Cẩm nang tham chiếu cho bác sĩ và dược sĩ — Rational Phytotherapy
Cuốn sách này được viết cho một người rất cụ thể: một bác sĩ đa khoa ở Đức, có mười phút cho mỗi bệnh nhân, và cần biết nên kê hay không nên kê một loại cao khô nào đó — với liều bao nhiêu, trong bao lâu, và dấu hiệu nào thì phải dừng.
Trong tiếng Việt, “duy lý” nghe trung tính. Trong bối cảnh thảo dược học phương Tây, nó là một tuyên ngôn. Nó đặt cuốn sách đối lập với hai thứ cùng lúc: với y học dân gian không có liều và không có kiểm soát, và với thị trường thực phẩm chức năng không có bằng chứng.
Ba tác giả đến từ ba nơi khác nhau. Schulz là dược sĩ lâm sàng ở Hamburg. Hänsel là giáo sư dược học thực vật ở Berlin, người đã dành cả đời cho hóa học các hợp chất tự nhiên. Blumenthal là người sáng lập American Botanical Council — nghĩa là ông đứng ở phía thị trường Mỹ, nơi quy định lỏng hơn Đức rất nhiều. Sự kết hợp này tạo ra một cuốn sách vừa chặt chẽ về dược lý, vừa thực dụng về sản phẩm.
Đây là khái niệm quan trọng nhất trong sách, và là khái niệm mà hầu hết người dùng thảo dược chưa từng nghe. Một thử nghiệm lâm sàng chỉ có giá trị cho đúng chiết xuất đã được thử, với đúng quy trình sản xuất, đúng hàm lượng hoạt chất đánh dấu. Cao khô bạch quả của hãng A không phải là cao khô bạch quả của hãng B — chúng có thể khác nhau về thành phần terpene lactone đến vài lần.
Hệ quả thực hành: câu “có nghiên cứu chứng minh bạch quả tốt cho trí nhớ” là một câu vô nghĩa cho đến khi biết nghiên cứu ấy dùng sản phẩm nào. Và câu “tôi uống bạch quả mà không thấy tác dụng” cũng vô nghĩa tương tự.
Sách trình bày chuẩn hóa như một quy trình bốn bước: chất lượng nguyên liệu thô, phương pháp sản xuất, điều chỉnh để đạt hàm lượng mục tiêu, và kiểm soát phân tích thành phẩm. Thiếu bất kỳ bước nào, thử nghiệm không thể lặp lại — và một kết quả không lặp lại được thì chưa phải bằng chứng.
Từ 1982 đến 1994, Ủy ban E của cơ quan y tế liên bang Đức đã đánh giá khoảng bốn trăm vị thuốc và đưa ra khuyến nghị cho khoảng hai trăm năm mươi. Kết quả là một tập chuyên khảo mà ngày nay vẫn được trích dẫn, kể cả bởi những người phản đối nó. Điều đáng học không phải là nội dung từng chuyên khảo, mà là thể chế: một nhà nước dám chi tiền để đánh giá thảo dược một cách hệ thống, và dám công bố cả những kết luận “không đủ bằng chứng”.
“Nhu cầu về thông tin chính xác, đáng tin cậy về lợi ích và nguy cơ tiềm ẩn của dược thảo chưa bao giờ lớn hơn thế.” — Lời tựa ấn bản tiếng Anh lần thứ năm, bản dịch của TaichiNOW
Câu này viết năm 2004. Hai mươi năm sau, nó vẫn đúng, và có lẽ còn đúng hơn — vì thị trường đã lớn lên nhanh hơn khả năng kiểm chứng của nó.
| Ch. | Hệ / chủ đề | Nội dung chính |
|---|---|---|
| 1 | Cây thuốc, dược phẩm thảo và phytotherapy | Lịch sử, dạng chiết xuất, chuẩn hóa, bào chế, trà thuốc, vấn đề chất lượng |
| 2 | Hệ thần kinh trung ương | Bạch quả (suy giảm nhận thức), cỏ thánh John (trầm cảm), kava (lo âu), mất ngủ và bồn chồn |
| 3 | Hệ tim mạch | Suy tim và thiểu năng mạch vành, tăng và hạ huyết áp, xơ vữa, suy tĩnh mạch mạn |
| 4 | Hệ hô hấp | Nhiễm khuẩn hô hấp trên, tinh dầu, long đỡm, saponin, pelargonium, viêm xoang, viêm mũi dị ứng |
| 5 | Hệ tiêu hóa | Chán ăn, khó tiêu chức năng, ruột kích thích, viêm dạ dày – loét, tiêu chảy, táo bón, bệnh gan |
| 6 | Đường tiết niệu | Viêm đường niệu, phì đại tiền liệt tuyến lành tính, trà bàng quang và thận |
| 7 | Phụ khoa | Chasteberry (Vitex), thăng ma đen, phytoestrogen, các vị khác |
| 8 | Da, chấn thương, thấp khớp và đau | Viêm da, vết thương, thoái hóa khớp, giảm đau tại chỗ |
| 9 | Tăng sức đề kháng | Adaptogen, chất kích thích miễn dịch, phòng bệnh nhiễm trùng |
Cách sắp xếp này là một luận điểm, không chỉ là một lựa chọn biên tập. Bảng chữ cái phù hợp với người tra cứu đã biết mình cần vị gì. Hệ cơ quan phù hợp với người đang đứng trước một bệnh nhân và chưa biết nên nghĩ đến vị gì. Cuốn sách chọn người thứ hai.
Chương 1 là chương bắt buộc đọc trước: nó dạy cách đọc phần còn lại — chuẩn hóa, tương đương dược thảo, các dạng bào chế, và tại sao một thử nghiệm lâm sàng chỉ có giá trị cho đúng chiết xuất đã được thử.
V. Schulz, R. Hänsel, M. Blumenthal, V. E. Tyler · bản gốc tr. 1–43
Từ góc nhìn lịch sử, việc sản xuất thuốc men và điều trị bệnh bằng dược lý bắt đầu từ việc dùng cây thuốc. Thực ra, chính từ drug — từng được dùng để chỉ một chế phẩm trị bệnh — bắt nguồn từ tiếng Hà Lan cổ droog, nghĩa là "làm khô", vì cây cỏ phải được phơi khô để dùng làm thuốc. Phương pháp chữa bệnh dân gian của các dân tộc vùng Địa Trung Hải và châu Á đã được ghi lại trong bản thảo thảo dược châu Âu đầu tiên, De Materia Medica, do thầy thuốc Hy Lạp Pedanios Dioscorides viết vào thế kỷ thứ nhất Công nguyên. Trong thời Phục hưng, bản kinh điển này được sửa lại để phù hợp hơn với các học thuyết nhân văn. Những cây do Dioscorides nêu tên đã được nhận dạng và minh hoạ bằng khắc gỗ, và một số cây thuốc địa phương cũng được bổ sung thêm. Các bản thảo thảo dược vẫn dựa trên bệnh lý học thể dịch cổ điển — học thuyết cho rằng sức khoẻ và bệnh tật do bốn thể dịch của cơ thể quyết định: máu, đờm, mật đen và mật vàng. Bốn thể dịch lại liên đới với các nguyên tố căn bản của thời cổ đại: không khí, nước, đất và lửa. Các nguyên tố có thể hoà trộn với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các tính chất lạnh, ẩm, khô hoặc ấm — những tính chất cũng gắn với các tỷ lệ khác nhau của bốn thể dịch. Như vậy, nếu một bệnh cụ thể được xếp vào loại ẩm, ấm hoặc khô, nó sẽ được điều trị bằng cách cho dùng một vị thuốc có tính chất trái ngược (Jüttner, 1983). Thuốc từ cây được phân loại bằng cách nêu tính chất của chúng và xếp hạng độ mạnh trên thang bốn bậc: "không cảm nhận được", "cảm nhận được", "mạnh" hoặc "rất mạnh". Ví dụ, opium — thuốc kinh điển chiết từ cây thuốc phiện (Papaver somniferum) — được xếp vào bậc 4/lạnh. Một chuỗi liên tưởng nối sự an thần với "làm mát" đã cho phép gắp tác dụng an thần và gây ngủ đã biết từ kinh nghiệm của opium vào hệ thống thể dịch. Tiêu (tức là hồ tiêu của con đường gia vị lịch sử, Piper nigrum, không nhầm với ớt của chi Capsicum — vốn chỉ được đưa vào y học sau khi phát hiện ra Tân Thế giới) được xếp vào bậc 4/khô và ấm. Theo Hippocrates, mục tiêu của mọi điều trị là cân bằng các thể dịch bằng cách loại bỏ cái thừa và bồi đắp cái thiếu (Haas, 1956). Bệnh lý học thể dịch rõ ràng đã phát triển thành một trong những nguyên tắc cơ bản của y học cổ truyền.
Các chuyên khảo xuất hiện trong các bản thảo thảo dược thời Trung cổ và Phục hưng thường gồm một hình minh hoạ cây chữa bệnh, tên cây cùng các tên đồng nghĩa, tác dụng của nó (bậc độ mạnh và tính chất), và các chỉ định dùng. Các chỉ định không được nêu theo nghĩa bệnh lý hiện đại, tức là các thực thể bệnh, mà theo nghĩa triệu chứng. Ví dụ, ho, chảy dịch mũi và khản tiếng mỗi thứ được coi là một bệnh riêng biệt. Chuyên khảo kết thúc bằng phần trình bày chi tiết các chế phẩm khác nhau có thể làm từ vị thuốc đó. Nói chung, những người viết thảo dược không phải là dân không chuyên mà là các thầy thuốc được đào tạo tại các trường y cổ truyền. Các bản thảo thảo dược được viết không chỉ cho thầy thuốc mà còn cho "người dân thường", trong một số trường hợp với mục đích rõ ràng là dùng làm sách hướng dẫn "khi bác sĩ quá đắt hoặc ở quá xa" (trích dẫn từ Jüttner, 1983).
Trước năm 1800, khi y học bước vào thời đại khoa học, y học thảo dược truyền thống là nền tảng không bị tranh cãi của mọi sách giáo khoa dược lý tiêu chuẩn. Mãi đến khi hoá học hiện đại ra đời và dược lý trị liệu hiện đại cùng "y học khoa học" phát triển, phytotherapy mới bị hạ xuống vị thế của một phương thức y học thay thế. Tuy nhiên, từ góc nhìn lịch sử, việc xếp phytotherapy vào một nhánh đặc biệt hoặc thay thế của y học là không đúng. Khi xét rằng lịch sử y học thảo dược cổ điển trải dài hơn 2500 năm từ thời cổ đại đến thời hiện đại, thì hợp lý khi cho rằng nhiều vị thuốc được dùng trong giai đoạn đó không chỉ có tác dụng đặc hiệu mà còn không có tác dụng phụ nguy hiểm. Nếu không, chúng đã không được truyền lại trung thành đến thế qua hàng nhiều thời đại và nền văn hoá. Sẽ là phiến diện và phi khoa học nếu coi kinh nghiệm thực chứng tập thể của hơn 50 thế hệ bệnh nhân và thầy thuốc chỉ đơn thuần là "hiệu ứng placebo" (Benedum, 1998).
Trong tác phẩm nổi tiếng Account of the Foxglove [Ghi chép về cây mao địa hoàng] xuất bản năm 1785, William Withering đã kể lại việc ông được gọi đến nhà một người bán hàng rong ở Yorkshire. "Tôi thấy anh ta nôn liên tục, thị lực mờ, và mạch chỉ còn khoảng 40 nhịp mỗi phút. Khi hỏi han, tôi biết vợ anh đã luộc một nắm lá mao địa hoáng trong nửa pint nước và cho anh uống cả liều một hơi để chứng suyễn. Người đàn bà này rất quen thuộc với thuốc của vùng mình nhưng không biết liều lượng, vì chồng bà chỉ thoát chết trong gang tấc."
Các glycoside tim kiểu digitalis (từ lá mao địa hoáng, Digitalis purpurea và D. lanata) có khoảng liều trị liệu rất hẹp. Chỉ cần vượt quá liều thuốc đầy đủ khoảng 50% đã có thể gây độc. Vấn đề liều lại càng trầm trọng do sự biến thiên định tính và định lượng lớn xảy ra trong nguyên liệu thô. Tuỳ nguồn gốc, dược liệu thô có thể chứa nhiều gitoxin — chất không hoạt động mạnh khi uống — hoặc có thể mang nồng độ cao của hợp chất hoạt động rất mạnh qua đường uống là digitoxin. Vì vậy, việc phân lập các thành phần hoạt tính khỏi các vị thuốc có phạm vi trị liệu hẹp (Hình 1.1) và cho dùng các hợp chất tinh khiết không đơn thuần là mục đích cuối cùng. Phương pháp khoa học nghiên cứu cây thuốc này, đúng hơn, là phương tiện để các thành phần có hoạt lực rất mạnh được chế biến thành những sản phẩm thuốc an toàn. Mục tiêu không phải là cô đặc thành phần hoạt chính mà là thu được một sản phẩm dược lý có thành phần nhất quán, đồng nhất. Chế biến thành phần đã phân lập thành viên nang, viên hoặc thuốc con nhộng sẽ tạo ra sản phẩm bị pha loãng bởi các tá dược dược lý. Ví dụ, nồng độ digitoxin trong một viên digitoxin thấp hơn khoảng 10 lần so với trong lá mao địa hoáng nguyên bản.
Với sự phát triển của các khoa học tự nhiên và phương pháp khoa học trong y học từ đầu thế kỷ 19, các biện thuốc từ cây đã trở thành đối tượng của phân tích khoa học. Việc phân lập morphine từ opium (1803–1806) đánh dấu lần đầu tiên các phương pháp hoá học và phân tích tương đối hiện đại được dùng để chiết xuất nguyên lý hoạt động từ một vị thuốc. Từ đó, có thể tiến hành các nghiên cứu dược lý và độc học về tác động của morphine trên động vật và người. Nhiều chất phân lập từ opium, gồm morphine, codeine và papaverine, vẫn đang được dùng trong trị liệu cho đến ngày nay. Trong các trường hợp khác, người ta đã cố gắng cải thiện chất tự nhiên bằng cách tăng cường các tính chất mong muốn và giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn. Một trong những ví dụ đầu tiên của cách tiếp cận này là sự phát triển của acid acetylsalicylic từ salicin trong vỏ liễu (Salix spp.). Trong nỗ lực vượt qua các tiền chất tự nhiên, các nhà khoa học đôi khi tạo ra những thuốc có tác dụng bất ngờ. Việc cải biến phân tử reserpine (từ cây an thần Ayurvedic truyền thống là ba gạc đầu rắn Ấn Độ, Rauvolfia serpentina) đã dẫn đến mebeverine, trong khi cải biến phân tử atropine (từ cây benlađon, Atropa belladonna, và các cây họ cà chứa alkaloid tropane liên quan trong họ Solanaceae) đã dẫn đến ipratropium bromide và nhóm thuốc giảm đau meperidine mạnh. Việc phát triển cromolyn từ khellin (từ Ammi visnaga) là một ví dụ khác về việc cải biến một thành phần của cây để thu được một thuốc hữu ích hơn.
| Thành phần / Thuốc | Cây | Tác dụng |
|---|---|---|
| Atropine | Lá và rễ benlađon | Ức chế đối giao cảm |
| Caffeine | Cây cà phê | Hồi tỉnh, kích thích thần kinh trung ương |
| Cocaine | Lá coca | Thuốc tê tại chỗ |
| Colchicine | Củ thuốc mọc ở mùa thu (autumn crocus) | Thuốc gout, chống viêm |
| Digoxin | Lá mao địa hoàng | Thuốc tim (tăng co bóp cơ tim) |
| Emetine | Rễ ipecac | Gây nôn |
| Ephedrine | Cây ma hoàng | Chống hạ huyết áp |
| Kavain | Rễ và thân rễ cây kava | Chống lo âu |
| Morphine | Nhựa cây thuốc phiện | Giảm đau |
| Physostigmine | Hạt Calabar (Physostigma venenosum) | Ức chế cholinesterase |
| Pilocarpine | Lá jaborandi | Thuốc glocom |
| Quinidine | Vỏ canh ki-na | Chống rối loạn nhịp |
| Quinine | Vỏ canh ki-na | Chống sốt rét |
| Reserpine | Ba gạc đầu rắn / cây sắn thuyền Ấn Độ | Hạ huyết áp |
| Salicin | Vỏ liễu | Chống viêm |
| Scopolamine | Các loài Datura / cây cà độc dược | Chống co thắt |
| Taxol® | Vỏ thủy tùng Thái Bình Dương | Ức chế tăng sinh tế bào |
| Theophylline | Lá chè | Giãn phế quản |
Các vị thuốc từ Tân Thế giới là một nguồn khác của những chất thuốc quan trọng. Lá của cây coca (Erythoxylum coca) cho cocaine — nguyên mẫu của các thuốc tê tại chỗ hiện đại, trong khi vỏ cây của các loài Cinchona cho quinine — một thuốc vẫn còn quan trọng trong điều trị sốt rét. Một ví dụ gần đây về hợp chất hoạt tính phân lập thành công từ cây là artemisinin, một chất kháng sốt rét bắt nguồn từ một loài thanh hao của Trung Hoa (Artemisia annua). Sự kháng thuốc đối với hợp chất này phát triển chậm hơn nhiều so với các thuốc kháng sốt rét tổng hợp. Taxol và các chất tương tự — ban đầu chiết từ vỏ cây thủy tùng Thái Bình Dương (Taxus brevifolia) — đã cho thấy tính chất ức chế tăng sinh tế bào (cytostatic) trong điều trị các khối u ác tính.
Một phần đáng kể tất cả các thuốc đang được dùng hiện nay bắt nguồn, trực tiếp hoặc gián tiếp, từ các nguyên lý hoạt động đã được phân lập từ cây. Một số ví dụ nổi tiếng được liệt kê ở Bảng 1. 1. Phần lớn các chất này không xuất hiện đơn lẻ trong cây mà theo nhóm hợp chất, ví dụ caffeine trong nhóm methylxanthine, digoxin trong nhóm glycoside tim, và morphine trong nhóm alkaloid opium. Các hợp chất đã phân lập và các nhóm hợp chất này nhìn chung tạo ra tác dụng mạnh và tức thì, và theo nghĩa chặt chẽ chúng không được xếp vào nhóm phytomedicine (dược phẩm thảo) mà xếp vào nhóm phù hợp hơn là thuốc có nguồn gốc thực vật. Các nhà nghiên cứu vẫn chưa hề khai thác hết tiềm năng của các thành phần thứ cấp của thực vật. Riêng số lượng alkaloid thực vật có thể làm nền tảng cho sự phát triển của các biện thuốc tương lai được ước tính trên 20.000 (Cordell và cs., 2002).
Phytomedicine là những sản phẩm dược lý mà thành phần hoạt tính dược lý của chúng chỉ gồm các chế phẩm làm từ cây thuốc (Keller, 1996). Thuật ngữ "vị thuốc" hay "dược liệu" nhìn chung ám chỉ các cây hoặc bộ phận cây đã được phơi khô để cho một sản phẩm bảo quản được. Một vị thuốc, hoặc một chế phẩm làm từ nó, nhìn chung được coi là một thành phần hoạt tính duy nhất, bất kể các "thành phần hoạt chính" cụ thể có được biết hay không (Note for Guidance, 1998). Ở Đức, các đặc tính chất lượng của vị thuốc — kể cả các thủ tục kiểm tra dùng để giám sát chất lượng dược lý của vị thuốc và các sản phẩm dược lý làm từ chúng — được định nghĩa trong bản Dược điển châu Âu bằng tiếng Đức (Dược điển châu Âu, 1997) và trong Dược điển Đức. Uỷ ban Dược điển châu Âu đặt tại Strasbourg và Uỷ ban Dược điển Đức đặt tại Bonn xem lại các tập này định kỳ để đảm bảo chúng được sửa đổi và cập nhật.
Như vậy, hiệu quả và an toàn của phytomedicine chủ yếu được đảm bảo bằng các đặc tả chất lượng trong Dược điển. Các vị thuốc tạo nên cơ sở của các chế phẩm làm từ chúng — nhìn chung là các chất chiết xuất, vốn là thành phần hoạt tính của phần lớn phytomedicine. Các chế phẩm này là những hỗn hợp đa thành phần mà thành phần hoá học của chúng thường chỉ được biết đến mức rất hạn chế, và cũng chịu một khoảng biến thiên sinh học nào đó. Bên cạnh các hoạt chất chính — vốn quyết định loại tác dụng được tạo ra — các chế phẩm còn chứa các thành phần thứ cấp có thể làm thay đổi tác dụng của hoạt chất chính, chẳng hạn bằng cách tác động đến sự ổn định hoặc sinh khả dụng của chúng. Các chế phẩm thực vật cũng chứa tạp chất không hoạt động dược lý hoặc thậm chí có thể gây các tác dụng không mong muốn.
Một đặc điểm đặc biệt khác của phytomedicine là việc các chế phẩm có tính chất trị liệu khác nhau có thể được làm từ cùng một nguyên liệu thảo dược, tuỳ thuộc vào quy trình sản xuất được dùng. Một khi một sản phẩm dược lý đã được phê duyệt chính thức (tức là được một cơ quan chính phủ thích hợp công nhận là thuốc chính thức, như trường hợp ở Đức và các nước Tây Âu khác), thì cả chế phẩm thảo dược lẫn quy trình sản xuất đều không nên thay đổi vượt quá giới hạn được định nghĩa chặt chẽ. Ở Hoa Kỳ, hầu như không có sự công nhận chính thức nào về lợi ích hay hiệu quả của các chế phẩm dược liệu; tuy nhiên, Dược điển Hoa Kỳ vẫn đã xây dựng các chuyên khảo chuẩn mực về danh tính và độ tinh khiết của nhiều chế phẩm thực vật, dù các chuẩn mực đó không cấu thành sự phê duyệt chính thức cho việc dùng làm thuốc. Vì hơn ba phần tư trọng lượng khô của nguyên liệu thảo dược ban đầu thường gồm các thành phần trơ của cây như cellulose và tinh bột — những thứ tạo nên khung cấu trúc của cây mà tự thân không có tác dụng dược lý — nên phần lớn mọi phytomedicine hiện nay được sản xuất từ chất chiết xuất. Liều trị liệu của các sản phẩm như vậy thường được tính dựa trên lượng chiết xuất cần thiết để tạo ra hiệu ứng sinh học mong muốn; nghĩa là toàn bộ chiết xuất đóng vai trò là hoạt chất. Với tầm quan trọng trung tâm của hoạt chất trong sản phẩm thuốc thảo dược, các chiết xuất thực vật sẽ được mô tả dưới đây khá chi tiết.
Các chiết xuất thực vật được bán trên thị trường như thuốc được phê duyệt ở Đức đã đạt được mức chất lượng dược lý tương đối cao. Vì lý do kinh tế, việc đặc trưng hoá chất phòng thí nghiệm (phytochemical) sâu hơn về chất lượng chiết xuất bằng cách định nghĩa thêm các thông số kiểm tra đặc hiệu cho từng vị chỉ khả thi trong các trường hợp có thể chứng minh chắc chắn rằng các biện pháp kiểm soát mở rộng đó sẽ mang lại mức tăng tương ứng về hiệu quả và an toàn trị liệu (Gaedcke và Steinhoff, 2000).
Bên cạnh chất lượng dược lý, liều lượng là một vấn đề then chốt trong việc kê đơn các sản phẩm thảo dược. Trong hầu hết các trường hợp, hợp lý khi ước tính rằng khoảng 200–500 mg chiết xuất (tuỳ thuộc độ mạnh của chiết xuất) tương đương với liều đơn truyền thống trong một tách trà thuốc. Các viên nang, viên hoàn, viên nén… lớn thường là dạng duy nhất có thể chứa được lượng chiết xuất này. Điều này tất yếu đặt ra hạn chế cho các sản phẩm phối hợp làm từ nhiều vị thuốc, và vì thế các sản phẩm đó phải được xem xét một cách nghi ngờ về khía cạnh cung cấp liều đầy đủ.
Chiết xuất là những chế phẩm cô đặc có dạng lỏng, bột hoặc nhầy, thường làm từ các bộ phận cây đã phơi khô (dược liệu thô) bằng cách ngâm lạnh (maceration) hoặc thấm qua (percolation). Hầu hết dược liệu thô có khoảng 20% hàm lượng chất khả chiết, tương ứng với tỷ lệ vị thuốc : chiết xuất là 5:1. Chiết xuất lỏng (fluidextract) là những chế phẩm lỏng thường chứa tỷ lệ 1:1 giữa fluidextract và vị thuốc khô (tính theo khối lượng : khối lượng [w/w] hoặc thể tích : khối lượng [v/w]). Chỉ ethanol, nước, hoặc hỗn hợp ethanol–nước được dùng trong sản xuất fluidextract. Chiết xuất đặc hoặc bột là những chế phẩm làm bằng cách cô bay hơi dung môi dùng trong quá trình sản xuất (chiết xuất thô). Chi tiết thêm về chế phẩm dược lý và kỹ thuật chiết xuất cho thuốc thảo dược được thể hiện ở Hình 1.2. Người đọc cũng được để cập đến ấn bản (2002) hiện hành của Dược điển châu Âu.
Trong một số trường hợp, cần loại bỏ các thành phần không mong muốn khỏi chiết xuất thô và tăng nồng độ các hoạt chất có giá trị trị liệu. Chiết xuất bột bạch quả (Ginkgo biloba) chuẩn hoá (50:1) là một ví dụ của quá trình này. Tỷ lệ 50:1 có nghĩa là, trung bình, phải chế biến 50 phần dược liệu thô (tức là lá khô) mới cho được 1 phần chiết xuất. Các acid ginkgolic có khả năng gây dị ứng cũng được loại giảm khỏi chiết xuất cùng với các chất hoạt tính dược lý trơ.
Tinh dầu cũng là các cô đặc của thành phần hoạt tính của cây. Chúng nhìn chung được thu bằng chưng cất trực tiếp từ dược liệu thô hoặc, ít phổ biến hơn, bằng chiết xuất tan trong lipid (tức là tan trong mỡ hoặc dầu). Tỷ lệ vị thuốc : cô đặc (thuật ngữ kỹ thuật gọi là HER, herb-to-extract ratio) đối với tinh dầu thường nằm trong khoảng 50:1 đến 100:1 (w/w), tương ứng với hàm lượng tinh dầu 1–2% trong các vị thuốc điển hình chứa loại tinh dầu đó.
Hai yếu tố then chốt quyết định thành phần bên trong của một chiết xuất: chất lượng nguyên liệu thô và quy trình sản xuất (Hình 1.2).
Các vị thuốc và nguyên liệu thực vật là sản phẩm tự nhiên. Tự nhiên không cung cấp sản phẩm của mình với thành phần nhất quán, đã được chuẩn hoá. Ví dụ, từ kinh nghiệm hàng ngày chúng ta biết có các niên vụ rượu vang khác nhau và các hạng trà đen khác nhau, có cà phê axit cao và axit thấp, và có các giống thì là ngọt và đắng. Tương tự, thành phần của các vị thuốc có thể biến thiên rất lớn do các yếu tố di truyền, khí hậu, chất lượng đất và các yếu tố ngoại sinh khác. Nhìn chung, nguyên liệu từ cây thuốc trồng trọt cho thấy biến thiên thành phần hoá học nhỏ hơn nguyên liệu hái từ thiên nhiên. Một lợi thế khác của canh tác là sự gia tăng các thành phần liên quan có thể được theo dõi trong quá trình sinh trưởng của cây, nhờ đó có thể xác định thời điểm thu hoạch tối ưu. Các bất quy tắc chất lượng gây ra bởi điều kiện sinh trưởng biến đổi có thể được kiểm soát một phần bằng cách loại bỏ các nguyên liệu không đạt các chuẩn mực chất lượng nghiêm ngặt. Điều này đảm bảo chế biến tiếp chỉ giới hạn ở các nguyên liệu thực vật đã đủ chuẩn về các thành phần liên quan của chúng. Vì vậy, ngược lại với nhiều quan niệm phổ biến sai lầm, việc chuẩn hóa chiết xuất thảo dược là nhiều hơn hẳn một quá trình điều chỉnh hoá học đơn thuần, và bắt đầu từ việc canh tác, chọn lọc và phối trộn nguyên liệu thô. Thực ra, việc chuẩn hóa vị thuốc và chế phẩm thảo dược bắt đầu từ phong trào hiện nay hướng tới phát triển các Thực hành Canh tác Tốt (GAP), trong đó các thông số và thực hành nông học, làm vườn cho canh tác thương mại cây thuốc được xác định bởi quy ước quốc gia và quốc tế.
Bản chất của dung môi cùng các quy trình chiết xuất và sấy khô có ảnh hưởng quyết định đến thành phần bên trong của thành phẩm. Các hợp chất phân cực tan trong nước, trong khi các thành phần tan trong lipid tan trong cồn. Ví dụ, một chiết xuất nước của cây nữ lang có quang phổ thành phần khác cơ bản so với một chiết xuất đặc đã chế biến bằng ethanol. Ngay cả khi dùng cùng một dung môi, bản thân kỹ thuật chiết xuất cũng có thể cho các chiết xuất có tác động hoá học và dược lý khác nhau. Nguyên tắc này có thể được minh hoạ thêm bằng một ví dụ đơn giản:
Tổng cộng 107 tình nguyện viên được phân ngẫu nhiên vào 3 nhóm sau một pha "chạy vào" (run-in) 3 tuần. Nhóm A uống 4–6 tách cà phê mỗi ngày pha bằng cách đun sôi bã cà phê (về mặt dược lý, một dạng sắc — decoction, lọc hoặc gạn đi). Nhóm B uống cùng lượng cà phê đó nhưng pha bằng cách cho chảy qua lọc (về mặt dược lý, một dạng chiết thấm qua — percolate), còn Nhóm C không uống cà phê. Thời gian thử nghiệm kéo dài tổng cộng 9 tuần. Các đối tượng ở Nhóm A cho thấy cholesterol huyết thanh tăng có ý nghĩa thống kê, trung bình 0,48 nmol/L. Mức lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) của họ cũng tăng 0,39 nmol/L. Không có khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa Nhóm B và Nhóm C, và không có thay đổi có ý nghĩa thống kê nào ở mức lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) hay apolipoprotein ở bất kỳ nhóm nào. Như vậy, các tác động bất lợi gắn với việc tiêu thụ cà phê pha bằng đun sôi nhưng không gắn với cà phê pha bằng cho chảy qua lọc (Bak và cs., 1989).
Nghiên cứu này minh hoạ rằng sự khác biệt trong quy trình chế biến — trong trường hợp này là sắc so với chiết thấm qua — có thể làm thay đổi đáng kể hoá chất, và do đó tác động, của chế phẩm lên cơ thể người. Điều này đặc biệt áp dụng cho các chiết xuất sản xuất thương mại, vốn được sản xuất bằng nhiều quy trình khác nhau dùng nhiều dung môi khác nhau. Không phải mọi chiết xuất đều như nhau!
Các chiết xuất có sẵn trên thị trường biến động rất lớn về chất lượng. Giống như nhiều sản phẩm khác, chiết xuất thực vật được bán trên các thị trường tự do và các "thị trường giao ngay" (spot markets) chào hàng dư thừa với giá cao. Các chuẩn mực nghiêm ngặt thường không được áp dụng cho các dược liệu phytochemical của những chiết xuất này, nên không có gì đảm bảo rằng việc chế biến các chiết xuất sẽ cho một y học thảo dược có chất lượng nhất quán và chấp nhận được (Hansel và Trunzler, 1989; Gaedcke và Steinhoff, 2000).
Một cách tiếp cận khác để đạt chất lượng dược lý nhất quán là phối trộn các lô chiết xuất sơ cấp được chọn lọc với nhau theo cách đảm bảo nồng độ nhất quán nhất của các thành phần cụ thể hoặc các nhóm hợp chất. Các thành phần được chọn cho quá trình "điều chỉnh chất lượng" này nên là những thành phần quan trọng đối với tác động và hiệu quả của sản phẩm, trong phạm vi các thành phần đó được biết. Nếu hiệu quả trị liệu bị ảnh hưởng quyết định bởi một nhóm hợp chất duy nhất (ví dụ các anthranoid trong thuốc nhuận tràng kích thích có nền anthranoid, xem Mục 5.6.4), việc điều chỉnh chất lượng có thể được thực hiện bằng các tá dược trị liệu trơ. Tuy nhiên, đối với phần lớn phytomedicine, đóng góp của các thành phần cụ thể cho hiệu quả trị liệu hoặc là suy đoán hoặc là chưa biết. Trong các trường hợp này, các chiết xuất được điều chỉnh theo một số "hợp chất dấu ấn" nhất định để đảm bảo chất lượng dược lý. Thường thì các hợp chất dấu ấn này là những chất hoá học chỉ đơn thuần là thành phần đặc trưng của vị thuốc liên quan, tức là chúng có thể giúp đảm bảo danh tính hoặc một thông số chất lượng khác của nguyên liệu thực vật. Trong nhiều trường hợp, các chất này chưa được thử tác dụng hay hiệu quả trị liệu của chúng trong các mô hình thử dược lý hoặc trong các nghiên cứu lâm sàng.
Vì các loài thực vật đơn lẻ được quyết định bởi di truyền, thành phần hoá học của chúng cũng được quyết định ở một mức độ nào đó. Vậy thì hợp lý khi cho rằng tồn tại các tương quan giữa các hợp chất dấu ấn của cây và các thành phần liên quan trị liệu khác xuất hiện trong chiết xuất toàn phần. Tuy nhiên, sức mạnh của các tương quan này là chưa biết đối với phần lớn phytomedicine, nên việc điều chỉnh chiết xuất thực vật toàn phần để cải thiện chất lượng chỉ dựa trên các thành phần dấu ấn được chọn vẫn còn đáng ngờ từ góc nhìn trị liệu. Cần có các phương tiện công nghệ để bù đắp cho tính biến thiên sinh học của y học thảo dược.
Bên cạnh việc canh tác có kiểm soát vị thuốc và việc dùng các phương pháp sản xuất đã chuẩn hoá, phân tích hoá học là cần thiết để đảm bảo tính đồng nhất tối ưu của các chiết xuất thực vật. Điều này áp dụng cho cả bản thân nguyên liệu thô (vị thuốc khô và chiết xuất) lẫn các thành phẩm. Trái với các thành phần được định nghĩa hoá học của thuốc tổng hợp — vốn có thể đo định lượng, sự thiếu hiểu biết về các thành phần hoá học cụ thể của phytomedicine đòi phải dựa vào các phương pháp tách và phân tích bằng sắc ký định tính và bán định lượng.
Hình 1.3 cho thấy một hồ sơ điển hình của các thành phần trong một chiết xuất cỏ thánh John (Hypericum perforatum) đã được phân đoạn bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Tuỳ thuộc công nghệ và dung môi dùng, kỹ thuật này có thể tạo ra các quang phổ hoá học đặc trưng cho nguyên lý hoạt động đa thành phần một cách độc nhất như một dấu vân tay. Bao phủ một dải rộng các thành phần, "sắc đồ dấu vân tay" này không chỉ có thể xác lập danh tính của các thành phần hoạt tính của cây mà còn có thể kiểm tra thành phần bên trong không đổi của chúng bằng cách đối chiếu "dấu vân tay" của một lô thử với sắc đồ lưu điện tử của một mẫu chuẩn tham chiếu. Các thành phần được nhận dạng (ở đây: 1 = hyperoside, 2 = quercitrin, 3 = quercetin, 4 = biapigenin, 5 = hypericin, 6 = hyperforin) phải cho thấy đúng vị trí và biên độ trong các thử nghiệm kiểm soát chất lượng.
Phytomedicine là những sản phẩm thuốc làm từ dược liệu (cây thuốc), chiết xuất toàn phần, hoặc cô đặc các thành phần hoạt tính của cây. Chúng có sẵn ở dạng đặc và lỏng. Các dạng bào chế lỏng gồm:
Các dạng bào chế lỏng gồm: cao cồn (tincture), cao glycerol (glycerite) và các sản phẩm liên quan; xi-rô; dầu trị liệu; cồn thơm trị liệu; và nước ép cây.
Cao cồn là những dung dịch cồn hoặc cồn–nước được chế từ dược liệu. Nếu dùng glycerol làm dung môi, chế phẩm được gọi là cao glycerol. Ngày càng nhiều chiết xuất được thực hiện bằng hỗn hợp glycerol, propylene glycol và nước thay cho ethanol và nước. Polyethylene glycol 400 gần đây cũng được dùng làm dung môi. Glycerol là một chất sinh học, xuất hiện như một thành phần của các glyceride tự nhiên. Propylene glycol là một dạng của glycerol trong đó một trong hai nhóm hydroxyl đầu mất đi. Polyethylene glycol là sản phẩm tổng hợp, con số 400 cho biết khối lượng phân tử trung bình của nó. Đó là chất lỏng trong, không màu, chiết xuất ưu tiên các hợp chất tan trong lipid từ dược liệu thô (thường là nguyên liệu cây khô).
Loại dung môi dùng do nhà sản xuất ghi rõ; ví dụ, nó có thể xuất hiện trên tờ hướng dẫn đóng gói dưới mục "Các thành phần khác" hoặc "Các tá dược". Có hai phương pháp sản xuất các phối hợp cố định ở dạng cao cồn: phối trộn các cao cồn riêng lẻ, hoặc phối trộn nguyên liệu cây rồi mới tiến hành chiết xuất. Sự khác biệt được minh hoạ bằng hai công thức kê đơn tương tự nhau dùng để điều trị khó tiêu:
Đơn 1: Rx cao cồn canh ki-na phối hợp 100 mL. Hướng dẫn: uống 30 giọt, pha loãng với nước, ba lần mỗi ngày trước bữa ăn một chút. Chế phẩm được làm bằng cách chiết xuất một hỗn hợp dược liệu gồm vỏ canh ki-na (12 phần), vỏ cam đắng (4 phần), rễ long đởm (4 phần) và vỏ quế (2 phần) bằng ethanol 70% (v/v) (100 phần).
Đơn 2: Rx cao cồn canh ki-na 60,0 · cao cồn vỏ cam đắng 20,0 · cao cồn long đởm 20,0 · cao cồn quế 10,0. Hướng dẫn: uống 30 giọt, pha loãng với nước, ba lần mỗi ngày trước bữa ăn một chút. Dược sĩ bào chế làm chế phẩm này bằng cách phối trộn các cao cồn làm sẵn. Chế phẩm có thể bị đục hoặc tạo kết tủa, nhưng nhìn chung điều đó sẽ không làm thay đổi hiệu quả của nó. Một lợi thế của các dạng bào chế lỏng nói chung là chúng cung cấp một lựa chọn thay thế cho bệnh nhân khó nuốt viên hoàn và viên nang. Một bất lợi là thời hạn sử dụng ngắn hơn của chúng, và có thể bị rút ngắn thêm do việc bảo quản không đúng cách của bệnh nhân (hộp để hở, quá nóng hoặc quá ẩm).
Đã được các thầy lang Ả Rập cổ đại biết đến, xi-rô trị liệu bước vào y học châu Âu vào đầu thời Trung cổ. Từ syrup bắt nguồn từ tiếng Ả Rập sirab, scharab hoặc scherbet, nghĩa là một thức uống nước trái có đường. Xi-rô là những chế phẩm nhầy để dùng trong người, chứa ít nhất 50% sucrose và thường 60–65%. Hàm lượng đường của xi-rô (khoảng 66%) là điều cần thiết để kéo dài thời hạn sử dụng. Vi sinh vật không thể sinh sôi trong dung dịch đường bão hoà, vì các dung dịch cô đặc cao tước đi của vi sinh vật lượng nước cần thiết để phát triển. Các chất bảo quản phải được thêm vào xi-rô có hàm lượng đường thấp hơn để bảo vệ chúng khỏi sự sinh trưởng của vi khuẩn.
Xi-rô được dùng làm chất tạo vị, đặc biệt trong nhi khoa. Các xi-rô làm từ rễ cây thục quỳ (marshmallow), hạt thì là, cây mã đề Anh (English plantain), và cây cây hương thảo đều thường được kê ở nhi khoa Đức.
Dầu trị liệu phần lớn là dầu béo hoặc sáp lỏng chứa dung dịch hoặc chiết xuất của các chất thuốc. Dầu trị liệu được dùng cả trong và ngoài. Ví dụ về dầu trị liệu chế bằng chiết xuất nguyên liệu cây là dầu cỏ thánh John và dầu ngâm tỏi. Các loại dầu chứa thuốc hoà tan được minh hoạ bằng các dung dịch tinh dầu trong sáp jojoba (Simmondsia chinensis) lỏng, vốn thường được dùng làm dầu mát-xa, đặc biệt trong liệu pháp hương thơm.
Cồn thơm (spirit) hay tinh chất (essence) là dung dịch một chất dễ bay hơi trong cồn hoặc trong nước và cồn. Cồn thơm trị liệu được làm hoặc bằng cách hoà tan tinh dầu trong cồn, như trường hợp Peppermint Spirit BPC làm với tinh dầu bạc hà, hoặc bằng chưng cất. Để sản xuất cồn thơm trị liệu bằng chưng cất, dược liệu thô được nghiền nhỏ, trộn với cồn, và để yên cho đến khi các thành phần dễ bay hơi đã hoà tan ra khỏi mô thảo dược (tế bào dầu, tuyến dầu, các khoang chứa dầu). Cuối cùng, các thành phần này được thu hồi bằng chưng cất.
Có một rủi ro tiềm ẩn gắn với việc dùng cồn thơm trị liệu, vì chúng có thể tái hoạt hoá một chứng lệ thuộc cồn cũ hoặc làm trầm trọng thêm một chứng lệ thuộc đang có.
Các bộ phận cây vừa thu hoạch được ngâm trong nước và ép. Thời hạn sử dụng của nước ép thu được có thể được kéo dài bằng tiệt trùng pasteur thông thường hoặc bằng xử lý nhanh ở nhiệt độ cực cao (phương pháp flash). Nước ép cây chỉ được sản xuất từ các cây thuốc không chứa các hoá chất có hoạt lực cao. Dù nước ép có chứa các thành phần tan trong nước của cây đã chế biến, chúng không có các thành phần tan trong lipid. Ít điều được biết về thành phần hoá học của nước ép cây hoặc các phản ứng có thể xảy ra của chúng trong môi trường nước. Ở Đức, nước ép cây là những biện thuốc không kê đơn, chủ yếu dùng cho tự điều trị.
Một số nguồn phổ biến của nước ép cây là lá cây bulô, cây tầm ma, cải ao, cỏ thánh John, tỏi, cây bồ công anh, cây cần chanh (lemon balm), cây tầm gai châu Âu, củ cải, lá thực vật thấm Anh, và cây mã thầy (horsetail).
Chiết xuất bột và cô đặc phải được bảo vệ khỏi ánh sáng, oxy và ẩm. Điều này được thực hiện tốt nhất bằng cách chế biến chúng thành các dạng bào chế đặc như hạt, viên nén, viên bao đường và viên nang. Việc chế thuốc theo dạng phù hợp với mục đích dùng dự kiến cũng cho phép định liều chính xác hơn. Bên cạnh các dạng bào chế đặc, còn có các dạng khác như cao cồn hoặc chiết xuất lỏng, ống thuốc tiêm (ampoule), và các chế phẩm bán đặc. Phần này chỉ xử lý riêng các dạng bào chế đặc. Một dược liệu trở thành thuốc thông qua quá trình bào chế dược lý (formulation), trong đó các tá dược được thêm vào dược liệu. Ở châu Âu, các chuyên gia chăm sóc sức khỏe có thể tra cứu thông tin sản phẩm để biết các tá dược đã được dùng trong một sản phẩm nào đó. Các dạng bào chế đặc phải được uống với lượng nước đầy đủ (100–200 mL) để tránh để lại dư lượng thuốc có thể gây hại cho thực quản. Đây là mối quan tâm đặc biệt ở người cao tuổi và ở bệnh nhân đã có tổn thương niêm mạc thực quản từ trước (như trường hợp tiêu thụ quá nhiều rượu).
Hạt là những khối gồm vật liệu bột được giữ lại với nhau bằng các chất kết dính. Việc sản xuất chúng liên quan đến việc dùng nhiều tá dược khác nhau như dung dịch gelatin, methylcellulose, xi-rô đơn giản, lactose và sucrose. Hạt thường được chế biến tiếp thành viên nén nhưng cũng có thể được dùng như một dạng bào chế riêng. Các chất thuốc dùng trong điều trị các triệu chứng tiêu hoá thường được sản xuất ở dạng hạt.
Viên nén được làm bằng cách nén vật liệu bột hoặc dạng hạt (viên nén ép). Bên cạnh hoạt chất — vốn có thể chỉ được vài miligam — viên nén có thể chứa chất pha loãng, chất kết dính, chất bôi trơn, chất tạo màu và tạo vị, và chất làm tan giúp viên nén đã nén tan trong môi trường nước.
Viên bao đường là những viên nén được phủ một lớp đường, thuốc nhuộm, mỡ, sáp và/hoặc protein. Chức năng của lớp phủ là bảo vệ lõi thuốc. Viên cũng có thể được phủ bằng các chất tạo màng, thường là polymer (ví dụ cellulose acetate phthalate), để tạo ra viên phủ màng (FCT). Một số lợi thế của viên bao đường được giải thích dưới đây:
- Việc giải phóng thuốc có thể được kiểm soát hoặc trì hoãn (viên bao tan ruột, viên giải phóng kiểm soát). - Thời hạn sử dụng được kéo dài, vì lớp phủ bảo vệ khỏi các ảnh hưởng bên ngoài như ánh sáng, ẩm và các ứng suất cơ học. - Chúng dễ nuốt hơn viên không bao; ít có khả năng bám vào niêm mạc miệng hoặc thực quản. - Lớp phủ che lấp mọi vị khó chịu từ lõi thuốc.
Viên nang gelatin cứng gồm một vỏ hình trụ hai phần, các nửa được ghép lại với nhau sau khi thuốc — một dược liệu dạng bột hoặc hạt — đã được đặt vào bên trong. Bên cạnh gelatin, vỏ viên nang có thể chứa glycerin hoặc sorbitol làm chất làm mềm, nước, chất thơm, thuốc nhuộm và các phụ gia kháng khuẩn. Các tinh dầu dễ bay hơi có thể được đóng nang bằng cách thêm chúng trước vào một tá dược dạng bột; các tinh dầu sau đó sẽ được giải phóng trong đường tiêu hoá.
Viên nang gelatin mềm là những viên dạng cầu, bầu dục, thuôn hoặc giọt nước với vỏ gelatin bao lấy nội dung bán đặc hoặc lỏng phải không chứa nước (ví dụ, các chiết xuất tỏi dầu hoặc tinh dầu bạc hà).
Vật liệu của vỏ viên nang có thể được thiết kế để trì hoãn việc giải phóng chất thuốc cho đến khi viên nang đã vào dạ dày hoặc ruột. Một dạng cellulose đã cải biến hoá học, hydroxypropylene methylcellulose phthalate (HPMCP), tạo ra một lớp phủ tan ruột (kháng axit dạ dày) hiệu quả. Không tan trong môi trường axit của dạ dày, hợp chất này phân ly khi pH lên trên 7 và trở nên tan trong điều kiện sinh lý ở ruột.
- Chúng bảo vệ chất thuốc khỏi bị mất hoạt tính hoặc phân huỷ bởi dịch vị. - Chúng che chở niêm mạc dạ dày khỏi các chất thuốc có thể gây kích ứng hoặc buồn nôn (salicylate, emetine). - Chúng ngăn việc pha loãng chất thuốc trước khi nó đến ruột (thuốc chống co thắt ruột hoặc thuốc sát trùng đường ruột).
Viên nang hoặc viên nén tan ruột giải phóng chất thuốc sau khi vào ruột không bao giờ nên được uống trong hoặc sau bữa ăn, mà nên uống khoảng 1 giờ trước bữa ăn.
Các hạt có đường kính lớn hơn 3 mm không rời dạ dày cùng dịch thức ăn (chyme); chúng được giữ lại trong dạ dày cho đến pha tiêu hoá giữa các bữa tiếp theo. Một mối nguy hiểm của viên nang tan ruột là chúng có thể nằm lại trong dạ dày một thời gian trong khi pH dịch vị tăng lên, dẫn đến giải phóng thuốc sớm bên trong dạ dày.
Kẹo thuốc (troche, pastille) có hình dạng như viên nén (tròn, thuôn, v.v.) nhưng khác viên nén ở chỗ chúng không được làm bằng nén mà được đúc hoặc cắt từ các khối dẻo có thành phần khác nhau. Kẹo thuốc được thiết kế để giải phóng hoạt chất chậm vào khoang miệng khi ngậm hoặc nhai. Thành phần nền gồm sucrose (thường trên 90%), acacia (khoảng 7%), gelatin, tragacanth và nước (ví dụ, Echinacea Capsettes).
Bao bì là một bộ phận thiết yếu của mọi thuốc. Bao bì biến một chế phẩm dược lý thành một sản phẩm sẵn sàng cho người tiêu dùng dùng. Nó bao bọc và bảo vệ nội dung khỏi môi trường. Bao bì được dán nhãn để chỉ định nội dung và truyền đạt các thông tin khác như hạn dùng và số lô, phòng khi sản phẩm phải thu hồi. Tờ hướng dẫn đóng gói cung cấp thông tin chi tiết về nội dung, tác dụng, cách dùng, chỉ định, chống chỉ định và tác dụng phụ (Hình 1.4).
Ở Hoa Kỳ, nơi phần lớn sản phẩm thực vật được bán như chất bổ sung thực phẩm chứ không phải thuốc được phê duyệt, các tuyên bố trị liệu không thể được đưa ra trên nhãn hoặc trong tờ hướng dẫn đóng gói (về mặt kỹ thuật là một phần của việc ghi nhãn). Một tuyên bố về tác động của sản phẩm lên cấu trúc hoặc chức năng của cơ thể có thể được đưa ra, với điều kiện tuyên bố đó trung thực, không gây hiểu lầm, được hỗ trợ bởi một lượng bằng chứng khoa học hợp lý, và nhà sản xuất thông báo cho Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) trong vòng 30 ngày rằng họ đã đưa sản phẩm ra thị trường với tuyên bố đã nêu. Nếu tuyên bố như vậy được đưa ra, nó phải được theo sau bởi một tuyên bố từ chối trách nhiệm nêu rõ rằng tuyên bố đó chưa được FDA phê duyệt và rằng sản phẩm không nhằm mục đích chẩn đoán, điều trị, chữa trị hoặc phòng ngừa bệnh nào.
Ở Đức cũng như ở các nước khác, thuốc không thể được bán trên thị trường cho đến khi được một cơ quan liên bang có thẩm quyền phê duyệt. Điều này áp dụng cho cả thuốc cổ truyển tổng hợp được định nghĩa hoá học lẫn phytomedicine. Trước khi một sản phẩm được cấp phê duyệt, phải chứng minh rằng sản phẩm đáp ứng các chuẩn mực được pháp luật quy định về chất lượng dược lý, hiệu quả và an toàn. Cách tốt nhất để làm điều này là tiến hành các thử dược lý, độc học và lâm sàng gốc.
Ở một số nước châu Âu, dữ liệu đã được công bố trong tài liệu, kể cả các báo cáo về kinh nghiệm lâm sàng, cũng có thể được dùng cho mục đích này. Quy tắc này đã có hiệu lực ở Đức từ năm 1978, khi Luật Thuốc Đức 1976 có hiệu lực. Một trong các mục tiêu của nó là đưa luật thuốc Đức vào phù hợp với luật châu Âu. Cơ quan phê duyệt của Đức đã không đáp ứng được hạn chuyển tiếp 12 năm do Ủy ban châu Âu đặt ra, kết quả là các biện thuố truyền thống đang "được phê duyệt trên thực tế" hiện vẫn nằm trên thị trường cùng với các sản phẩm đã được thử chính thức. Theo một can thiệp của Ủy ban châu Âu, có vẻ như các sản phẩm cũ hơn hoặc sẽ được phê duyệt mới hoặc sẽ bị rút khỏi thị trường trong tương lai gần.
Trong bản gốc của Luật Thuốc Đức 1976, các nhà sản xuất các chất thuốc đã biết (gồm thực chất mọi phytomedicine) chỉ được yêu cầu ghi nhận chất lượng dược lý của sản phẩm. Họ có thể chứng minh an toàn và hiệu quả bằng cách dẫn chiếu đến các chuyên khảo đã công bố. Để các chuyên khảo này có sẵn, Cơ quan Y tế Đức (nay gọi là Viện Liên bang về Thuốc và Thiết bị Y tế) đã bổ nhiệm các uỷ ban chuyên gia có nhiệm vụ chính là xem xét tài liệu liên quan. Uỷ ban E được bổ nhiệm cho các tác nhân phytotherapy. Từ 1983 đến 1994, uỷ ban này đã xem xét tổng cộng 380 chuyên khảo, trong đó 254 đưa ra khuyến nghị trị liệu tích cực và 126 đưa ra khuyến nghị tiêu cực (Gaedcke và Steinhoff, 2000). Các khuyến nghị tiêu cực dựa trên đánh giá rằng vị thuốc liên quan hoặc là quá độc để bán như thuốc không kê đơn và/hoặc là không có đủ dữ liệu để hỗ trợ một khuyến nghị tích cực (Blumenthal và cs., 1998).
Các chuyên khảo của Uỷ ban E chủ yếu mô tả các vị thuốc đơn lẻ và các chế phẩm làm từ chúng. Hoạt chất của một thuốc thảo dược, theo định nghĩa của Luật Thuốc Đức, là một chế phẩm (ví dụ một chiết xuất toàn phần) làm từ một vị thuốc. Nếu sản phẩm không chứa thêm thành phần thực vật nào khác, nó được xếp vào loại sản phẩm đơn vị. Loại sản phẩm này được ưa thích trong thực hành của phytotherapy duy lý. Tuy nhiên, một số phối hợp cố định chứa nhiều hoạt chất vẫn đang được bán ở Đức. Luật Thuốc Đức đòi phải chứng minh rằng mỗi thành phần hoạt tính dược lý trong số đó đóng góp phần riêng của nó vào hiệu quả của sản phẩm. Hệ quả là, một trong các nhiệm vụ của Uỷ ban E là nhận dạng các kiểu phối hợp hiệu quả cho loại sản phẩm thảo dược này.
Uỷ ban E ngừng thu thập và xem xét chuyên khảo từ năm 1994. Một tập hợp các chuyên khảo đã xuất hiện trên Bundesanzeiger đến thời điểm đó sau đó được xuất bản bằng tiếng Anh (Blumenthal và cs., 1998). Uỷ ban E không còn cập nhật các chuyên khảo này sau 1994 nữa, nhưng chúng vẫn có thể được dùng như dữ liệu củng cố trong các chương trình phê duyệt của Đức và châu Âu, trong đó người nộp đơn có bổn phận ghi nhận tình trạng hiện tại của sản phẩm bằng nghiên cứu gốc, các đóng góp mới từ tài liệu, và đánh giá của các chuyên gia.
Ở Đức — nước dẫn đầu thị trường phytomedicine châu Âu với khoảng 45% thị phần — một thay đổi quan trọng đã được thực hiện trong quy trình phê duyệt vào năm 1994. Kể từ khi thay đổi này được ban hành, các sản phẩm thảo dược đặc quyền có thể được phê duyệt hoặc bằng cách dẫn chiếu các nghiên cứu gốc về hiệu quả và an toàn ("phytomedicine duy lý"; xem các ví dụ ở Bảng 1.2) hoặc bằng cách dẫn chiếu kinh nghiệm lâu dài với việc dùng chúng trong trị liệu ("phytomedicine truyền thống"). Trong trường hợp sau, các nhà sản xuất được miễn phải tự chứng minh hiệu quả và an toàn cho một danh sách các chế phẩm thảo dược được chỉ định. Việc miễn này không ảnh hưởng đến bổn phận của nhà sản xuất trong việc đảm bảo chất lượng dược lý của sản phẩm. Các sản phẩm được phê duyệt "truyền thống" phải được chỉ định rõ ràng là như vậy (ví dụ bằng cách diễn đạt như "tác động nhẹ", "cho sức khoẻ tốt hơn", "cho thêm sức khoẻ", "cho chức năng cơ quan tốt hơn", v.v.). Phần lớn các sản phẩm này được dùng cho các vấn đề sức khỏe nhỏ, và nhiều sản phẩm do bệnh nhân tự chọn. Nhìn chung, chi phí của chúng không được các chương trình bảo hiểm y tế chi trả. Ngoài các vấn đề chung về tư vấn bệnh nhân, các phytomedicine truyền thống ít quan trọng hơn đối với các thầy thuốc kê đơn, và vì thế sẽ được đề cập ít đầy đủ hơn trong các chương sau.
Luật Thuốc chung đã tồn tại trong Liên minh châu Âu (EU) từ năm 1998, quy định không chỉ phytomedicine sẽ giữ nguyên trạng thái thuốc của chúng ở Đức mà còn được trao trạng thái đó ở các nước khác của EU. Luật còn quy định thêm rằng sự phân biệt giữa các sản phẩm "duy lý" và "truyền thống" hiện có ở Đức cũng sẽ được áp dụng ở các quốc gia thành viên EU khác (Keller, 1996; Gaedcke và Steinhoff, 2000; Uỷ ban EU, 2002). Một điều kiện tiên quyết cần thiết để thiết lập một chuẩn mực châu Âu là sự tiếp tục và cập nhật các chuyên khảo liên quan đến phytomedicine. Việc này chủ yếu do European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP) — một liên minh của tất cả các hiệp hội phytotherapy quốc gia ở châu Âu — thực hiện (ESCOP, 2003). Một chức năng then chốt khác của các hiệp hội nghề nghiệp này là đảm bảo quyền bảo vệ bản quyền pháp lý được bảo đảm cho các nghiên cứu khoa học quan trọng về phytomedicine.
| Vị thuốc | Hợp chất hoạt tính phỏng đoán | Tác động phỏng đoán | Chỉ định |
|---|---|---|---|
| Chiết xuất lá bạch quả (50:1) | Bilobalide, ginkgolide, flavonoid | Chống thiếu máu cục bộ, chống oxy hoá, đối kháng PAF | Điều trị triệu chứng suy giảm nhận thức do bệnh não thiếu máu và bệnh tắc mạch ngoại biên |
| Cỏ thánh John | Phỏng đoán là hypericin và hyperforin, cùng flavonoid | Chống trầm cảm | Giai đoạn trầm cảm nhẹ đến trung bình (ICD-10: F32.0 và F32.1) |
| Hoa cúc La Mã (chamomile) | Chamazulene, bisabolol, flavonoid tan trong lipid | Phỏng đoán là chống viêm, chống co thắt, trung hoà đầy hơi | Rối loạn viêm da, đường hô hấp và đường tiêu hoá (xem tr. 251) |
| Thân rễ cây kava | Methysticin và các pyrone có liên quan hoá học | Gây tê tại chỗ, chống co giật, làm thư giãn cơ trung ương | Các trạng thái lo âu, căng thẳng và bồn chồn thần kinh |
| Tỏi (tép) | Phỏng đoán là alliin, allicin, S-acetylcysteine | Hạ mức lipid, ức chế kết tập tiểu cầu, tiêu sợi huyết, kháng khuẩn, hạ huyết áp | Phòng ngừa xơ vữa động mạch nói chung |
| Quả cây kế sữa (chiết xuất cô đặc 70–80% silymarin) | Silymarin, đặc biệt là silybinin | Chống độc gan; ở cấp tế bào, thúc đẩy hình thành ribosome và tổng hợp protein | Các triệu chứng khó tiêu, bệnh gan do độc |
| Chiết xuất cây dẻ ngựa | Aescin (saponin triterpenoid) | Chống rỉ dịch, chống phù | Các triệu chứng do suy tĩnh mạch mãn tính |
| Quả cây cọ lông xù (saw palmetto) | Phytosterol | Ức chế 5α-reductase, chống viêm | Phì đại tuyến tiền liệt lành tính |
| Lá cây cát cán (senna) | Sennoside, đặc biệt là sennoside B | Kích thích nhu động ruột, chống hấp thu, kích thích tiết dịch | Táo bón, hoặc để làm sạch ruột trước các thủ thuật chẩn đoán |
| Chiết xuất lá và hoa cây táo gai (hawthorn) | Phỏng đoán là glycosyl flavonoid và proanthocyanidin | Tăng co bóp cơ tim, tăng nhịp tim, cải thiện khả năng chịu thiếu oxy, giảm gánh nặng sau tâm thu | Suy tim nhẹ (giai đoạn NYHA II) |
Phytomedicine, với một số ít ngoại lệ (xem Mục 5.7.1.6), không phù hợp để dùng trong các tình huống cấp cứu hoặc cấp cứu cấp tính. Chúng chỉ có vai trò nhỏ trong bối cảnh bệnh viện. Phytomedicine chủ yếu được các bác sĩ gia đình kê trong phòng khám và một số chuyên khoa nhất định (ví dụ bác sĩ tiết niệu kê Serenoa, bác sĩ sản phụ khoa kê Cimicifuga, hoặc bác sĩ tâm thần kê Hypericum), hoặc do bệnh nhân tự chọn theo phác đồ của riêng mình. Một tỷ lệ lớn bệnh nhân điều trị bằng thuốc thảo dược có các tình trạng tương đối nhẹ hoặc mơ hồ, thường không cho chẩn đoán rõ ràng hoặc chỉ chẩn đoán được bằng loại trừ. Các tình trạng này gồm các rối loạn dạng thể hiện cơ thể (somatoform), thường gắn với đau, cùng lo lắng, rối loạn giấc ngủ, các giai đoạn trầm cảm nhẹ hoặc trung bình, và một số bệnh và triệu chứng mãn tính.
Việc sắp xếp các chương trong cuốn sách này theo hệ cơ quan phản ánh các ứng dụng phổ biến nhất của thuốc thảo dược. Cách sắp xếp phân cấp này theo chỉ định tương ứng gần đúng với thực hành kê đơn. 100 loại thuốc thảo dược được kê rộng rãi nhất ở Đức năm 2002 (xem Phụ lục) có thể được phân rã như sau theo tần suất dùng cho các nhóm chỉ định cụ thể: bệnh đường hô hấp (25 sản phẩm), rối loạn hệ thần kinh trung ương (25 sản phẩm), bệnh dạ dày, ruột, gan và mật (11 sản phẩm), đường tiết niệu (11 sản phẩm), hệ tim mạch (8 sản phẩm), biện thuốc da liễu và tác nhân chống viêm ngoài (7 sản phẩm), chất làm tăng miễn dịch không đặc hiệu (4 sản phẩm), biện thuốc phụ khoa (4 sản phẩm), và biện thuốc dùng trong điều trị rối loạn thấp khớp và tình trạng viêm (5 sản phẩm).
Một viện nghiên cứu nhân khẩu học nổi tiếng của Đức tiến hành các cuộc khảo sát ý kiến định kỳ để khám phá thái độ của công chúng Đức đối với các biện thuốc tự nhiên (Khảo sát IFD 7016, 2002). Năm 2002, viện này đã khảo sát một lát cắt đại diện gồm 2172 người ở độ tuổi từ 16 đến 90. Ba mươi lăm phần trăm người trả lời coi việc kê các biện thuốc tự nhiên là "rất quan trọng", 41% đánh giá là "quan trọng", và 13% đánh giá là "không quan trọng lắm". Cuộc khảo sát này cho thấy sự coi trọng nhìn chung cao của công chúng Đức đối với phytomedicine. Khi được hỏi các sản phẩm này có hiệu quả không, 4% nói không, 38% không có ý kiến, và 54% tin chắc rằng các biện thuốc từ thảo dược có hiệu quả. Tuy nhiên, phần lớn người trả lời tin rằng các biện thuốc tự nhiên hoạt động khác với thuốc tổng hợp.
Ý kiến về an toàn sản phẩm còn tiết lộ nhiều hơn: 82% số người được khảo sát đánh giá rủi ro của việc điều trị bằng biện thuốc tự nhiên là "thấp", trong khi 84% đánh giá rủi ro của thuốc tổng hợp là "trung bình đến cao" (Hình 1.5). Ý kiến này được cả những người ủng hộ lẫn phản đối biện thuốc tự nhiên cho là như nhau.
Vì vậy, nhu cầu của nhiều bệnh nhân, đặc biệt là người cao tuổi, đối với thuốc thảo dược một phần bắt nguồn từ nhận thức cảm xúc rằng các sản phẩm tự nhiên dịu nhẹ và an toàn hơn các sản phẩm hoá học. Ngoài một số bằng chứng rất cụ thể cho các thành phần hoạt tính của cây nhất định, ngay cả một cuộc tư vấn với bác sĩ của họ cũng khó có thể lay được bệnh nhân khỏi quan niệm định sẵn này. Một cách tiếp cận hợp lý hơn là căn cứ việc kê và khuyến nghị thuốc thảo dược vào cách bệnh nhân thực sự dùng các sản phẩm này, điều này giả định rằng các sản phẩm nhìn chung có phạm vi trị liệu rộng và an toàn. Các thuốc từ cây mạnh, như các chế phẩm làm từ các bộ phận cây chứa glycoside tim như mao địa hoáng (Digitalis spp.), alkaloid tropane từ cây benlađon (Atropa belladonna), hoặc colchicine từ cây thuốc mọc mùa thu (Colchicum autumnale), không đáp ứng các tiêu chí an toàn này, và vì thế tốt nhất là đừng dùng thuật ngữ "thảo dược" hay "dược liệu" khi nói về các sản phẩm này. Đối với các chỉ định này, tốt hơn là kê các hợp chất "hoá học" tinh khiết như glycoside digitalis, atropine, colchicine, v.v. (xem Bảng 1. 1). Đồng thời, niềm tin vào một biện thuốc là nền tảng tốt nhất cho việc dùng thành công nó trong các ứng dụng trị liệu được chọn (xem Mục 1.5.3). Hệ quả là, sẽ không phải là thực hành y khoa tốt nếu cho những bệnh nhân như vậy một bài giảng học thuật về các mặt lợi và hại. Một khi quyết định điều trị đã được đưa ra, tốt hơn là củng cố niềm tin của bệnh nhân và khả năng tự lành của họ bằng cách giáo dục họ về thuốc được chọn (và mọi rủi ro gắn với nó!) theo hướng tích cực. Thông tin nền tảng về một thuốc tổng hợp chủ yếu liên quan đến cấu trúc hoá học của nó, thứ ít được phần lớn bệnh nhân quan tâm. Nhưng với một thuốc thảo dược, bệnh nhân có thể được cho xem hình ảnh cây thuốc và nghe kể lịch sử của nó, tạo ra một bối cảnh tuyệt vời cho cuộc trao đổi điều trị. Các thầy thuốc khuyến nghị thuốc bắt nguồn từ cây, vì thế, nên trở nên quen thuộc với các loài cây mà các thuốc đó bắt nguồn. Họ nên biết về đặc điểm thực vật học của chúng, các bộ phận cây được dùng làm thuốc, và các công dụng trị liệu truyền thống của chúng.
Các công cụ mà thầy thuốc có để đối phó với người bệnh là các giác quan, lời nói, đôi tay, dụng cụ, thuốc men và các phương tiện khác. Sự nhấn mạnh trong việc chọn lựa các phương thức trị liệu khác nhau đã thay đổi nhiều lần trong thế kỷ qua. Những thập kỷ đầu được đánh dấu bởi các tiến bộ kỷ nguyên của y học và đặc biệt là trong việc dùng thuốc. Tiến bộ này đã khơi dậy một sự ưa chuộng can thiệp y khoa, với sự nhấn mạnh giảm dần vào "lời của thầy thuốc". Các rủi ro của điều trị thuốc cũng đang gia tăng, và nhiều bệnh nhân phải tự tìm hiểu các rủi ro này bằng cách đọc tờ hướng dẫn đóng gói hoặc trải nghiệm trực tiếp. Sự nhấn mạnh này vào hoá học và công nghệ trong dịch vụ thầy thuốc đã trở nên không thể chấp nhận được đối với nhiều bệnh nhân. Nó đã gợi lên một phong trào đối trọng, trong đó bệnh nhân rời xa y học chính thống hàng triệu người và hướng sang các lĩnh vực y học khác. Các thầy thuốc cung cấp dịch vụ chữa lành tự nhiên trong thực hành của mình đã chấp nhận sự di cư này và cũng đang góp phần quan trọng duy trì vị thế tối cao của y học chính thống.
Ở gần một nửa số bệnh nhân đến khám bác sĩ đa khoa, một chẩn đoán xác định không thể được thiết lập tại phòng khám. Mục tiêu chính trong các trường hợp này sau buổi trao đổi ban đầu là cung cấp điều trị sẽ làm giảm sự khó chịu của bệnh nhân, các triệu chứng thể chất, hoặc các triệu chứng cụ thể (Mader và Weissgerber, 2003). Để thành công bất chấp một chẩn đoán không chắc chắn, điều trị phải tính đến các thái độ cơ bản của bệnh nhân, như ác cảm với thuốc tổng hợp (xem Mục 1.5.2), cũng như rủi ro và lợi ích tiềm năng của mọi phương thức trị liệu có sẵn. Các biện thuốc do bác sĩ gia đình kê tiếp tục được xếp hạng cao về mặt này. Ở Đức, các bác sĩ đa khoa và nội khoa trong thực hành tư nhân viết khoảng hai phần ba mọi đơn thuốc, phát hành phần lớn cho bệnh nhân trên 60 tuổi. Nhưng các trị liệu y khoa ở phần lớn bệnh nhân lớn tuổi không đòi phải dùng thuốc tạo tác động mạnh, cấp tính với khởi phát nhanh.
Ngày nay, lợi ích trị liệu của thuốc chủ yếu được đánh giá bằng các thước đo kết quả được thiết lập trong lĩnh vực nhân tạo của các nghiên cứu lâm sàng mù đôi. Trong quy trình phê duyệt thuốc chính thức và trong hầu hết các đánh giá để xây dựng hướng dẫn trị liệu, hiệu quả của một điều trị dược lý được coi là bằng hiệu số giữa thuốc thật và placebo. Nhưng các so sánh về tác dụng dược động thật và bề ngoài của các thuốc chống trầm cảm tổng hợp sau các nghiên cứu trị liệu với cỏ thánh John (Schulz, 2000, 2002a, 2003a; Nhóm Nghiên cứu HDT, 2002; Timothy và cs., 2002) cho thấy tiêu chuẩn này có thể gây hiểu lầm đến đâu khi áp dụng cho cả các lớp thuốc. Một phân tích biệt hoá các con số đại diện từ các nghiên cứu có đối chứng placebo cho thấy thành phần tâm động lực của trị liệu chống trầm cảm (tức là "bác sĩ – vị thuốc", có thể đo như "hiệu ứng placebo") chiếm từ hai phần ba đến một phần ba tổng hiệu ứng so với thành phần dược động học. Tỷ lệ này đúng như nhau cho cả thuốc chống trầm cảm tổng hợp và thảo dược (Mulrow và cs., 1999; Schulz, 2002a; Timothy và cs., 2002). Điều này, tuy nhiên, có nghĩa là bên cạnh các vấn đề về khả năng chịu đựng và chấp nhận thuốc, các dịch vụ do thầy thuốc cung cấp có thể có tác động lớn hơn đến tình trạng bệnh nhân so với bản thân các tác động dược động học của tác nhân trị liệu. Phát hiện này hoàn toàn không giới hạn ở điều trị trầm cảm. Nó cũng đúng cho rất nhiều chỉ định quan trọng trong y học đa khoa. Điều này được chứng minh bởi các phân tích định lượng về đóng góp của placebo vào hiệu quả chung của các trị liệu dược lý trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng. Như Hình 1.6 cho thấy, các tính chất dược động học của hoạt chất nhìn chung chỉ chiếm khoảng 20–40% tổng hiệu ứng trị liệu đối với các chỉ định được chỉ ra (Kirsch và Sapirstein, 1998; Montgomery, 1999a, b; Nickel, 1998; Schulz, 2000; Weihrauch và Gauler, 1999). Cũng đáng chú ý rằng các chỉ định được liệt kê trong Hình 1.6 phần lớn khớp với các chỉ định phổ biến nhất của việc kê phytomedicine ở Đức. Điều này phù hợp với ấn tượng trị liệu của nhiều thầy thuốc trong thực hành tư nhân. Các phytomedicine có những tính chất đặc biệt có lợi cho các chỉ định này, như khả năng chịu đựng tốt và mức độ chấp nhận cao của bệnh nhân.
Điều này cũng đặt câu hỏi về tính liên quan lâm sàng và hiệu quả kinh tế (xem Mục 1.5.4) của các nghiên cứu trị liệu, trong đó thành phần đáp ứng — vốn được trung gian bởi sự hướng dẫn và thuyết phục nhạy cảm của thầy thuốc, thứ có thể kích thích khả năng tự lành của bệnh nhân — hoặc là bị bỏ qua hoàn toàn hoặc bị gạt bỏ như một hiệu ứng placebo. Cách tiếp cận này tạo ra các tiêu chuẩn lý thuyết xa rời với việc quản lý thực tiễn các tình trạng liên quan tâm lý như trầm cảm, rối loạn giấc ngủ và sa sút trí tuệ (Schulz, 2002b).
Quan niệm, đặc biệt phổ biến trong y học lý thuyết, rằng chỉ các hiệu ứng đã được chứng minh dược động học mới có vị trí hợp lệ trong y học dựa trên bằng chứng (EBM) nên được sửa đổi cho một số ứng dụng nhất định. Điều này thậm chí có thể giúp thúc đẩy sự chấp nhận rộng rãi hơn của y học chính thống. Việc đặt nhấn mạnh lớn hơn vào vai trò tương tác của thầy thuốc trong bối cảnh dược trị không mâu thuẫn với triết lý của EBM. Ý tưởng, đúng hơn, là bổ sung cho kết quả các nghiên cứu bằng kinh nghiệm thu được từ thực hành y khoa. Giá trị của một trị liệu nên được đánh giá bằng lợi ích của nó cho bệnh nhân, chứ không bằng cách đáp ứng được trung gian như thế nào chỉ theo các thông số thống kê. Chính bệnh nhân có thể trả lời tốt nhất câu hỏi liệu các bệnh như các bệnh được liệt kê trong Hình 1.6 có thể được điều trị bằng dược lý hay không. Việc dùng các "thuốc dân gian" cho các chỉ định như vậy không thể bị ngăn chặn bằng các hành động hành chính. Thay vào đó, chúng ta biết từ kinh nghiệm rằng các trị liệu này ngày càng trở nên phổ biến, và không may, đang xảy ra trong các lĩnh vực mà y học chính thống đã tự loại mình một phần ra khỏi đó (Eisenberg và cs., 1998; Ernst và cs., 2001; Rees, 2001). Cũng cần lưu ý rằng gần như mọi phát hiện hiệu quả "đã xác nhận" cho các chỉ định này đều đến từ các nghiên cứu thuốc có đối chứng. (Các nghiên cứu có đối chứng về các phương pháp điều trị không dùng dược lý — ví dụ liệu pháp mát-xa và các phương thức liên quan — thường chỉ thất bại đơn giản vì người tham gia và thầy thuốc không thể bị che mắt đối với điều kiện thử.)
Các phytomedicine xứng đáng được quan tâm đặc biệt so với các trị liệu y học "bổ sung" khác, vì phytotherapy duy lý vốn đã đồng điệu với tư duy khoa học. Đối với nhiều thầy thuốc, vị thế học thuật này là điều kiện tiên quyết cần thiết để bản thân họ chấp nhận phytomedicine trong thực hành lâm sàng hiện đại, và vì thế để dùng nó thành công ở bệnh nhân.
Số đơn thuốc được bảo hiểm y tế bắt buộc chi trả ở Đức giảm 30% từ năm 1992 đến 2001. Chi phí mỗi đơn trong cùng giai đoạn tăng 78%. Sự sụt giảm mạnh về số đơn chủ yếu ảnh hưởng đến phytomedicine (xem Bảng A1 ở Phụ lục). Ban đầu, người ta hy vọng các biện pháp kiềm chế này sẽ tiết kiệm tiền, nhưng điều đó đã không xảy ra. Trái lại, tổng chi phí thuốc giữa năm 1993 và 2001 tăng mạnh hơn so với giai đoạn tương đương từ 1981 đến 1990 (Hình 1.7). Các tác giả của Báo cáo Kê đơn Thuốc Đức (Schwabe và Paffrath, 2000, 2001) đã biện minh cho việc cắt giảm mạnh số đơn trong những năm gần đây bằng cách gọi đó là "sự hiện đại hoá toàn diện của trị liệu thuốc". Sự sụt giảm về số đơn, theo các ấn bản 1999 và 2000 của Báo cáo, đã giải phóng các nguồn lực tài chính cần thiết cho các mức tăng doanh số mạnh ở các lớp thuốc đổi mới, chẳng hạn mức tăng tiếp thị 30% được ghi nhận cho các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI) trong các năm 1999 và 2000.
Tuy nhiên, một năm sau (Schwabe và Paffrath, 2002), các SSRI đang được đánh giá lại. Trong Chương 1 của Báo cáo Kê đơn Thuốc 2002, phần trước đây có tiêu đề "Hiện đại hoá Trị liệu Thuốc" đã được thay bằng "Phân tích Dược trị của sự Tăng Chi phí". Các SSRI không còn được thảo luận dưới mục "Thuốc Đổi mới" nữa mà dưới mục "Sản phẩm Tương tự". Trong Chương 43 của Lohse và cs., người ta lưu ý rằng các tiến bộ rộng trong điều trị trầm cảm sẽ không còn đạt được bằng các thuốc chống trầm cảm mới trong những năm tới mà thông qua các biện pháp như "các chiến lược tăng cường duy lý". Các tác giả không diễn giải rõ thêm ý nghĩa của thuật ngữ mới này. Tuy nhiên, các báo cáo báo chí khác (Heim, 2002) làm rõ rằng khái niệm này bao gồm một sự điều chỉnh hàng thập kỷ hiểu sai về hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm (xem Mục 1.5.3, đoạn 3, và Mục 2.2.9 của cuốn sách này).
Chắc chắn, xu hướng đánh giá lại dịch vụ của thầy thuốc trong bối cảnh dược trị chống trầm cảm là một phát triển đáng hoan nghênh. Nhưng khi nhìn về tương lai, chúng ta không nên bỏ qua các chi phí đã gắn với những ngõ cụt dược lý này trong quá khứ, vì tự do kê đơn các trị liệu y khoa của thầy thuốc một phần là vấn đề kinh tế. Phải nỗ lực hết sức để xác định hướng mà các quỹ nghiên cứu cho các trị liệu mới nên được dùng vào và ở đâu sẽ tốt hơn (hoặc đã có thể) tiết kiệm các quỹ đó. Hình 1.8 theo dấu sự phát triển của các thuốc chống trầm cảm từ cuối những năm 1950 đến ngày nay. Có sự đồng thuận rằng hiệu quả thuốc — thường đo bằng tỷ lệ đáp ứng trên thang Hamilton — gần như không đổi suốt giai đoạn này, và rằng khoảng 40–70% bệnh nhân được điều trị cho đáp ứng tích cực, bất kể sản phẩm dùng là gì. Tỷ lệ tác dụng phụ của thuốc đã giảm trong 40 năm qua từ mức ban đầu khoảng 50% (thuốc chống trầm cảm ba vòng) xuống mức hiện tại khoảng 20% (SSRI) số bệnh nhân được điều trị. Trong trường hợp của các chế phẩm cỏ thánh John, con số này vẫn liên tục ở mức 1–3% qua nhiều năm (Schulz, 2001, 2002a).
Hơn 30 thuốc mới đã phải được đưa ra thị trường để đạt được một mức tăng khả năng chịu đựng chung khiêm tốn cho các thuốc chống trầm cảm tổng hợp. Riêng chi phí phát triển trên thế giới mà bệnh nhân phải trả cho mỗi thuốc mới trong số đó đã tăng gấp 10 lần, từ ước tính 50 triệu đô la đầu những năm 1960 đến gần 500 triệu đô la ngày nay. Khi so các con số trên với các chiết xuất cỏ thánh John, chúng ta thấy rằng cỏ thánh John có hiệu quả xấp xỉ bằng thuốc chống trầm cảm tổng hợp (xem Mục 2.2.7.3 của cuốn sách này), khả năng chịu đựng chung của nó tương đương với mức chịu đựng ngoại suy mà các thuốc tổng hợp sẽ đạt được vào năm 2030, nhưng chi phí phát triển của nó xấp xỉ bằng chi phí phát triển năm 1960 của các thuốc tổng hợp. Sự khác biệt chi phí sau cùng này được phản ánh trong chi phí điều trị mỗi ngày, dao động từ khoảng 40 cent (cỏ thánh John và amitriptyline) đến 2 đô la (các chất đối kháng alpha-2 và SSRI). Các quỹ bảo hiểm y tế ở Đức đã chi gần 500 triệu đô la chỉ riêng cho thuốc chống trầm cảm tổng hợp trong năm 2001. Đây là số tiền lớn hơn số tiền đã chi cho tất cả phytomedicine được kê trong cùng năm đó (Schwabe và Paffrath, 2002).
Không may, thuốc chống trầm cảm không phải là trường hợp cá biệt. Như chúng ta sẽ thấy ở Mục 2.1.8, Uỷ ban Thuốc của Hiệp hội Bác sĩ Đức (AkdA), Học viện Thần kinh học Hoa Kỳ, và Viện Quốc gia về Xuất sắc Hoá học của Anh gần đây đã ủng hộ dùng các chất ức chế cholinesterase (ChE) thay chiết xuất bạch quả (EGb) ở bệnh nhân sa sút trí tuệ kiểu Alzheimer (AkdA, 2001; Doody và cs., 2001; O'Brian và Ballard, 2001). Dù chưa có các nghiên cứu so sánh trực tiếp, các nghiên cứu dài hạn trong khoảng 24 đến 56 tuần đã được tiến hành riêng cho chất ức chế ChE và EGb để xác định hiệu quả theo các hướng dẫn EU hiện hành. Đến nay, chỉ có một thang đo tâm lý được dùng rộng rãi để đánh giá kết quả: phần nhận thức của Thang Đánh giá Bệnh Alzheimer (ADAS-Cog), được chấm điểm từ 1 đến 70 (thấp hơn = tốt hơn). Các điểm ban đầu trong các nghiên cứu dao động từ 20 đến 30. Các điểm cải thiện khoảng 2 điểm sau 6 tháng điều trị bằng EGb và 2–4 điểm bằng chất ức chế ChE. Tuy nhiên, với các chất ức chế ChE, các khác biệt tương đối nhỏ đó bị đặt dấu hỏi bởi sự xuất hiện của các tác dụng phụ đặc hiệu của thuốc. Trái với điều trị bằng EGb, tới 90% bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế ChE bị buồn nôn và nôn, làm dấy lên nghi ngờ rằng mức lợi bề ngoài về hiệu quả chống trầm cảm với các chất so sánh tổng hợp thực ra là một hiệu ứng phương pháp luận liên quan đến việc bỏ che mắt các nhóm thử. Khi điều trị được ngừng, sự đảo ngược đáp ứng trị liệu xảy ra nhanh hơn với chất ức chế ChE so với EGb. Các tác dụng phê của thuốc phổ biến hơn trên 10 lần với chất ức chế ChE so với EGb, và chi phí điều trị cao gấp khoảng 5 lần (Schulz, 2003a). Về giá trị tuyệt đối, đây là chi phí tăng thêm khoảng 1000 đô la mỗi năm cho mỗi bệnh nhân, với tổng chi phí thuốc tăng thêm khoảng 1 tỷ đô la mỗi năm chỉ riêng ở Đức. Gánh nặng này là không thể chấp nhận được, do lợi thế hoạt lực tương đối nhỏ của chất ức chế ChE — vốn, như vừa cho thấy, có thể là do phương pháp luận của các thử nghiệm, với ít lợi ích có ý nghĩa lâm sàng.
Khi được thầy thuốc kê, vậy thì, các phytomedicine có thể là một đối trọng hiệu quả với các thuốc đắt tiền nhưng đáng ngờ như các ví dụ trên, khi dùng trong điều trị các thể nhẹ đến trung bình của trầm cảm hoặc sa sút trí tuệ. Khi thông qua Luật Thuốc Đức 1976, các nhà lập pháp đã đứng trên nền y khoa và kinh tế vững chắc khi chọn giữ lại thuốc thảo dược và trao trạng thái pháp lý cần thiết cho tính đa dạng của các trị liệu dược lý (thuốc) mà từ lâu đã tồn tại trong thực hành. Nếu sự hiện đại hoá của thuốc tổng hợp tiến hành với tốc độ hợp lý, thì nên có thể cung cấp cho các thầy thuốc tư nhân ở Đức và các nước châu Âu khác các thuốc thảo dược phù hợp để điều trị các bệnh và vấn đề sức khoẻ tương đối nhẹ, và tiếp tục kê các thuốc này với sự chi trả của bảo hiểm y tế bắt buộc (Schulz, 2003b). Tuy nhiên, triển vọng cho việc đưa các trị liệu thảo dược vào thực hành lâm sàng như vậy ở Hoa Kỳ thì kém rõ ràng hơn, do thiếu một quy trình quản lý hiệu quả để công nhận chính thức các lợi ích đã được ghi nhận lâm sàng của nhiều chế phẩm thảo dược và phytomedicine được sản xuất đúng cách. Ở Canada, mặt khác, một hệ thống quản lý mới, trong đó các cái gọi là "Sản phẩm Sức khoẻ Tự nhiên" hay NHP được quản lý riêng biệt với thực phẩm và thuốc thông thường, với triển vọng rằng một số tuyên bố hợp lý phù hợp có thể được đưa ra cho một số sản phẩm này, dẫn đến sự chấp nhận tăng được dự đoán của chúng trong thực hành lâm sàng (Taller, 2003).
Người thích cà phê, ca cao hoặc trà hàng ngày của mình hơn là các viên caffeine đang vô tình chấp nhận và tận hưởng những thú vị của các phytomedicine tác động nhẹ.
Từ "tea" (trà) có nguồn gốc khá gần đây. Năm 1601, một thuyền trưởng của Công ty Đông Ấn Hà Lan đã xách mấy bao trà từ một thuyền buôn Trung Hoa ở Java lên tàu và mang chúng về Hà Lan, đồng thời mang theo tên của sản phẩm, t'e, như nó được gọi trong phương ngữ Amoy của miền nam Trung Hoa. Khi trà Trung Hoa tìm đường sang các nước khác qua các cảng Hà Lan rồi Anh, nó giữ nguyên cái tên miền nam Trung Hoa quen thuộc với chúng ta. Các nước đầu tiên nhập cây này bằng đường bộ qua Nga đã lấy tên chai. Trà lần đầu đến Nga trên một đoàn lạc đà chở trà năm 1638 với tên ch'a — cái tên mà cây này được gọi trong các phương ngữ Quảng Đông và Quan thoại của tiếng Trung. Ý nghĩa của thuật ngữ trà dần được mở rộng trong tiếng Anh, đầu tiên chỉ lá trà khô, rồi thức uống pha từ nó, và chẳng bao lâu nó được áp dụng cho mọi cây mà từ đó có thể làm các dung dịch uống được. Ý nghĩa của từ trong mỗi trường hợp cụ thể được quyết định bởi ngữ cảnh hoặc bởi các từ bổ sung giải thích như trà đen, trà hoa đoạn, hay trà bữa sáng thảo dược.
- trà phi dược — dùng để thưởng thức, như trà đen và các hỗn hợp của nó, các loại trà tạo hương, và các sản phẩm dạng trà; - trà thuốc — dùng hoặc như trà đơn vị hoặc, thường hơn, như hỗn hợp trà (tức là hỗn hợp của nhiều loài thực vật).
Để một sản phẩm được gọi là trà hoặc hỗn hợp trà theo luật thực phẩm Đức, nó phải gồm chồi lá, lá non và đọt non của cây trà, Camellia sinensis, đã được chế biến bằng các phương pháp thường dùng ở các nước xuất xứ (xem thêm Mục 5.5.1.1). Earl Grey, chẳng hạn, là một hỗn hợp các loại trà có xuất xứ từ Ceylon, Trung Hoa và Ấn Độ, được thêm tinh dầu bergamot.
Các sản phẩm dạng trà được luật thực phẩm Đức định nghĩa là các chất thay thế trà phi dược làm từ ngọn, lá hoặc quả của cây. Chúng chỉ có thể mang tên trà khi đi kèm tên cây mà chúng bắt nguồn, ví dụ trà vỏ táo, trà lá mâm xôi, trà thì là, và trà rooibos. Loại trà sau, còn gọi là trà red bush, là thức uống quốc gia của Nam Phi và đã được bán và tiêu thụ lâu ở châu Âu. Trà rooibos gồm lá khô và ngọn cành của Aspalathus linearis, một cây bụi thuộc họ đậu, có quan hệ xa với các loài Lupinus của châu Âu. Ở Đức, các vị thuốc sau được bán đơn lẻ hoặc phối hợp như trà phi dược: vỏ táo, lá mâm xôi, quả tầm xuân, hoa atiso đỏ, lá ngải bơ (raspberry), hoa thuần hồng, lá cây thực vật thấm, hoa cây thực vật thấm, lá bạc hà, hoa hướng dương, và hoa cúc vạn thọ.
Rõ ràng, đôi khi khó vẽ một đường phân chia nghiêm ngặt giữa một sản phẩm dạng trà và một trà thuốc. Ngay cả tác động dược động của một sản phẩm cũng không tạo ra đặc điểm phân biệt. Ví dụ, tác động của một tách trà thật dễ chứng minh hơn tác động của một tách trà hoa đoạn do hàm lượng caffeine của trà thông thường. Vì vậy, không đáng ngạc nhiên khi các doanh nhân láu cá đôi khi cố mô tả một loại trà như là thuốc trong khi né Luật Thuốc Đức. Các yếu tố quyết định cơ bản việc một loại trà là thuốc hay thực phẩm trong mỗi trường hợp cụ thể là mục đích được chỉ định của sản phẩm và kỳ vọng của người tiêu dùng. Ở Đức, nhãn của các sản phẩm dạng trà không được phép đề cập đến các tác động sinh lý hoặc công dụng làm thuốc — một quy định có thể được né về hình thức bằng cách dùng quảng cáo trên báo chí hoặc các tờ rơi thông tin in để thay đổi kỳ vọng của người tiêu dùng. Ở Hoa Kỳ, trà thuốc có thể đưa ra các tuyên bố tương đối nhẹ về tác động và lợi ích khi chúng được bán như "chất bổ sung thực phẩm" theo Đạo luật Sức khoẻ và Giáo dục về Chất bổ sung Thực phẩm năm 1994 (DSHEA) (Blumenthal và Israelsen, 2000). Ở Canada, như đã lưu ý trên, trà thuốc có thể được quản lý như Sản phẩm Sức khoẻ Tự nhiên và mang trên nhãn các tuyên bố và lợi ích được chính phủ công nhận.
Dung dịch trà có thể được pha từ các vị thuốc đơn lẻ hoặc từ hỗn hợp các vị. Khoảng 1000 loại trà đơn vị và hỗn hợp đã được phê duyệt ở Đức (Hiller, 1995). Các vị thuốc pha trà thông dụng và chỉ định của chúng được liệt kê ở Bảng 1.3 và 1.4. Các trà đơn vị kỳ lạ như trà từ y học truyền thống của Ấn Độ, Trung Hoa hoặc các nước Nam Mỹ không nên được kê nếu có thể tránh được, tức là ít nhất ở Đức. Dược sĩ có thể kiếm được các vị thuốc kỳ lạ như vậy, nhưng theo luật Đức, anh ta hoặc cô ta chỉ có thể pha trà nếu đảm bảo được chất lượng dược lý của sản phẩm. Thông thường các sản phẩm này chưa được thử đúng cách, nên chúng không thể được pha chế hợp pháp (xem thêm Mục 1.6.8).
Một trà thuốc điển hình gồm nhiều vị thuốc; vì vậy, nó đại diện cho nguyên mẫu của cái mà ở Đức được gọi là một phối hợp thuốc cố định. Trong phytotherapy châu Âu, quy tắc chung là coi việc không có quá 4–7 vị thuốc trong một trà phối hợp là thực hành dược lý đúng đắn (Wichtl, 1989). (Chính sách này rõ ràng trái ngược với thực hành trong các hệ thống y học truyền thống châu Á, trong đó nhiều vị thuốc — thường hơn 7 và nhiều khi 12 hoặc hơn — được dùng theo một hệ thống kinh nghiệm dựa trên các học thuyết vũ trụ học và triết học của nền văn hoá cụ thể.)
Các ví dụ về hỗn hợp trà có thể chấp nhận được trong phytotherapy Đức có thể được tìm thấy trong các dược điển và trong các tiêu chí phê duyệt chuẩn do các cơ quan y tế Đức thiết lập. Thành phần và công thức của các hỗn hợp trà này được đưa ra trong phần đặc biệt của cuốn sách này xử lý các chỉ định cụ thể. Chỉ có một vài nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về hiệu quả của trà thuốc được công bố trong tài liệu y khoa (Lindemuth, 2000; Brinckmann và cs., 2003).
| Nhóm chỉ định | Nội dung |
|---|---|
| A. Rối loạn tâm thần kinh | |
| A 1 | Lo âu và bồn chồn |
| A2 | Rối loạn giấc ngủ do thần kinh |
| A3 | Rối loạn chức năng tim |
| B. Cảm lạnh và tắc nghẽn | |
| B 1 | Để long đờm (trà tiêu đàm) |
| B 2 | Cho ho khan |
| B 3 | Để gây toát mồ hôi |
| B 4 | Cho sốt |
| C. Rối loạn đường tiêu hóa | |
| C 1 | Vấn đề tiêu hóa (đầy hơi, chướng bụng) |
| C2 | Chán ăn |
| C3 | Vấn đề tiêu hóa kèm rối loạn vận động đường mật |
| C4 | Viêm nhẹ niêm mạc dạ dày |
| C5 | Say tàu xe |
| D. Rối loạn đường tiết niệu | |
| D1 | Để lợi tiểu |
| D2 | Để sát trùng nước tiểu |
| D3 | Để ngăn ngừa sỏi (sỏi đường tiết niệu) |
| E. Tiêu chảy | |
| E 1 | Các thể không đặc hiệu, nhẹ, thoáng qua |
| F. Táo bón | |
| F 1 | Để hỗ trợ đại tiện nhẹ với phân mềm, ví dụ ở bệnh nhân có nứt hậu môn hoặc trĩ, hoặc sau phẫu thuật hậu môn trực tràng |
| F2 | Táo bón mạn tính, đại tràng kích thích |
| G. Dùng ngoài như nước súc miệng hoặc súc họng | |
| G 1 | Viêm niêm mạc hầu họng |
| G2 | Vệ sinh răng miệng |
| H. Chất điều vị | |
| H1 | Để cải thiện mùi hoặc vị của hỗn hợp trà |
| H2 | Để cải thiện hình thức của hỗn hợp trà |
| I. Các dùng ít phổ biến hơn | |
| I 1 | Bổ trợ cho rong kinh quá nhiều và các rối loạn kinh nguyệt khác |
| I2 | Mệt mỏi thể lực và tinh thần |
| I3 | Bổ trợ cho bệnh thấp khớp |
| Các mức độ bằng chứng hỗ trợ việc dùng cây thuốc cho chỉ định đề xuất là khác nhau. Các chỉ định được liệt kê trong bảng này như một hướng dẫn cho thầy thuốc và dựa trên nhiều nguồn chứng cứ, trong đó có kết quả của các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và sự phê duyệt dùng chính thức của Ủy ban E của Đức (Blumenthal et al., 1998; Braun et al., 1996; Meyer-Buchtela, 1999). | |
Một lý do của điều này là thách thức trong việc che mắt đầy đủ người tham gia nghiên cứu ở mức mà họ có thể có trong một nghiên cứu về chế phẩm thảo dược đặc, nên việc thiết lập một đối chứng placebo là cực kỳ khó khăn.
Trong một số trường hợp, hiệu quả của một trà thuốc là hiển nhiên. Các vị thuốc chứa anthranoid có tác dụng nhuận tràng chắc chắn, trà có thuốc đắng thơm kích thích ăn ngon, và thường không có gì tốt hơn cho dạ dày khó chịu bằng nhịn ăn và trà bạc hà. Giá trị làm thuốc của trà dựa phần lớn trên bằng chứng kinh nghiệm. Đóng góp của hiệu ứng placebo vào hiệu quả có lẽ lớn. Khẩu hiệu "Uống trà, đợi và xem" có thể được hiểu như một biện pháp hoãn trong giai đoạn chờ đợi của một bệnh còn chưa chẩn đoán, thứ có thể làm dịu cảm xúc (lo âu) và giảm căng thẳng. Lập luận tương tự áp dụng cho bệnh nhân sống trong nỗi sợ thường trực bị bệnh: "Sức khoẻ chỉ là bệnh chưa phát hiện." Chế độ xung quanh việc dùng một trà thuốc có thể ảnh hưởng tích cực đến trải nghiệm chủ quan của bệnh nhân về tình huống của họ. Quá trình pha dung dịch và nhấp trà theo từng khoảng trong suốt ngày có thể trở thành một dạng bài tập thư giãn. Một dung dịch trà khác một dạng bào chế đặc cùng thành phần ở chỗ các hiệu ứng cảm giác của nó — mùi, vị, và cảm giác ấm dễ chịu sau xương ức — được cảm nhận trọn vẹn. Vì vậy, trà thuốc tiếp tục là một trị liệu hiệu quả, được khuyến nghị, chừng nào chúng được làm từ các vị thuốc tương đối không có rủi ro độc học.
Ba loại trà được phân biệt theo dạng bên ngoài của chúng: trà phối hợp (chứa nhiều hơn một loài thực vật), trà túi lọc, và trà tan.
Cả ba dạng đều được sản xuất thương mại và bán như sản phẩm dùng ngay được. Trà cắt thô và trà túi lọc cũng có thể được làm và bảo quản tại các hiệu thuốc. Phần lớn các loại trà này được pha theo các đặc tả nêu trong dược điển hoặc các chuẩn mực pháp lý khác. Cuối cùng, dược sĩ có thể pha chế trà theo đơn của thầy thuốc, nhìn chung pha trà như một hỗn hợp các vị thuốc cắt.
Cho đến cách đây vài thập kỷ, đây là loại trà duy nhất có sẵn rộng rãi. Một ví dụ là "trà an thần" được liệt kê trong Dược điển Đức, ấn bản 6. Nó được pha từ: lá mã thầy cắt thô 4 phần, bạc hà cắt thô 3 phần và nữ lang cắt thô 3 phần.
Một lợi thế của các sản phẩm như vậy là người dùng có thể kiểm tra chất lượng của hỗn hợp bằng cách xem xét nó xem có bị sâu bọ, hàm lượng bột vị thuốc cao (bụi trà), v.v. Các hỗn hợp trà gồm nhiều vị thuốc khác nhau nên được lắc mạnh hoặc khuấy bằng thìa trước khi dùng. Điều này đảm bảo các thành phần nhỏ, nhẹ đã lắng xuống trong quá trình bảo quản sẽ không làm lệch tỷ lệ của các thành phần.
Trà thật (Camellia sinensis) là loại trà đầu tiên được đóng gói trong túi lọc, và 80% lượng trà này hiện được bán ở dạng đó (Tập đoàn Môi trường Katalyse, 1981). Túi trà có lợi ở chỗ chúng đơn giản hoá việc định liều và thuận tiện khi dùng. Các bất lợi của chúng liên quan đến tình trạng băm nhỏ của nguyên liệu thảo dược. Điều này tạo ra diện tích bề mặt lớn tiếp xúc với không khí, thúc đẩy các thay đổi oxy hoá và sự bay hơi của các chất thơm và tinh dầu. Một bất lợi khác là chất lượng của một vị thuốc dạng bót khó đánh giá hơn bằng cách xem đơn giản. Ví dụ, hoa cúc La Mã có thể chứa lượng cuống cây quá nhiều (Schilcher, 1982; Bauer và cs., 1989).
Trà bột và trà hoà tan không phải là trà theo nghĩa chặt chẽ. Chúng gồm các hạt của một chất mang như lactose hoặc maltodextrin đã được phủ bằng một chất chiết xuất thảo dược khô. Chất lượng của các sản phẩm này biến động. Hàm lượng chất độn dao động từ 50% đến 92%, nên hàm lượng chiết xuất thảo dược thực tế chỉ 8–50%. Sucrose là chất mang dùng trong phần lớn trà hoà tan, và sản phẩm có thể chứa tới 97% đường — một thực tế mà người đái tháo đường cần lưu ý.
Các hỗn hợp trà được pha với số lượng lớn và bảo quản trong các phòng thí nghiệm dược lý, hiệu thuốc công cộng, và hiệu thuốc bệnh viện được miễn phê duyệt cá nhân theo Luật Thuốc Đức, chừng nào công thức trà tuân theo các chuẩn mực chính thức. Các công thức này liên tục được sửa đổi khi có phát hiện mới và kiến thức mới. Thầy thuốc kê các trà chuẩn có thể chắc chắn rằng các vị thuốc được kê không gây rủi ro độc học.
Các từ viết tắt thông dụng: cort. (cortex, vỏ); fol. (folium hoặc folia, lá); frct. (fructus, quả); pericarp. (pericarpium, vỏ quả); rad. (radix, rễ); rhiz. (rhizome, thân rễ); sem. (semen hoặc semina, hạt); stip. (stipes hoặc stipites, thân); summ. (summitates, ngọn cành); tub. (tuber hoặc tubera, củ).
Theo lịch sử, đơn do thầy thuốc viết gồm sáu phần (Bader và cs., 1985).
1. Tiêu đề chứa tên và học vị của người kê, địa chỉ, số điện thoại và chức danh nghề nghiệp của người kê (ví dụ bác sĩ đa khoa), và ngày viết đơn.
2. Phần mở đầu, viết Rx, là ký hiệu của từ Latin recipe (hãy lấy) và chỉ dẫn dược sĩ chế thuốc.
3. Phần đơn (hoặc phần ghi thành phần) liệt kê các thành phần và nêu số lượng riêng của chúng một cách tương đối (theo phần) hoặc tuyệt đối (theo gam). Thông thường tổng lượng của đơn là 100 g. Các thành phần khác nhau của đơn có các chức năng khác nhau và có thể gồm bốn phần riêng biệt.
- Cơ sở, hoặc hoạt chất chính, như một vị thuốc đắng trong một trà dạ dày kích thích ăn ngon. - Phụ đạm (adjuvant), hoặc thuốc hỗ trợ, tác động cùng cách với cơ sở, như một vị đắng thơm trong một trà dạ dày. - Điều chỉnh, hoặc chất được thêm để cải thiện hương thơm, vị, hoặc hình dáng. Ví dụ, hoa cúc vạn thọ, hoa atiso đỏ, hoặc hoa thuần hồng có thể được thêm làm điều chỉnh cho các trà trung hoà đầy hơi (Pahlow, 1985). - Chất mang hoặc tá dược, như các vị thuốc ổn định hoặc làm đầy được thêm vào một hỗn hợp trà để cho nó dạng hoặc độ đồng nhất phù hợp. Các vị thuốc ổn định giữ hỗn hợp trà đồng nhất và, khi bảo quản lâu, đảm bảo một phần ba dưới của gói có cùng thành phần với một phần ba trên. Ví dụ, các lá có lông có thể được thêm để giúp ổn định các bộ phận cây có bề mặt nhẵn. Các vị thuốc ổn định nên có tính trơ về dược lý và độc học; một ví dụ là lá ngải bơ. Lá cây lưỡi voi từng là một chất ổn định phổ biến nhưng nay không còn được dùng do hàm lượng alkaloid pyrrolizidine có khả năng gây độc gan.
4. Phần chỉ dẫn hướng dẫn dược sĩ chế và phát thuốc ở dạng phù hợp để bệnh nhân dùng. Ví dụ, chỉ dẫn "m. f. spec." là viết tắt của "misce fiat species", hay "pha trộn để được một trà".
5. Phần ghi cách dùng đưa ra các hướng dẫn cần thiết cho bệnh nhân. "Dùng theo chỉ dẫn" là đầy đủ trong hầu hết các trường hợp. Phần ghi cách dùng có thể nêu khi nào và mỗi ngày bao nhiêu lần nên uống trà (xem tr. 35). Nếu cần, thầy thuốc hoặc dược sĩ cũng nên hướng dẫn bằng lời cách pha trà (xem Mục 1.6.6).
6. Chữ ký xuất hiện ở cuối mẩu đơn trắng và nên được thầy thuốc kê viết tay.
Các công thức pha trà có thể tìm thấy trong giáo trình phytotherapy (ví dụ Weiss, 1982), sách về cây thuốc (ví dụ Braun và Frohne, 1987; Lindemann, 1979; Pahlow, 1979) và các sổ tay (ví dụ Wurm, 1990). Ở Đức, tiêu chuẩn phê duyệt chuẩn cho trà thuốc (Braun, 1987) là một nguồn thông tin đáng tin cậy: các tiêu chuẩn này liệt kê các hỗn hợp trà có thành phần định tính cố định theo quy định nhưng thành phần định lượng có thể thay đổi. Các hướng dẫn được áp dụng như sau:
• Thành phần định lượng của hoạt chất có thể tự do chọn trong các khoảng nhất định;
• có thể tự do lựa chọn định tính và định lượng từ danh sách "các thành phần khác" tương ứng, miễn là hàm lượng các thành phần đó không vượt quá 30 % trà theo khối lượng;
• không thành phần "khác" đơn lẻ nào được vượt quá 5 % hỗn hợp trà theo khối lượng.
Các tiêu chuẩn phê duyệt chuẩn gọi tên cây thuốc bằng tên thông thường như trong Bảng 1.4. Hỗn hợp chuẩn được gọi là "trà ho và phế quản I" cho thấy cách dùng các tiêu chuẩn đó để xây dựng một đơn thuốc cá nhân.
• Hoạt chất theo phần trăm khối lượng: hạt thì là 10,0–25,0, mã đề Anh 25,0–40,0, cam thảo 25,0–35,0, hương thảo 10,0–40,0.
• Các thành phần khác: lá thục quỳ, thịt tầm xuân, địa y Iceland, hoa xác cổ, lá phổi chó, lá cây thục quỹ, hoa anh thảo mao, hoa bướm.
Bước 1: chọn một cách pha trộn nằm trong khoảng mà đơn thuốc chuẩn quy định, ví dụ. Hoạt chất: hạt thì là 10,0 g, mã đề 40,0 g, cam thảo 25,0 g, hương thảo 10,0 g. Thành phần khác: hoa thục quỹ 5,0 g, cây hương bài đất 5,0 g.
Bước 2: nếu cần, chuyển tên thông thường sang tên Latinh, dùng danh sách đồng nghĩa tên dược điển ở Bảng 1.4: Foeniculi fruct. 10,0 g, Plantaginis lanceolatae herb. 40,0 g, Liquiritiae rad. 25,0 g, Thymi herb. 10,0 g, Malvae flos 5,0 g, Serpylli herb 5,0 g.
Bước 3: liệt kê các vị thuốc trên tờ đơn theo thứ tự định lượng (nếu muốn) và ghi rõ hướng dẫn cho bệnh nhân: mã đề 40,0 g, cam thảo 25,0 g, hạt thì là 10,0 g, hương thảo 10,0 g, hoa thục quỹ 5,0 g, cây hương bài đất 5,0 g. Đơn ghi: trà long đờm, cho bà …, ngày …, uống 1 cốc vào buổi sáng và buổi tối.
Hướng dẫn bằng lời từ thầy thuốc, trợ lý thầy thuốc hoặc dược sĩ: đổ nước sôi (150 ml, khoảng một cốc lớn) lên 1 thìa trà, đậy nắp lại và ủ khoảng 10 phút, sau đó lọc qua rây trà. Pha mỗi cốc mới ngay trước khi dùng.
• Ngâm chiết: đổ nước sôi lên lượng cây thuốc được ghi trên đơn thuốc hoặc trên bao bì (ví dụ 1 thìa cà phê). Đậy kín bình, ủ 5–10 phút, rồi lọc qua rây.
• Sắc: tráng lượng trà được chỉ định bằng nước lạnh rồi đun sôi. Đun nhỏ lửa 5–10 phút, sau đó lọc.
• Ngâm lạnh: tráng hỗn hợp trà bằng nước máy, để nghỉ 6–8 giờ ở nhiệt độ phòng, rồi lọc.
Ngâm lạnh thường được khuyến nghị cho các cây thuốc có hàm lượng nhầy cao như rễ thục quỳ, hạt bồn hoàn (psyllium), hạt lanh hay địa y Iceland (Cetraria), vì lo rằng nhiệt có thể làm giảm độ nhớt của chất nhầy.
Tuy nhiên, ngâm lạnh tiềm ẩn nguy cơ về vệ sinh. Nguyên liệu thô cho trà thuốc có thể bị nhiễm vi sinh vật nặng. Trên thị trường có những cây thuốc được thu hoạch và chế biến trong điều kiện vệ sinh kém. Chúng có thể chứa số lượng lớn vi khuẩn như Escherichia coli, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus (Hefendehl, 1984). Khi tiếp xúc với nước sôi, số lượng vi khuẩn trong cây thuốc thường giảm khoảng 90 % (Hartling, 1983; Leimbeck, 1987). Thực tế, một số công ty bán sỉ và nhà cung cấp cây thuốc đã khuyến nghị khách hàng nên hướng dẫn bằng văn bản rằng người tiêu dùng luôn phải dùng nước sôi khi pha trà (Wichtl, 1989).
| Cây thuốc | Tên dược điển | Chỉ định (Bảng 1.3) |
|---|---|---|
| Agrimony Agrimonia eupatoria | Agrimoniae herba | E 1, G 1 |
| Rễ bạch chỉ Angelica archangelica | Angelicae rad. | C 1, C2 |
| Hạt hoa hồi (aniseseed) Pimpinella anisum | Anisi fruct. | B 1, C 1 |
| Rễ cây long đờm (avens root) Geum urbanum | Gei urbani rhizoma | C 1, E 1 |
| Húng quế (basil) Ocimum basilicum | Basilici herb. | C 1 |
| Lá nhọ nồi (bearberry leaf) Arctostaphylos uva-ursi | Uvae ursi fol. | D2 |
| Quả việt quất (bilberry) Vaccinium myrtillus | Myrtilli fruct. | E 1, G 1 |
| Birch leaf Betula pendula | Betulae folium | D1 |
| Vỏ cam đắng (bitter orange peel) Citrus aurantium | Aurantii pericarp. | C1, C2, H1 |
| Lá cây phúc dụ (black currant leaf) Ribes nigrum | Ribis nigri fol. | D1 |
| Lá cây mâm xôi đen (blackberry leaf) Rubus fruticosus | Rubi frutic. fol. | E 1 |
| Hoa khải ương (blessed thistle) Cnicus benedictus | Cnici benedicti herb. | A1, A2 |
| Hạt bồn hoàn vàng (blonde psyllium) Plantago ovata | Plantaginis ovatae sem. | F2 |
| Broom Sarothamnus scoparius | Sarothamni scop. herb. | A3 |
| Vỏ mộc qua trắng (buckthorn bark) Rhamnus frangula | Frangulae cort. | F 1 |
| Quả mộc qua trắng (buckthorn berries) Rhamnus cathartica | Rhamni cathartici fruct. | F2 |
| Burnet-saxifrage root Pimpinella saxifraga | Pimpinellae rad. | B1 |
| Hoa cúc đại đóa (calendula flowers) Calendula officinalis | Calendulae flos | G 1, G 2, H 2 |
| Hạt carum (caraway) Carum carvi | Carvi fruct. | C1, C2 |
| Vỏ cascara (cascara bark) Rhamnus purshiana | Rhamni purshiani cort. | F 1 |
| Hoa cúc la mã (chamomile) Matricaria recutita | Matricariae flos | C1, C4 |
| Hoa cúc tây (Roman chamomile) Chamaemelum nobile | Chamomillae romanae flos | C 1, I 1 |
| Vỏ canhkina (cinchona bark) Cinchona succirubra | Cinchonae cort. | C1, C2 |
| Quế (cinnamon) Cinnamomum verum | Cinnamomi cort. | C 1, C2, H1 |
| Vỏ cacao (cocoa shells) Theobroma cacao | Cacao testis | H1 |
| Hạt ngò (coriander seed) Coriandrum sativum | Coriandri fruct. | C1, C2 |
| Hoa xác cổ (cornflower) Centaurea cyanus | Cyani flos | H2 |
| Bồ công anh (dandelion root and leaf) Taraxacum officinale | Taraxaci rad. cum herb. | C 1, C2 |
| Cây móng quỷ (devil's claw) Harpagophytum procumbens | Harpagophyti rad. | C 1, C2 |
| Early goldenrod Solidago gigantea | Solidaginis gig. herb. | D1, D3 |
| Hoa cây phúc dụ (elder flowers) Sambucus nigra | Sambuci flos | B3 |
| Lá bạch đàn (eucalyptus leaf) Eucalyptus globulus | Eucalypti fol. | B1 |
| Vỏ cây phù du (European aspen bark) Populus tremula | Populi cort. | I3 |
| Lá cây phù du (European aspen leaf) Populus tremula | Populi fol. | I3 |
| Hạt thì là (fennel seed) Foeniculum vulgare | Foeniculi fruct. | C1 |
| Fumitory Fumaria officinalis | Fumariae herb. | C3 |
| Rễ đắng (gentian) Gentiana lutea | Gentianae rad. | C1, C2 |
| Gừng (ginger) Zingiber officinale | Zingiberis rhizoma | C1, C2, C5 |
| Goldenrod Solidago virgaurea | Virgaureae herb. | D1, D3 |
| Lá và hoa cây táo chua (hawthorn) Crataegus laevigata | Crataegi fol. cum flore | A3 |
| Hoa atiso đỏ (hibiscus flowers) Hibiscus sabdariffa | Hibisci flos | H1, H2 |
| Hops Humulus lupulus | Lupuli strob. | A1, A2 |
| Cỏ mắc cỡ (horsetail) Equisetum arvense | Equiseti herb. | D1, D3 |
| Địa y Iceland (Iceland moss) Cetraria islandica | Cetrariae lichen | B2, C2 |
| Hoa bất tử (immortelle flowers) Helichrysum stoechas | Stoechados flos | H2 |
| Quả cây bách xù (juniper berries) Juniperus communis | Juniperi fruct. | C 1, C2 |
| Vỏ quả đậu đũa (kidney bean pods) Phaseolus vulgaris | Phaseoli pericarpium | D1, D3 |
| Knotgrass Polygonum aviculare | Polygoni avicularis herb. | B 1, B2, G 1 |
| Lady's-mantle Alchemilla vulgaris | Alchemillae herb. | E 1 |
| Hoa oải hương (lavender flowers) Lavandula angustifolia | Lavandulae flos | A 1, A2, C1 |
| Lá cần chanh (lemon balm) Melissa officinalis | Melissae fol. | A2, C1, C2 |
| Lesser centaury Centaurium erythraea | Centaurii herb. | C1, C2 |
| Cam thảo (licorice) Glycyrrhiza glabra | Liquiritiae rad. | B2, H1 |
| Hoa đoạn (linden flowers) Tilia cordata | Tiliae flos | B2, B3 |
| Hạt lanh (linseed) Linum usitatissimum | Lini sem. | C4, F 1 |
| Lovage root Levisticum officinale | Levistici rad. | D1, D3 |
| Hoa thục quỹ (mallow flowers) Malva sylvestris | Malvae flos | B2, H2 |
| Lá thục quỹ (mallow leaf) Malva sylvestris | Malvae fol. | B2 |
| Lá thục quỳ (marshmallow leaf) Althaea officinalis | Althaeae fol. | B2 |
| Rễ thục quỳ (marshmallow root) Althaea officinalis | Althaeae rad. | B2, C4 |
| Mate Ilex paraguariensis | Mate folium | I2 |
| Meadowsweet flowers Filipendula ulmaria | Spiraeae flos | B3 |
| Quả cây kế sữa (milk thistle fruit) Silybum marianum | Cardui mariae fruct. | C 1, C2 |
| Hoa mao địa hoàng (mullein flowers) Verbascum thapsus | Verbasci flos | B 1, B2 |
| Lá cây tầm ma (nettle leaf) Urtica dioica | Urticae herba | D1 |
| Vỏ cây sồi hạnh (oak bark) Quercus robur | Quercus cort. | E 1, G1 |
| Hoa cam ngọt (orange blossoms) Citrus aurantium | Aurantii flos | A2, H1 |
| Hoa cam (orange flowers) Citrus aurantium | Aurantii flos | A 1, H1 |
| Lá râu mèo (orthosiphon leaf) Orthosiphon stamineus | Orthosiphonis fol. | D1 |
| Hoa lạc tiên đất (passion flower) Passiflora incarnata | Passiflorae herb. | A1 |
| Lá bạc hà (peppermint) Mentha piperita | Menthae pip. fol. | C1, C2 |
| Lá mã đề (plantain) Plantago lanceolata | Plantaginis lanceolatae herb. | B 1, G 1 |
| Hoa anh thảo trắng (primula flowers) Primula veris | Primulae flos | B1 |
| Rễ anh thảo trắng (primula root) Primula elatior | Primulae rad. | B1 |
| Hạt bồn hoàn đen (psyllium seed) Plantago psyllium | Psyllii sem. | F2 |
| Lá mâm xôi (raspberry leaf) Rubus idaeus | Rubi idaei fol. | H1 |
| Raspberry root Ononis spinosa | Ononidis rad. | D1, D3 |
| Rễ đại hoàng (rhubarb) Rheum palmatum | Rhei rad. | F 1 |
| Quả tầm xuân (rose hips) Rosa canina | Rosae pseudofructus cum fructibus | H1 |
| Lá hương thảo (rosemary) Rosmarinus officinalis | Rosmarini fol. | C1 |
| Lá xác đinh (sage) Salvia officinalis | Salviae fol. | C1, G1, G2 |
| Rễ xuyên tâm liên (senega snakeroot) Polygala senega | Senegae rad. | B1 |
| Lá khích khước (senna leaves) Senna alexandrina | Sennae fol. | F 1 |
| Quả khích khước (senna pods) Senna alexandrina | Sennae fruct. | F 1 |
| Shepherd's purse Capsella bursa-pastoris | Bursae pastoris herb. | I 1 |
| Silverweed Potentilla anserina | Anserinae herb. | E 1, G 1 |
| Quả cây mận gai (sloe berries) Prunus spinosa | Pruni spinosae fruct. | G 1 |
| Hoa cây mận gai (sloe blossoms) Prunus spinosa | Pruni spinosae flos | H2 |
| Cây liễu thảo (St John's wort) Hypericum perforatum | Hyperici herb. | A1 |
| Cỏ thơm (thyme) Thymus vulgaris | Thymi herb. | B2 |
| Cốt quyết (tormentil rhizome) Potentilla erecta | Tormentilliae rhizoma | E 1, G 1 |
| Thân rễ lúa miến (triticum rhizome) Agropyron repens | Graminis rhiz. | D1 |
| Nghệ (turmeric) Curcuma longa | Curcumae longae rhiz. | C 1, C2 |
| Rễ nữ lang (valerian) Valeriana officinalis | Valerianae rad. | A 1, A2 |
| Thân rễ cây hoa tím (violet rhizome) Viola odorata | Violae rhiz. | B 1, B2 |
| White deadnettle Lamium album | Lamii albi herb. | B 1, G 1 |
| Hoa cây tẩu ma (white deadnettle flowers) Lamium album | Lamii albi flos | B1 |
| Cây hương bài đất (wild thyme) Thymus serpyllum | Serpylli herb. | B1 |
| Vỏ cây liễu trắng (willow bark) Salix alba | Salicis cort. | B4 |
| Witch hazel bark Hamamelis virginiana | Hamamelidis cort. | E 1 |
| Witch hazel leaf Hamamelis virginiana | Hamamelidis fol. | G1 |
| Ngải giang (wormwood) Artemisia absinthium | Absinthii herb. | A 1, A2, A3 |
| Cỏ thi (yarrow) Achillea millefolium | Millefolii herb. | C 1, C2 |
| Các mức độ bằng chứng hỗ trợ việc dùng cây thuốc cho chỉ định đề xuất là khác nhau. Các chỉ định được liệt kê trong bảng này như một hướng dẫn cho thầy thuốc và dựa trên nhiều nguồn chứng cứ, trong đó có kết quả của các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và sự phê duyệt dùng chính thức của Ủy ban E của Đức (Blumenthal et al., 1998; Braun et al., 1996; Meyer-Buchtela, 1999). | ||
Lịch uống trà. Quy tắc cũ là uống 1 cốc trà mỗi ngày 3 lần (trước bữa sáng, khoảng 5 giờ chiều và trước khi đi ngủ) nhìn chung vẫn có giá trị, nhưng cần lưu ý các trường hợp ngoại lệ sau:
• Trà dùng làm thuốc nhuận tràng hoặc thuốc an thần nên dùng vào ban đêm.
• Trà bạc hà và trà hoa cúc khi bị đau dạ dày nên dùng đúng vào bữa ăn thông thường của bệnh nhân hoặc theo nhu cầu.
• Trà hoa đoạn và trà hoa cây phúc dụ nên uống nóng trong khi bệnh nhân đang nằm trên giường, vì phần lớn tác dụng làm toát mồ hôi của chúng dựa trên sự làm ấm cơ thể. Sự nhạy cảm với kích thích nhiệt có chu kỳ theo ngày; trà làm toát mồ hôi không có tác dụng vào buổi sáng, nhưng khi uống vào buổi chiều, lúc nhiệt độ cơ thể đang tăng, nó nhanh chóng gây ra mồ hôi nhiều (Hildebrandt et al., 1954).
• Trà lợi tiểu được dùng vào bữa sáng; nếu có thể nên uống 1 lít trong một lần.
• Trà kích thích khẩu vị được dùng khoảng 30 phút trước bữa ăn. Lưu ý: bệnh gan thường kèm theo chán ăn. Trà dành cho gan và mật thường chứa cây thuốc có vị đắng, vì vậy cũng có thể nên dùng chúng 30 phút trước bữa ăn.
Một số tác giả khuyến nghị dùng trà thuốc như liệu pháp bổ trợ trong kiểm soát các bệnh mạn tính (Weiss, 1982), bệnh nhân uống 2–3 cốc mỗi ngày trong 3–4 tuần. Không khuyên dùng lâu dài do thiếu các nghiên cứu thực nghiệm về khả năng độc tính lâu dài của các cây thuốc dùng trong trà thuốc (xem Mục 1.6.8).
Cần phân biệt giữa trà dùng cho mục đích điều trị và trà được đưa vào chế độ dinh dưỡng của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Trong thực hành, hai loại này chồng chéo lên nhau khá nhiều; ví dụ, trà thì là có thể vừa dùng để chữa bệnh vừa dùng như một thực phẩm bổ sung. Một trẻ sơ sinh khỏe mạnh bú mẹ hoặc bú bình thông thường không cần thêm chất lỏng. Nước uống có thể được cho để giải khát trong điều kiện nóng (mùa hè) hoặc trong môi trường có độ ẩm thấp (nhà có sưởi trung tâm).
Sốt và tiêu chảy là những tình huống ngoại lệ. Ủy ban Dinh dưỡng của Hiệp hội Nhi khoa Đức (1988) đã công bố các khuyến nghị sau. Nếu cho trà cho trẻ sơ sinh từ 10 ngày đến 6 tháng tuổi, trà không nên chứa quá 4 % carbohydrate, tốt nhất ở dạng maltodextrin. Trà dành cho trẻ sơ sinh trên 4 tháng tuổi đã bắt đầu mọc răng không nên chứa carbohydrate. Không có gì phản đối việc dùng protein làm dạng mang cho nhóm tuổi này. Các dạng mang ở dạng protein thủy phân (ví dụ từ collagen) có trọng lượng phân tử dưới 5.000 D trong khoảng 70 % trường hợp, trong khoảng 5.000–10.000 D ở 23 % và 10.000–20.000 D ở 8 %. Hàm lượng glycine phải dưới 25 %. Nếu trà được pha đúng theo hướng dẫn, dùng 0,5 g bột trà cho mỗi 100 ml dịch uống đã pha sẵn, thì nguy cơ tăng glycine máu là không đáng kể (Marfort và Schmidt, 1989). Trà nhi khoa dựa trên protein thủy phân chỉ nên dùng nếu các protein ngoại lai khác cũng được dùng trong dinh dưỡng của trẻ sơ sinh, nhìn chung là sau 4 tháng tuổi. Đây là một biện pháp phòng ngừa hợp lý nếu xét đến mức độ nhạy cảm cao với protein ngoại lai trong những tháng đầu đời.
Thay vì sản phẩm tan, trà có thể dùng ở dạng lá cắt thô hoặc trà túi lọc. Luôn tốt nhất là dùng trà của các nhà sản xuất có uy tín, những đơn vị liên tục kiểm tra sản phẩm của mình tuân thủ các tiêu chuẩn do pháp luật quy định.
Xét lịch sử từng có mức độ quan tâm phổ biến ở Đức, đặc biệt là đối với trà dành cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, thì thông tin đáng tin cậy về độ an toàn và hiệu quả của những sản phẩm này thật đáng ngạc nhiên là còn rất ít.
Với phần lớn trà thuốc đang dùng ở Đức (Bảng 1.4), chưa có báo cáo nào về tác dụng phụ đáng phản đối. Hoa cẩm tú (arnica), đỗ quyên châu Âu (European mistletoe) và hạt bồn hoàn (psyllium) có thể gây phản ứng dị ứng. Các cây thuốc có hàm lượng tannin cao như lá nhọ nồi (uva ursi), lá hạt dưa (lady's mantle) và thân rễ cốt quyết (tormentil) có thể gây khó chịu ở dạ dày ở người nhạy cảm, tương tự như các cây thuốc có hàm lượng chất đắng cao như rễ đắng (gentian), bồ công anh và ngải giang (wormwood) (do quá toan dạ dày).
Việc dùng lâu dài trà nhuận tràng có chứa anthranoid từ vỏ mộc qua (buckthorn bark), rễ đại hoàng, lá khích khước (senna) hoặc quả khích khước (senna pods) có thể dẫn đến mất điện giải, đáng chú ý nhất là thiếu kali. Vì việc dùng thuốc nhuận tràng lâu dài là một dạng lạm dụng sản phẩm, nên các hậu quả tạo ra thực chất là một phản ứng độc.
Vấn đề tương kích dược lý và tương tác dược động là những vấn đề quan trọng do thói quen phổ biến kê trà như liệu pháp phụ trợ cho các thuốc chính. Không may là gần như chưa có nghiên cứu lâm sàng nào trong lĩnh vực này, nên chúng ta phải dựa vào tính hợp lý để suy luận. Chẳng hạn, hoàn toàn có thể xảy ra là trà chứa tannin làm chậm hấp thu các thuốc an thần, thuốc gây ngủ, thuốc chống trầm cảm và thuốc định thần (Ludewig, 1992) và giảm hiệu quả của thuốc chống tiểu đường metformin. Tannin có lẽ cũng làm giảm hấp thu các sản phẩm chứa sắt, canxi và magne.
Đã được chứng minh là các trà thuốc dùng nhiều năm ở Đức không có độc tính cấp tính trong một khoảng liều rất rộng. Về các tác dụng độc tính mãn tính có thể có thì biết ít hơn, ngoại trừ trường hợp các cây thuốc chứa alkaloid pyrrolizidine, như lá quyết minh. Alkaloid pyrrolizidine (PA) là một nhóm khoảng 200 hợp chất có cấu trúc liên quan, được tìm thấy ở khoảng 350 loài thực vật, trong đó có các cây thuốc như các loài Cynoglossum (hound's tongue), các loài Petasites (petasites), Tussilago farfara (lá và hoa cây quyết minh / coltsfoot), các loài Senecio (ragwort, liferoot) và các loài Symphytum (comfrey) (Westendorf, 1992). Độc tính trên người đã được ghi nhận đặc biệt rõ cho các PA xuất hiện ở các loài Crotalaria (bush tea). Thời kỳ ủ bệnh kéo dài vài tuần đến vài tháng sau phơi nhiễm, sau đó xuất hiện các triệu chứng không đặc hiệu như chán ăn, mệt mỏi và đau bụng. Quá trình tiến triển thêm được đặc trưng bởi gầy sút, phình bụng và các thay đổi ở gan dưới dạng tổn thương tắc tĩnh mạch cấp, bán cấp và mạn tính. Các PA thuộc loại có vòng necine không bão hòa 1,2 tác động lên các tế bào gan trung tâm thùy (centrilobular hepatocytes), phá hủy chúng với số lượng lớn, và làm tổn thương các nhánh nhỏ của tĩnh mạch gan, gây phá vỡ nội mô và tạo điều kiện cho huyết khối.
Lá quyết minh chứa lượng khá lớn PA gây độc gan và gây ung thư gan (nồng độ trung bình 4,3 ppm) và phần lớn các hợp chất này tan ra khi pha trà (Wiedenfeld et al., 1995). Ở Áo và một số nước khác, việc buôn bán lá quyết minh đã bị cấm từ năm 1994. Ở Đức, một mức giới hạn tối đa đã được áp đặt, cấm tiêu thụ quá 1 μg alkaloid pyrrolizidine mỗi ngày (Bundesanzeiger số III, tập 17.6, 1992). Rõ ràng người ta giả định rằng có một ngưỡng cho các hợp chất gây ung thư mà dưới đó cây thuốc có thể dùng an toàn, nhưng giả định này còn gây tranh cãi. Dù sao, trà quyết minh là một thứ có thể bỏ được và dễ được thay thế bằng các cây thuốc nhầy khác như lá thục quỳ và lá cây thục quỹ; vì vậy chúng tôi khuyến nghị ngừng mọi việc tiếp tục dùng quyết minh ở Đức hay bất cứ đâu.
Tài liệu dẫn (1275 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
AkdA (Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft) (2002) Evidenzbasierte Therapie Leitlinien - Demenz. Deutscher Arzte- Verlag, Cologne, 2002, pp. 137-153.
Bak AAA, Grobbee DE (1989) The effect on serum cholesterol levels of coffee brewed by filtering or boiling. N Engl J Med 321: 142-147.
Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C (1989) Pharmazeutische Technologie . 2nd edition. Thieme Verlag, Stuttgart New York: 450.
Benedum J (1998) Phytotherapie der Antike. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka IV, Forschung und klinische Anwendung. Dr. D. SteinkopffVerlag, Darmstadt: 3-11.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald 1, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans) . (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Blumenthal M, Israelsen LD. FDA Issues Final Rules for Structure/Function Claims for Dietary Supplements Under DSHEA. HerbalGram 2000;48:32-8.
Braun H, Frohne D (1987) Heilpflanzenlexikon fur Arzte und Apotheker, 5th edition. Fischer Verlag, Stuttgart.
Braun R, Sur mann R, Wendt R, Wichtl M, Ziegenmeyer J (eds.). Standardzulassungen fur Fertig arzneimittel: Text und Kommentar, 11. Erganzungslieferung. Stuttgart, Germany: Deutscher Apotheker Verlag. February 1996;1499.99.99.
Brinckmann et al. (2003) Safety and Efficacy of a Traditional Herbal Medicine (Throat Coat®) in Symptomatic Temporary Relief of Pain in Patients with Acute Pharyngitis: A Multicenter, Prospective, Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Study. J Altern Comp Med 9:
Cordell GA, Quinn-Beattie ML, Farnsworth NR (2001) The potential of alkaloids in drug discov ery. Phytother Res 15: 183-205.
Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al.: Practice parameter: Management of dementia (an evidence based review). Neurology 2001; 56: 1154-66.
EG Kommission (2002) Richtlinie des Europaischen Parlamentes und des Rates zur Anderung der Richtlinie 2001/831EG im Hinblick auf traditionelle pflanzliche Arzneimittel.
Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL et al. (1998) Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997. JAMA 280:1569-75.
Ernst E, Pittler MH, Stevinson C, White A (2001) The Desktop Guide to Complementary and Alternative Medicine, an Evidence-Based Approach. Mosby, Edinburgh London New York 2001.
ESCOP (2003) Monographs on the medicinal uses of plant drugs. Thieme Stuttgart New York, Europaisches Arzneibuch, Amtliche Deutsche Ausgabe 1997. Deutscher Apotheker Verlag - Govi Verlag, Stuttgart - Eschborn, 1997.
European Pharmacopeia (2002) Extracts. 4th edition. Suppl 4.3 : 2937-8.
Gaedcke F, Steinhoff B (2000) Phytopharmaka - Wissenschaftliche und rechtliche Grundlagen fur die Entwicklung, Standardisierung und Zulassung in Deutschland und Europa. Wissenschaft liche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2000.
Gauler TC, Weihrauch TR (eds) (1997) Placebo: Ein wirksames und ungefahrliches Medikament? Urban & Schwarzenberg, p. 31.
Haas H (1956) Spiegel der Arznei. Ursprung, Geschichte und Idee der Heilmittelkunde. Springer, Berlin Gottingen Heidelberg, 176.
Harnack GA (1980) Kinderheilkunde . Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York.
Hartling Ch (1983) Beitrag zur Frage des mikrobiellen Zustandes pflanzlicher Drogen . Fakten und Folgerungen. Pharm Z 132: 643-644.
Hefendehl FW (1984) Anforderungen an die Qualitat pflanzlicher Arzneimittel. In: Eberwein B,
Helmstaedter G, Reimann J et al. (eds) Pharmazeutische Qualitat von Phytopharmaka. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, 25-34.
Heim T (2002) Therapie depressiver Erkrankungen: Weg von rein medikamentosen Ansatzen. Deutsches Arzteblatt 99: 2428.
Hildebrandt G, Engelbertz P, Hildebrandt-Evers G (1954) Physiologische Grundlagen fur eine tageszeitliche Ordnung der Schwitzprozeduren. Z Klin Med 152: 446-468.
Hiller K (1995) Pharmazeutische Bewertung ausgewahlter Teedrogen. Dtsch Apoth Z 135: 1425-1440. Hypericum Depression Trial Study Group: effect of Hypericum perforatum (St. John's wort) in major depressive disorder. A randomized controlled trial. JAMA 287: 1807-14,2002.
IfD-Umfrage 1016 (2002) Institut fur Demoskopie, Allensbach/Germany, Allensbacher Archiv.
Jiittner G (1983) Therapeutische Konzepte und soziales Anliegen in der fruhen Kraeuterheilkunde. In: Imhof AE (ed.) Der Mensch und sein Korper. Beck, Munich, 118-130.
Keller K (1996) Herbal medicinal products in Germany and Europe: experiences with national and European assessment. Drug Inform J 30: 933-948.
Kirsch I, Sapirstein G (1998) Listening to Prozac but hearing placebo: A meta-analysis of antide pressant medication. Prevention & Treatment, 1, Article 00002a. Available on the World Wide Web: http://journals.apa.org/prevention/volumel/preooloo02a.htm1.
Leimbeck R (1987) Teedrogen: Wie steht es mit der mikrobiologischen Qualitat? Dtsch Apoth Z 127: 1221-1224.
Lindemann G (1979) Teerezepte. Verlag Tibor Marczell, Munchen.
Lindemuth G, Lindemuth E (2000) The efficacy of Echinacea compound herbal tea preparation on the severity and duration of upper respiratory and flu symptoms: a randomized, double blind placebo-controlled study. J Altern Comp Med 6: 327-34.
Linden M, Osterheider M, Schaaf B, Fleckenstein G, Weber HJ (1992) Fluoxetin in der Anwendung durch niedergelassene Nervenarzte. Munch Med Wochenschr 134: 836-840.
Ludewig R (1989) Schulmedizin und Naturmedizin im Meinungsstreit um Arzneimittel. Pladoyer fur einen Modus vivendi. Natur- und Ganzheitsmedizin 2: 40-47.
Ludewig R (1992) Tee als GenuB-, Vorbeugungs- und Heilmittel. Ein alltagliches Beispiel fur die schulmedizinisch begrundete Phytotherapapie. Natur- und Ganzheitsmedizin 5: 185-192.
Mader FH, WeiBgerber H (eds) (2003) Allgemeinmedizin und Praxis. 5th edition. Springer Verlag, Berlin Heidelberg. Meyer-Buchtela E. Tee-Rezepturen: Ein Handbuch fur Apotheker und Ante. Stuttgart, Germany: Deutscher Apotheker Verlag. 1999.
Montgomery SA (1999 a) Alternatives to placebo-controlled trials in psychiatry. European Neuro psychopharmacology 9 (3): 265-269.
Montgomery SA (1999 b) The failure of placebo-controlled studies. European Neuropsychophar macology 9 (3): 271- 276.
Mulrow C.D., Williams J.w., Trivendi M.: Treatment of depression: newer pharmacotherapapies. AHCPR publication no. 99-EOI4., 1999.
Nickel,IC (1998) Placebo therapapy of benign prostatic hyperplasia: a 25-montlI study. Brit J Urol 81: Note for Guidance: Quality of Herbal Medicinal Products. European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA). EMEA/adhoc HMPWG/114/98 (July 1998). O'Brien JT, Ballard CG: Drugs for Alzheimer's disease. Cholinesterase inhibitors have passed NICE's hurdle. BMJ 2001; 325: 123-124.
PalIlow M (1985) Heilpflanzen in der Apotheke. Informationen und Tips aus der Praxis. Dtsch Apoth Z 125: 2663-2664.
Rees L (2001) Integrated medicine. Imbues orthodox medicine with the values of complementary medicine. BMJ 322: 119-20.
Schilcher H (1982) Gesund durch Kraeuter-Tees. Moglichkeiten und Probleme der Arzneikrauter Teezubereitungen. Apotheker- Journal, Heft 7: 36-39.
Schulz V (2000) The psychodynamic and pharmacodynamic effects of drugs: A differentiated evaluation of the efficacy of phytotherapy. Phytomed 7: 73-81.
Schulz V (2001) Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations. Phytomed 8:152-160.
Schulz V (2002a) Clinical trials with Hypericum extracts in patients witlI depression - Results, comparisons, conclusions for therapapy witlI antidepressant drugs. Phytomed 9: 468-474.
Schulz V (2002b) Therapie depressiver StOrungen: Die Polit-Pharmakologen. Der Aligemeinarzt 2002: 1363.
Schulz V (2003 a) Ginkgo extrakt or cholinesterase inhibitors in patients with dementia: What clinical trials and guidelines fail to consider. Phytomed 10 Suppl IV: 74-79.
Schulz V (2003 b) Pflanzliche Arzneimittel und Evidenz basierte Medizin: Thesen zur Rationalitat der Phytotherapie. Bundesgesundheitsbl Gesundheitsforsch Gesundheitsschutz 46: 1080-85
Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungsreport 2000. Springer, Berlin-Heidelberg-New York, pp 1-4; 714-742.
Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungsreport 2001. Springer, Berlin-Heidelberg-New York, pp 1-4; 754-767.
Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungsreport 2002. Springer, Berlin-Heidelberg-New York, pp 1-18; 652-659.
Taller JB (2003) Canada issues final Natural Health Products regulations. HerbalGram 60: 62-5.
Timothy B., Seidman S.N., Sysko R., Gould M. (2002): Placebo response in studies of major depres sion - variable, substantial, and growing. JAMA 287: 1840-47.
Weihrauch TR, Gauler TC (1999) Placebo - Efficacy and adverse effects in controlled clinical tri als. Arzneim-Forsch/Drug Res 49: 385-393.
Weiss RF (1991) Lehrbuch der Phytotherapie, 7th edition, Hippokrates, Stuttgart.
Westendorf J (1992) Pyrrolizidin Alakloids - General Discussion. In: De Smet PAGM, Keller K, Hansel R, Chandler RF (eds) Adverse effects of herbal drugs. Volume 1, Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, 193-214.4.
Wichtl M (Hrsg) (1989) Teedrogen. 2nd edition. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 10 and 26.
Wiedenfeld H, Lebada R, Kopp B (1995) Pyrrolizidinalkaloide im Huflattich. Dtsch Apoth Z 135:
Withering W (1885) An Account of the Foxglove and Some of Its Medicinal Uses: with Practical Remarks on Dropsy and other Diseases. C. G. J. + J. Robinson, London, 1785. Reprinted in Med Class 2 (1937): 305-443.
Mỗi chương đi theo một lộ trình gần như giống nhau: bệnh mà hệ cơ quan đó gặp → vị thuốc có dữ liệu → dược lý và độc tính → thử nghiệm lâm sàng → liều, cách dùng, chống chỉ định. Phần cuối mỗi chương là các vị thuốc khác ít dữ liệu hơn.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 44–145
| Vị thuốc | Chỉ định |
|---|---|
| Hoa bia (hops) | Rối loạn tâm trạng như lo âu và bồn chồn, rối loạn giấc ngủ |
| Cây cava (kava) | Lo âu thần kinh, căng thẳng và bồn chồn |
| Hoa oải hương (lavender) | Rối loạn tâm trạng như bồn chồn, mất ngủ, rối loạn chức năng vùng thượng vị |
| Lá cần chanh (lemon balm) | Mất ngủ do thần kinh, rối loạn chức năng đường tiêu hóa |
| Hoa lạc tiên đất (passion flower) | Bồn chồn thần kinh, mất ngủ nhẹ, rối loạn tiêu hóa thần kinh |
| Cỏ liễu thảo (St John's wort) | Rối loạn tâm sinh thực vật, rối loạn tâm trạng trầm cảm, lo âu và/hoặc bồn chồn thần kinh |
| Rễ nữ lang (valerian) | Bồn chồn, mất ngủ do thần kinh |
| Nguồn: Blumenthal et al. | |
Sự sống xanh đầu tiên xuất hiện ở trung tâm Hiroshima năm 1946 là một mầm cây bạch quả. Như mọi loài thực vật và động vật khác trong thành phố, cây bạch quả vốn mọc ở đó đã bị thiêu rụi khi quả bom nguyên tử rơi xuống vào ngày 6.8.1945. Cây mới thể hiện đầy đủ các đặc tính thông thường của loài nó và lớn thành một cây trưởng thành bình thường, đầy đủ tán.
Sức chịu đựng cực đoan dường như là một đặc điểm của cây bạch quả, loài đã sống trên trái đất khoảng 300 triệu năm. Chúng kháng cứng với côn trùng có hại và vi sinh vật cũng như với các chất độc môi trường của nền văn minh hiện đại. Người ta thường trồng chúng làm cây cảnh dọc theo những phố có mật độ giao thông dày đặc ở các đô thị lớn như Tokyo và New York. Khả năng kháng tác nhân gây đột biến về di truyền của chúng có thể liên quan đến khả năng của một số thành phần bạch quả hoạt động như chất bắt gốc tự do. Điều này lại có thể có liên quan đến các đặc tính dược lý và trị liệu của các chiết xuất bạch quả.
Cây bạch quả đã tuyệt chủng ở châu Âu trong kỷ băng hà. Bác sĩ và nhà thực vật học người Đức Engelbert Kaempfer là người đầu tiên mô tả cây này trong cuốn Amoenitatum Exoticarum (Kaempfer, 1712) sau một chuyến thăm Nhật Bản. Cây bạch quả châu Âu đầu tiên được trồng ở Utrecht, Hà Lan, vào năm 1730, và đến năm 1800 cây bạch quả đã được thuần dạng trên khắp châu Âu. Cây bạch quả già nhất Đức (khoảng 200 năm tuổi) được cho là đang đứng trong khuôn viên lâu đài Wilhelmshohe gần thị trấn Kassel. Goethe đã viết một bài thơ mang tên Ginkgo biloba về chiếc lá bạch quả hai thùy vào năm 1815 sau khi dạo quanh khuôn viên lâu đài Heidelberg, và ông cho trồng nhiều cây bạch quả gần nhà mùa hè của mình ở Weimar.
Bạch quả không có truyền thống như một cây thuốc ở châu Âu. Các công dụng trị liệu của hạt bạch quả đã được mô tả ở Trung Quốc và một số vùng châu Á khác từ 2000 năm, và việc dùng lá bạch quả trong y học cổ truyền Trung Hoa để trị các bệnh phổi có từ triều đại Minh năm 1436 [Ref: Foster S. Ginkgo, Ginkgo biloba. Botanical Booklet Series No. 304. Austin, TX: American Botanical Council, 1996.]. Một công dụng cổ truyền Trung Hoa quan trọng của bạch quả là trị hen phế quản, có lẽ do tính ức chế yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF) của nó (Schmid và Schmoll, 1994). Y học Trung Quốc hiện đại dùng chiết xuất từ lá bạch quả trong các chất băng vết thương. Các đặc tính vận mạch của các hoạt chất bạch quả có thể đóng một vai trò trong công dụng này.
Bạch quả (Ginkgo biloba, Hình 2.1) là cây đơn tính phân thùy, hoa đực và hoa cái mọc trên những cây khác nhau. Cây không ra hoa cho đến khi được 20–30 năm tuổi. Cây non có tán hẹp hình quả lê, về sau phát triển thành tán rộng và cuối cùng đạt chiều cao tới 40 m. Ở Trung Quốc, Triều Tiên và Nhật Bản đã có mô tả những cây bạch quả trên 1000 năm tuổi với chu vi 10–20 m.
Là thành viên cuối cùng còn sống sót của họ Ginkgoaceae, bạch quả không có quan hệ họ hàng với bất kỳ loài thực vật nào còn sống ngày nay. Lá của cây bạch quả giống lá của một số loài dương xỉ hơn là lá của cây rụng lá, với những chiếc lá hình quạt không có gân giữa và không có mạng gân ngang như ở cây lá rộng.
Lá xanh phơi khô của cây bạch quả tạo ra dược liệu để sản xuất các chiết xuất bạch quả. Lá có thể hái từ cây trồng hoặc từ nơi mọc tự nhiên. Phần lớn nguyên liệu số lượng lớn đến từ Trung Quốc, Nhật Bản, Bắc và Nam Triều Tiên, và từ các đồn điền ở châu Âu (miền nam nước Pháp) và Bắc Mỹ. Hàm lượng glycosid flavonoid cao nhất ở lá bạch quả tươi được hái vào tháng 5, ngay sau khi lá mới xuất hiện, khi lá vẫn còn màu xanh nguyên chất (Sticher, 1993). Lá có thể được hái bằng cách trèo và hái từng lá, hoặc tước khỏi những cành đã chặt từ cây. Ở các đồn điền, lá được thu hoạch bằng máy từ những cây được cắt tỉa về kích thước và hình dạng của các bụi cây lớn. Khi phơi khô, lá mất khoảng ba phần tư trọng lượng tươi. Lá khô được đóng ép thành những bó lớn để giữ khô và ngăn lên men do ẩm.
Chiết xuất bạch quả được sản xuất theo cách tiêu chuẩn bằng cách chiết lá đã mài nhỏ bằng dung môi phân cực. Các chiết xuất sơ cấp này, có tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất khoảng 4:1, và chính lá khô hiện không còn được bán ở Đức nữa, nhưng các chế phẩm chứa nguyên liệu lá (ví dụ trà, viên nang, v.v.) và các chiết xuất đơn giản (ví dụ cao cồn với nồng độ 1:10 trong ethanol) thì có bán trên thị trường Bắc Mỹ. Không sản phẩm nào trong số này tương đương dược thảo với các chế phẩm đặc và chuẩn hóa đã dùng trong các thử nghiệm lâm sàng được công bố. Chuyên khảo do Ủy ban E công bố vào tháng 8 năm 1994 (Bundesanzeiger số 133) nêu rằng các chiết xuất được chấp nhận duy nhất là những chiết xuất có tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất trong khoảng 35:1 đến 67:1 (trung bình 50:1), được chiết bằng hỗn hợp aceton–nước và sau đó được tinh chế thêm mà không thêm các chất cô đặc hoặc thành phần phân lập (Blumenthal et al., 1998). Quy trình chuẩn hóa này loại bỏ các thành phần không mong muốn, gồm cả những chất làm giảm độ bền của sản phẩm hoặc tạo ra nguy cơ độc học quá lớn — chất béo, sáp, tannin, proanthocyanidin, biflavonoid, ginkgol, các acid ginkgolic, protein và các thành phần khoáng chất. Đặc biệt, đã được chứng minh rằng các acid ginkgolic gây phản ứng dị ứng và các phản ứng độc khác (Becker và Skipworth, 1995; Hausen, 1998; Jaggy và Koch, 1997). Các chiết xuất phù hợp để sản xuất thuốc gần như không chứa acid ginkgolic (dưới 5 ppm) như yêu cầu của Ủy ban E (Blumenthal et al., 1998) và của chuyên khảo gần đây trong Dược điển Đức (DAB 2000). Hai chiết xuất đi đầu đáp ứng các tiêu chí này được gọi trong tài liệu kỹ thuật là EGb 761 và LI 1370.
Chuyên khảo do Ủy ban E công bố liệt kê các đặc tính sau của các chiết xuất bạch quả dùng làm thuốc: 22–27 % glycosid flavonoid, xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) dưới dạng quercetin, kaempferol và isorhamnetin, và tính theo acylflavonoid có khối lượng phân tử Mr = 756,7 (glycosid quercetin) và Mr = 740,7 (glycosid kaempferol); 5–7 % terpene lactone, gồm khoảng 2,8–3,4 % ginkgolide A, B và C và 2,6–3,2 % bilobalide; và dưới 5 ppm acid ginkgolic. Các biến động liên quan đến phân tích và sản xuất đã được tính vào trong các khoảng đã nêu (Blumenthal et al., 1998).
Các hóa chất khác có trong chiết xuất gồm acid hydroxykynurenic, acid shikimic, acid protocatechuic, acid vanillic và acid p-hydroxybenzoic. Để phân tích định lượng, các thành phần chính được tách ra khỏi chiết xuất bằng HPLC. Ngoài ra, các kỹ thuật sắc ký khí được dùng để phân tích ginkgolide và bilobalide. Các glycosid flavonoid được thủy phân bằng methanol và acid hydrochloric trước khi tách bằng sắc ký. Các giới hạn trên an toàn đã được thiết lập cho nồng độ acid ginkgolic, vốn được coi là chất độc và gây dị ứng.
Dược động học của các chiết xuất bạch quả đã được nghiên cứu trên động vật thực nghiệm và trên người. Thí nghiệm với chiết xuất đánh dấu phóng xạ EGb 761 ở chuột cho thấy tỷ lệ hấp thu 60 %. Các nghiên cứu trên người với EGb 761 cho thấy sinh khả dụng tuyệt đối là 98–100 % đối với ginkgolide A, 79–93 % đối với ginkgolide B, và ít nhất 70 % đối với bilobalide (Hansel et al., 1993; DeFeudis, 1998). Ginkgolide A và B và bilobalide được hấp thu theo cách phụ thuộc tuyến tính vào liều khi cho uống ở chuột (30, 55 và 100 mg/kg). Nồng độ đỉnh trong huyết tương (khoảng 100–400 ng/ml) đạt được sau 0,5–1 giờ, và bán thải trong huyết tương là 1,7–3 giờ (Biber và Koch, 1999). Dược động học của ginkgolide A và B và của bilobalide được thử trên 12 người khỏe mạnh sau khi cho EGb 761 đường uống và đường tiêm. Sinh khả dụng của ginkgolide A và B sau khi uống lần lượt là 80 % và 88 %, còn của bilobalide chỉ khoảng 1 %. Bán thải trong huyết tương khoảng 10 giờ đối với ginkgolide A và 4 giờ đối với hai chất kia. Đào thải qua nước tiểu trong 48 giờ là 72 % đối với ginkgolide A và 30–40 % đối với hai chất kia (Fourtillan et al., 1997).
Trong các nghiên cứu với chiết xuất LI 1370, nồng độ flavonoid trong huyết tương ở những người khỏe mạnh tăng phụ thuộc vào liều sau khi dùng 50 mg, 100 mg và 300 mg, và đạt đỉnh ở giờ thứ 2–3 (Nieder, 1991).
Khoảng 300 bài báo gốc đã được công bố về các tác động dược lý của các chiết xuất bạch quả (các khảo sát trong: Oberpichler và Krieglstein, 1992; Hansel et al., 1993; Rupalla et al., 1995; DeFeudis, 1998). Phần lớn các nghiên cứu được thực hiện với chiết xuất EGb 761. Chuyên khảo năm 1994 của Ủy ban E tóm tắt các tác động dược lý đã được ghi nhận thực nghiệm của EGb 761 như sau:
• làm tăng khả năng chịu thiếu oxy, đặc biệt ở mô não; • ức chế sự hình thành phù não chấn thương hoặc do độc tố và làm tăng tốc độ tan phù; • làm giảm phù và tổn thương võng mạc; • ức chế sự suy giảm do tuổi tác của các thụ thể cholinergic muscarinic và thụ thể alpha2-adrenergic, làm tăng sự hấp thu choline ở hồi hải mã; • cải thiện trí nhớ và khả năng học tập, và hỗ trợ bù đắp cho rối loạn thăng bằng, với tác động đặc biệt ở mức vi tuần hoàn; • cải thiện các đặc tính lưu biến của máu; • bắt các gốc tự do độc phát sinh từ oxy; • ức chế yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF) và có tác dụng bảo vệ thần kinh (Blumenthal et al., 1995).
Như với các dược phẩm thảo khác, giả định rằng tất cả các thành phần chính của chiết xuất bạch quả cùng nhau đóng góp vào tác dụng trị liệu. Nhưng một số tác động dược lý có thể liên hệ đến các nhóm hợp chất cụ thể. Ví dụ, các flavonoid bạch quả (phần lớn là dẫn xuất rutin) là chất bắt gốc tự do hiệu quả. Từ các nghiên cứu thực nghiệm trên động vật và người, chúng ta biết rằng rutin nâng ngưỡng rỉ máu từ các mạch mao mạch, một tác dụng thường được mô tả là giảm giòn vỡ mao mạch.
Các ginkgolide ức chế yếu tố kích hoạt tiểu cầu (PAF). PAF là một chất điều hòa sinh học được tổng hợp trong màng tế bào của động vật có vú để đáp ứng với nhiều kích thích khác nhau; nó trung gian nhiều phản ứng sinh lý và, khi quá mức, có thể khởi phát các quá trình bệnh sinh. Nó gây kết tập tiểu cầu trong máu và hoạt động như một chất trung gian then chốt trong các quá trình viêm dị ứng. Các thụ thể PAF đã được phát hiện ở nhiều mô, trong đó có não. Đã biết kết tập tiểu cầu do PAF xảy ra ở các vùng thiếu máu cục bộ không hoàn toàn, ví dụ ở rìa vùng nhồi máu. Các ginkgolide và bilobalide, có cấu trúc hóa học độc nhất trong tự nhiên, cũng đã chứng minh các đặc tính bảo vệ thần kinh đặc trưng trong nhiều mô hình dược lý (Braquet, 1985, 1989; Krieglstein et al., 1995).
Các nghiên cứu trong mô hình thực nghiệm đã được bổ sung bởi một số nghiên cứu dược lý trên người. Trong một thử nghiệm mở, Itil et al. (1995) đã so sánh tác dụng của một liều thử duy nhất 40 mg tacrine với 240 mg chiết xuất bạch quả ở 18 bệnh nhân sa sút trí tuệ Alzheimer, dựa trên điện não đồ phân tích bằng máy tính (CEEG). Các tác giả thấy rằng chiết xuất bạch quả có "cấu hình kích hoạt nhận thức CEEG điển hình" ở nhiều đối tượng hơn (5 trong 18 người) so với tacrine (3 trong 18 người). Rigney et al. (1999) đã tiến hành một nghiên cứu mù đôi với thiết kế trao đổi chéo nhiều lần, trong đó thử tác dụng của 120–300 mg chiết xuất bạch quả lên hiệu năng nhận thức ở những người khỏe mạnh bằng các bài kiểm tra vận động tâm thần. Các tác giả thấy một phản ứng tích cực phụ thuộc vào liều, đặc biệt ở hiệu năng trí nhớ, rõ hơn ở những đối tượng 50–59 tuổi so với đối tượng trẻ hơn. Mix và Crews (2000) đã tiến hành một nghiên cứu có đối chứng placebo ở 40 người khỏe mạnh từ 55 đến 86 tuổi. Nhóm điều trị bạch quả nhận 150 mg/ngày chiết xuất bạch quả (EGb 761) trong 6 tuần. Ba bài kiểm tra thần kinh tâm lý cho thấy các tác dụng tích cực lên chức năng nhận thức. Một thử nghiệm mù đôi, có đối chứng placebo, ngẫu nhiên hóa tiếp theo của cùng các tác giả (Mix và Crews, 2002) đã chứng minh lợi ích của liều 180 mg chiết xuất bạch quả (EGb 761) mỗi ngày đối với các nhiệm vụ trí nhớ thường ngày.
Trái với bốn nghiên cứu trước, một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng placebo ở 230 người cao tuổi (trung bình 69 tuổi) điều trị 6 tuần với 120 mg/ngày chiết xuất bạch quả EGb 761 không cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê nào về chức năng nhận thức so với placebo. Tuy nhiên, việc che mắt trong nghiên cứu này chưa hoàn hảo, vì thuốc thử ở nhóm điều trị bạch quả là viên bao trong khi placebo được cho dưới dạng viên nang gelatin (Solomon et al., 2002). Một nghiên cứu mở, ngẫu nhiên khác đã được tiến hành trên quần thể 5028 người cao tuổi khỏe mạnh (trung bình 69 tuổi), trong đó 1000 người nhận 120 mg chiết xuất bạch quả (LI 1370) mỗi ngày trong 4 tháng, còn 4028 người còn lại (nhóm đối chứng) không nhận thuốc chống sa sút trí tuệ nào. Các đối tượng được khảo sát ở tháng 0, 1, 3 và 4 bằng các thang tự đánh giá đã được kiểm chứng về khả năng thực hiện các hoạt động sinh hoạt hàng ngày. Sau 4 tháng điều trị, người ta thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê về khả năng đối phó với các hoạt động sinh hoạt hàng ngày của nhóm được điều trị bằng chiết xuất bạch quả (Cockle et al., 2000).
Độc tính của các chiết xuất bạch quả được dùng với liều trị liệu là rất thấp. Các thử nghiệm trên chuột cho thấy LD50 là 7725 mg/kg khi cho đường uống và 1100 mg/kg khi cho đường tĩnh mạch. Không xác định được LD50 cấp tính trên chuột cống. Các thử nghiệm về tác dụng gây đột biến, gây ung thư và gây độc di truyền đều cho kết quả âm tính (Hansel et al., 1993; Alaoui-Yousseti, 1999; DeFeudis, 1998; Alaoui-Youssefi, 1999). 2.1.6 Hiệu quả lâm sàng ở bệnh nhân suy giảm nhận thức
Điều trị triệu chứng các khiếm khuyết nhận thức do bệnh não cơ quan là chỉ định chính của các chiết xuất bạch quả. Không có một định nghĩa duy nhất cho thuật ngữ "khiếm khuyết nhận thức". Trong ngôn ngữ y học, thuật ngữ này từng đồng nghĩa phần lớn với "suy giảm não mạch máu", một thuật ngữ cũ phản ánh giả thuyết nguyên nhân cho rằng các thay đổi mạch máu hẹp do tuổi tác làm giảm tiến triển lưu lượng máu não, dẫn đến suy giảm chức năng tinh thần và thể lực. Các biểu hiện lâm sàng gồm suy giảm trí nhớ và các chức năng nhận thức khác, các triệu chứng cảm xúc như lo âu và trầm cảm, và các khiếu nại thể lực như ù tai, chóng mặt và nhức đầu (Hình 2.2).
Khái niệm nguyên nhân cũ về suy giảm tuần hoàn não mạch máu đã phần lớn bị loại bỏ, sau khi người ta thấy rằng thoái hóa neuron như thể hiện trong bệnh Alzheimer là nguyên nhân thường gặp hơn của suy giảm chức năng tinh thần ở bệnh nhân cao tuổi. Hiện nay, sự thiếu hụt neurotransmitter acetylcholine ở vỏ não được coi là một phát hiển sinh học thần kinh rất nhất quán ở bệnh nhân sa sút trí tuệ thể Alzheimer.
Các đặc điểm lâm sàng của các rối loạn hệ thần kinh trung ương này tương ứng với hội chứng sa sút trí tuệ, được đặc trưng bởi rối loạn trí nhớ, nhận thức và kiểm soát cảm xúc. Cả phân loại rộng các rối loạn tâm thần trong DSM-IV (Hiệp hội Tâm thần học Hoa Kỳ, 1995) và bản phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 của WHO (ICD 10, Viện Tài liệu và Thông tin Y học Đức, 1994) đều định nghĩa sa sút trí tuệ là một kiểu rối loạn trong đó nhiều chức năng tâm thần cao cấp bị ảnh hưởng đồng thời. Các triệu chứng chủ yếu là suy giảm trí nhớ, tư duy trừu tượng và các chức năng vận động tâm thần như ngôn ngữ. Thay đổi tâm trạng, chức năng xã hội và nhân cách cũng có thể xuất hiện. Tiêu chí chính để chẩn đoán sa sút trí tuệ theo ICD 10 là có sự suy giảm trí tuệ nhận thức ảnh hưởng đến nhiều lĩnh vực và đạt mức độ nặng đến mức can thiệp đáng kể vào các hoạt động sinh hoạt hàng ngày (Dilling et al., 1993).
Dựa trên các tác động dược lý và hiệu quả lâm sàng, từ năm 2000 chiết xuất bạch quả được xếp trong phân loại ATC vào nhóm thuốc chống sa sút trí tuệ (mã ATC N06DX02), tức là các tác nhân tác động lên hệ thần kinh trung ương và có xu hướng cải thiện hiệu năng nhận thức. Cơ chế tác động xác đáng của các thuốc nootropic vẫn chưa được thiết lập. Người ta thường cho rằng các thuốc nootropic tác động bằng khả năng kích thích các quần thể tế bào thần kinh còn hoạt động (tăng ổn định khả năng thích ứng) hoặc bảo vệ chúng khỏi các tác động bệnh lý (tác dụng bảo vệ thần kinh). Hiểu biết của chúng ta về cơ chế tác động của các thuốc chống sa sút trí tuệ dựa phần lớn trên các nghiên cứu ở động vật thực nghiệm, vì hiếm khi có thể tiến hành loại nghiên cứu sinh hóa và dược động này ở người (Kanowski, 1991; Oberpichler và Krieglstein, 1992; Itil et al., 1996).
Hiệu quả trị liệu của các thuốc nootropic chỉ có thể được đánh giá có ý nghĩa ở người, và đối tượng tốt nhất là bệnh nhân sa sút trí tuệ. Đến cuối những năm 1980, vẫn chưa có hướng dẫn xác đáng nào được thiết lập để thử thuốc cải thiện chức năng nhận thức. Cùng lúc đó, phần lớn trong số 39 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về dùng các chiết xuất đặc biệt của bạch quả ở bệnh nhân có khiếm khuyết nhận thức (Bảng 2.2) đã được thực hiện trong thập niên 1980 (các khảo sát trong: Kleijnen và Knipschild, 1992a, b; Hopfenmüller, 1994; Volz và Hänsel, 1994; Oken et al., 1998; Ernst và Pittler, 1999; ESCOP, 2003). Các tiêu chí dùng để đánh giá hiệu quả trong các nghiên cứu này là sự cải thiện các triệu chứng và khiếu nại điển hình (Hình 2.3) và hiệu năng cải thiện trong các bài kiểm tra tâm lý học đo lường.
| Năm | Tác giả | Thiết kế | Số bệnh nhân | Liều hàng ngày (mg) | Thời gian (tuần) | Chất chiết xuất |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1975 | Moreau | POB | 60 | 120 | 12 | EGb 761 |
| 1976 | Augustin | POB | 168 | 120 | 24 | EGb 761 |
| 1977 | Israel | POS | 48 | 240 | 8 | EGb 761 |
| 1978 | Leroy | VOB | 60 | 120 | 8 | EGb 761 |
| 1981 | Ocilli | POB | 40 | 120 | 8 | EGb 761 |
| 1982 | Eckmann | POB | 50 | 120 | 4 | EGb 761 |
| 1982 | Haan | VOS | 60 | 87,5 | 2 | EGb 761 |
| 1982 | Krauskopf | VOB | 20 | 120 | 8 | EGb 761 |
| 1983 | Pidoux | POB | 12 | 160 | 12 | EGb 761 |
| 1985 | Gebner | VOB | 60 | 120 | 12 | EGb 761 |
| 1986 | Hindmarch | POB | 8 | 120-160 | liều duy nhất | EGb 761 |
| 1986 | Arrigo | POB | 80 | 120 | 6 | EGb 761 |
| 1986 | Weitbrecht | POB | 40 | 120 | 12 | EGb 761 |
| 1987 | Israel | POB | 80 | 160 | 12 | EGb 761 |
| 1987 | Wesnes | POB | 54 | 120 | 12 | EGb 761 |
| 1988 | Halama | POB | 40 | 120 | 12 | EGb 761 |
| 1989 | Hofferberth | POB | 36 | 120 | 8 | EGb 761 |
| 1989 | Vorberg | POB | 100 | 112 | 12 | LI 1370 |
| 1990 | Eckmann | POB | 58 | 160 | 6 | LI 1370 |
| 1990 | Gerhardt | VOB | 80 | 120 | 6 | EGb 761 |
| 1990 | Schulz | POB | 77 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1990 | Rabinovici | POB | 99 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1991 | Bruchert | POB | 209 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1991 | Schmidt | POB | 99 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1991 | Halama | POB | 50 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1991 | Hartmann | POB | 45 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1991 | Hofferberth | POB | 50 | 150 | 6 | LI 1370 |
| 1991 | Maier-Hauff | POB | 50 | 150 | 6 | LI 1370 |
| 1991 | Rai | POB | 27 | 120 | 24 | EGb 761 |
| 1992 | Grabel | PDB | 72 | 160 | 24 | EGb 761 |
| 1992 | Horr | POB | 40 | 200 | 4 | EGb 761 |
| 1992 | Ihl | PDB | 20 | 240 | 12 | EGb 761 |
| 1992 | Hofferberth | POB | 40 | 240 | 12 | EGb 761 |
| 1992 | Michaelis | PDB | 52 | 120 | 8 | EGb 761 |
| 1994 | Vesper | POB | 86 | 150 | 12 | LI 1370 |
| 1996 | Kanowski | POB | 216 | 240 | 24 | EGb 761 |
| 1996 | Haase | PDB | 40 | 240 (tiem tinh mach) | 4 | EGb 761 |
| 1997 | Maurer | POB | 20 | 240 | 12 | EGb 761 |
| 1997 | Le Bars | POB | 309 | 120 | 52 | EGb 761 |
| 2000 | van Oongen | POB | 214 | 160-240 | 24 | EGb 761 |
| Chú ý: chiết xuất EGb 761 được dùng trong 29 trong số các nghiên cứu này, chiết xuất LI 1370 trong 11. Tổng cộng 2909 bệnh nhân được đưa vào các nghiên cứu. Liều nhìn chung trong khoảng 120 đến 240 mg/ngày, và điều trị thường được tiếp tục trong 8-12 tuần (các khảo sát và trích dẫn từ các nghiên cứu gốc có thể tìm trong Kleijnen và Knipschild, 1992; Volz và Hänsel, 1994; Hopfenmüller, 1994; Kanowski, 1996; Le Bars, 1997; Ernst và Pittler, 1999; ESCOP, 2003). Viết tắt: POB = nghiên cứu mù đôi có đối chứng placebo; POS = nghiên cứu mở có đối chứng placebo; VOB = nghiên cứu mù đôi so sánh chiết xuất bạch quả với thuốc nootropic tổng hợp; VOS = nghiên cứu mở so sánh chiết xuất bạch quả với thuốc nootropic tổng hợp. | ||||||
Năm 1991, Cơ quan Y tế Liên bang Đức đã thiết lập các tiêu chí mới để thử hiệu quả của các thuốc nootropic (Cơ quan Y tế Liên bang Đức, 1991). Vào tháng 7 năm 1997, Ủy ban Sản phẩm Dược phẩm Đặc quyền (CPMP) đã tiếp nhận các tiêu chí này trong tài liệu "Hướng dẫn về sản phẩm dược phẩm điều trị bệnh Alzheimer" (Lovestone et al., 1997). Bên cạnh mục tiêu chính là cải thiện các triệu chứng sa sút trí tuệ hoặc làm chậm tiến triển của chúng, các hướng dẫn mới còn đòi hỏi liệu pháp nootropic phải cải thiện chức năng trong các hoạt động sinh hoạt hàng ngày và giảm nhu cầu chăm sóc của bệnh nhân. Các hướng dẫn giới hạn thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân sa sút trí tuệ thoái hóa nguyên phát thể Alzheimer, sa sút trí tuệ mạch máu, và thể hỗn hợp của cả hai. Chúng cũng đòi hỏi hiệu quả phải được chứng minh ở ba mức quan sát độc lập với nhau (Hình 2.4).
Để chứng minh hiệu quả trong dược trị chứng sa sút trí tuệ, cần cho thấy sự cải thiện ở ít nhất hai trong ba mức thử nghiệm liên quan đến nhận thức, các hoạt động sinh hoạt hàng ngày, và ấn tượng lâm sàng tổng thể. Nhiều thủ tục kiểm tra tâm lý học đo lường đã được phát triển và áp dụng cho mỗi trong ba mức này. Chỉ một thang đo được dùng rộng rãi làm thước đo kết cục trong các nghiên cứu gần đây: phần nhận thức của Thang điểm Đánh giá Bệnh Alzheimer (ADAS-Cog) (Ihl và Weyer, 1993; Ihl, 2002). Thang điểm này chấm từ 1 đến 70 điểm (càng thấp càng tốt). Tiến triển hàng năm ở bệnh nhân Alzheimer không điều trị là 2–10 điểm. Bệnh nhân trong các nghiên cứu có điểm ban đầu từ 20 đến 30 điểm. Trong một số nghiên cứu, bệnh nhân được phân loại là "có đáp ứng" nếu điểm số của họ cải thiện ít nhất 4 điểm trong ít nhất 24 tuần điều trị.
Hai trong số các nghiên cứu được liệt kê ở Bảng 2.2 (Kanowski et al., 1996; Le Bars et al., 1997) đáp ứng các hướng dẫn mới này cho thuốc nootropic từ góc độ phương pháp luận. Ví dụ, nghiên cứu của Le Bars et al. (1997) là một nghiên cứu mù đôi, đa trung tâm, có đối chứng placebo ở 236 bệnh nhân sa sút trí tuệ thể Alzheimer nhẹ đến trung bình và 73 bệnh nhân sa sút trí tuệ mạch máu, phù hợp với tiêu chí chẩn đoán ICD-10. Cả 309 bệnh nhân đều được điều trị trong 52 tuần, trong thời gian đó nhóm điều trị bạch quả nhận liều 120 mg chiết xuất EGb 761 mỗi ngày. Ba thang đo đã được kiểm chứng tương ứng với các mức quan sát trong Hình 2.4 được dùng để đánh giá kết cục: Thang đo đánh giá của người thân (GERRI) cho các hoạt động sinh hoạt hàng ngày, Thang điểm Đánh giá Bệnh Alzheimer - Tiểu thang nhận thức (ADAS-Cog) cho kiểm tra tâm lý học đo lường, và Ấn tượng Toàn thể về Thay đổi (CGIC) để đánh giá bệnh lý tâm thần.
Các đánh giá kết cục ở tuần 26 và đặc biệt ở tuần 52 cho thấy các cải thiện có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân được điều trị bằng chiết xuất bạch quả. Người ta thấy cải thiện có ý nghĩa về năng lực thực hiện các hoạt động sinh hoạt hàng ngày (GERRI, Hình 2.6) và về chức năng nhận thức (ADAS-Cog, Hình 2.5). Đánh giá bệnh lý tâm thần (CGIC) không cho thấy khác biệt có ý nghĩa nào giữa nhóm EGb và nhóm placebo. Điều tương tự đúng với các tác dụng phụ, mặc dù bệnh nhân dùng EGb có tỷ lệ khiếu nại đường tiêu hóa cao hơn một chút so với nhóm placebo. Bệnh nhân sa sút trí tuệ thể Alzheimer cho thấy cải thiện lớn hơn ở GERRI và ADAS-Cog so với bệnh nhân sa sút trí tuệ đa ổ nhồi máu. Mức độ cải thiện điểm ADAS-Cog tương đương với kết quả của một nghiên cứu trước đó có thiết kế tương tự nhưng dùng thuốc nootropic tổng hợp tacrine (Le Bars et al., 1997).
Kết quả của Kanowski et al. (1996) và Le Bars et al. (1997, 2000) đã bị chất vấn bởi kết quả của một nghiên cứu khác (van Dongen et al., 2000). Tuy nhiên, thiết kế của nghiên cứu này không phù hợp với các hướng dẫn thử nghiệm CPMP cho thuốc chống sa sút trí tuệ (Hình 2.4). Nghiên cứu, bắt đầu năm 1994, được tiến hành ở 214 bệnh nhân là cư dân của các viện dưỡng lão. Họ được điều trị với 240 mg hoặc 160 mg chiết xuất bạch quả mỗi ngày hoặc bằng viên placebo có chứa 2 mg quinine để tạo vị (Knipschild et al., 1998). Việc ngẫu nhiên hóa được thực hiện hai lần ở tuần 4 và tuần 12, và đến cuối giai đoạn nghiên cứu 24 tuần chỉ còn 123 bệnh nhân (79 bạch quả, 44 placebo) cho đánh giá cuối cùng. Quần thể nghiên cứu gồm bệnh nhân sa sút trí tuệ nhẹ đến trung bình chưa được xác định rõ thể loại, cũng như bệnh nhân rối loạn trí nhớ gắn với tuổi tác. Các thủ tục kiểm tra không bao gồm thang đo ADAS-Cog. Không thấy khác biệt có ý nghĩa nào giữa bất kỳ nhóm điều trị hoặc mức điều trị nào. Tuy nhiên, kết quả rất khó diễn giải do các vấn đề về phương pháp luận (Le Bars, 2002).
Như vậy, các thiết kế nghiên cứu chặt chẽ hơn đã ghi nhận hiệu quả trị liệu của chiết xuất bạch quả trong điều trị sa sút trí tuệ. Điều này không làm giảm tầm quan trọng của kết quả tích cực của nhiều nghiên cứu trước (Bảng 2.2). Việc thử nghiệm theo các hướng dẫn CPMP mới cho thuốc nootropic có một số nhược điểm so với các giao thức đơn giản hơn dùng trong các nghiên cứu trước. Ví dụ, các bài kiểm tra tâm lý học đo lường tương ứng với mức nhận thức trong Hình 2.4 đòi hỏi một mức hợp tác tối thiểu, vì vậy chỉ có thể dùng ở bệnh nhân có khiếm khuyết nhận thức nhẹ chứ không phải nặng. Nhưng điều trị bằng thuốc nootropic là lựa chọn trị liệu duy nhất cho bệnh nhân suy giảm nhận thức nặng, những người không thể hợp tác đủ để hưởng lợi từ huấn luyện nhận thức. Các nghiên cứu cũ dùng chiết xuất bạch quả có thể được tiến hành ngay cả ở bệnh nhân có khiếm khuyết nhận thức nặng. Vì phần lớn các nghiên cứu này cho thấy lợi ích của việc dùng bạch quả, nên không có lý do gì phản đối việc thử chiết xuất bạch quả ở các thể nặng của sa sút trí tuệ, thay vì giới hạn việc dùng chỉ ở các trường hợp nhẹ hoặc trung bình.
Chuyên khảo năm 1994 của Ủy ban E công nhận các chỉ định sau đối với các chiết xuất bạch quả đặc biệt được định nghĩa ở Mục 2.1.3 và 2.1.4 trên.
• Điều trị triệu chứng các khiếm khuyết do bệnh não cơ quan như một phần của chương trình trị liệu toàn diện trong các hội chứng sa sút trí tuệ có các đặc điểm chính sau: suy giảm trí nhớ, khó tập trung, trầm cảm, chóng mặt, ù tai và nhức đầu.
Nhóm đối tượng chính gồm các hội chứng sa sút trí tuệ ở bệnh nhân sa sút trí tuệ thoái hóa nguyên phát, sa sút trí tuệ mạch máu, và thể hỗn hợp của cả hai. Lưu ý: trước khi bắt đầu điều trị bằng chiết xuất bạch quả, cần xác định các triệu chứng của bệnh nhân có do một bệnh nền cần điều trị đặc hiệu hay không.
• Cải thiện quãng đường đi bộ không đau ở bệnh nhân bệnh tắc mạch ngoại vi giai đoạn Fontaine IIa hoặc IIb (PAOD, còn gọi là đi khập khiễng gián đoạn), như biện pháp bổ trợ cho trị liệu vật lý, đặc biệt là tập vận động đi lại.
• Chóng mặt hoặc ù tai có nguồn gốc mạch máu hoặc thoái hóa (Blumenthal et al., 1998).
Việc dùng chiết xuất bạch quả cho bệnh tắc mạch được thảo luận đầy đủ hơn ở Mục 3.3.2. Hiệu quả của nó trong điều trị chóng mặt và ù tai không gắn với sa sút trí tuệ (Hình 2.2) đã được thử trong tám nghiên cứu cũ hơn, phần lớn cho kết quả tích cực (khảo sát trong Hänsel et al., 1993 và DeFeudis, 1998). Đáng chú ý đặc biệt là giá trị tiềm năng của bạch quả trong điều trị ù tai, tình trạng thỉnh thoảng xuất hiện ở khoảng 10 % dân số và ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống ở khoảng 1 %. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng placebo gần đây ở 99 bệnh nhân ngoại trú đã xác nhận hiệu quả trị liệu của chiết xuất bạch quả cho chỉ định này (Morgenstern và Biermann, 1997). Tuy nhiên, một nghiên cứu khác tiến hành ở 978 bệnh nhân thì không (Drews và Davies, 2001). Một phân tích tổng hợp năm nghiên cứu ngẫu nhiên đã xác nhận hiệu quả của chiết xuất bạch quả trong điều trị ù tai, nhưng giá trị của phân tích dường như bị hạn chế do các lỗi phương pháp luận (Ernst và Stevinson, 1999). Cần nhấn mạnh rằng sự chấp thuận của Ủy ban E đối với bạch quả trong điều trị ù tai chỉ giới hạn ở ù tai có nguyên nhân mạch máu và thoái hóa.
Các chỉ định và liều trong chuyên khảo ESCOP của châu Âu (ESCOP, 2003) phần lớn giống với các chỉ định của Ủy ban E. Tổng liều hàng ngày trong cả hai chuyên khảo là 120–240 mg chiết xuất khô thô, chia thành 2 hoặc 3 liều riêng. Phần lớn các nghiên cứu lâm sàng chứng minh hiệu quả (Bảng 2.2) dùng liều trong khoảng 120–160 mg/ngày. Một liệu trình điều trị tối thiểu 8 tuần được khuyến nghị ở bệnh nhân sa sút trí tuệ (xem Hình 2.3), và nên đánh giá lại bệnh nhân sau 3 tháng để xác định có nên tiếp tục trị liệu hay không. Chống chỉ định duy nhất với bạch quả là quá mẫn cảm với các chế phẩm bạch quả. Các tác dụng phụ rất hiếm và gồm rối loạn dạ dày nhẹ, nhức đầu, hoặc phản ứng da dị ứng (Bảng 2.3).
| Bệnh nhân, tác dụng phụ | Điều trị bằng LI 1370 | Điều trị bằng các thuốc nootropic khác |
|---|---|---|
| Tổng số bệnh nhân | 10.815 (100 %) | 2141 (100 %) |
| Không có tác dụng phụ | 10.632 (98,31 %) | 2025 (94,58 %) |
| Có tác dụng phụ | 183 (1,69 %) | 116 (5,42 %) |
| Buồn nôn | 37 (0,34 %) | 16 (0,75 %) |
| Nhức đầu | 24 (0,22 %) | 5 (0,23 %) |
| Vấn đề dạ dày | 15 (0,14 %) | 15 (0,70 %) |
| Tiêu chảy | 15 (0,14 %) | 1 (0,05 %) |
| Dị ứng | 10 (0,09 %) | 2 (0,09 %) |
| Lo âu, bồn chồn | 8 (0,07 %) | 19 (0,89 %) |
| Rối loạn giấc ngủ | 6 (0,06 %) | 11 (0,51 %) |
| Khác | 68 (0,63 %) | 47 (2,20 %) |
Chống chỉ định duy nhất được ghi nhận trong các chuyên khảo là quá mẫn cảm với các chế phẩm từ chiết xuất bạch quả. Các tác dụng phụ gồm các trường hợp rất hiếm gặp của khó chịu đường tiêu hóa nhẹ, nhức đầu, hoặc phản ứng da dị ứng. Bảy trường hợp xuất huyết ở bệnh nhân dùng các sản phẩm có chứa bạch quả đã được báo cáo trong y văn (Rowin và Lewis, 1996; Rosenblatt và Mindel, 1997; Vale, 1998; Fessenden et al., 2001). Tác dụng đối kháng của ginkgolide với yếu tố kích hoạt tiểu cầu (Braquet et al., 1988, 1989) đã được nêu đến như một nguyên nhân có thể. Không có trường hợp nào mà một liên hệ nhân quả xác đáng có thể được thiết lập giữa xuất huyết và việc dùng bạch quả. Bất chấp một số lo ngại lý thuyết về khả năng tương tác với các thuốc làm loãng máu, một số nghiên cứu tương tác ở người đã không cho thấy bằng chứng tương tác với aspirin hoặc với các thuốc chống đông tương tự phenprocoumon (Juretzek et al., 2002).
Ngày nay ở Đức có khoảng 1 triệu người mắc một dạng nào đó của bệnh sa sút trí tuệ cần điều trị. Các dự báo cho thấy con số này sẽ tăng gấp đôi lên khoảng 2 triệu vào năm 2030 (Bickel, 1997). Ở Hoa Kỳ, người ta ước tính sẽ có 9 triệu người mắc sa sút trí tuệ Alzheimer vào thời điểm đó (Doody et al., 2001). Các lựa chọn điều trị không dùng thuốc về cơ bản chỉ giới hạn ở củng cố tích cực và tư vấn cho bệnh nhân cùng người chăm sóc. Các chương trình huấn luyện nhận thức thực ra gây hại nhiều hơn có ích ở nhiều bệnh nhân như vậy (Small et al., 1997). Cả Viện Hàn lâm Thần kinh học Hoa Kỳ và Viện Ưu viện Lâm sàng Quốc gia Anh gần đây đều ủng hộ dùng các chất ức chế cholinesterase ở bệnh nhân sa sút trí tuệ Alzheimer (Doody et al., 2001; O'Brian và Ballard, 2001). Theo quan điểm của Ủy ban Thuốc của Hiệp hội Bác sĩ Đức (AkdA), dược trị chứng sa sút trí tuệ "chưa đạt đến mức hiệu lực mong muốn". Nhưng AkdA tiếp tục nêu điều sau trong hướng dẫn trị liệu của mình về sa sút trí tuệ: "Trong bệnh sa sút trí tuệ cũng như trong các bệnh nghiêm trọng khác mà các lựa chọn điều trị thỏa đáng chưa có, thầy thuốc nên cố gắng đạt được những cải thiện nhỏ và sự giảm nhẹ bất cứ khi nào có thể, nhất là khi không thể dự đoán liệu bệnh nhân có đáp ứng với thuốc chống sa sút trí tuệ hay không và đáp ứng đến mức nào" (AkdA, 2001).
Một số thuốc đã được thử và dùng trong điều trị sa sút trí tuệ trong 30 năm qua. Các nhóm thuốc khác nhau phản ánh những quan niệm thay đổi liên tục về bệnh sinh của sa sút trí tuệ (giảm lưu lượng máu, rối loạn sử dụng glucose hay cân bằng canxi của neuron, dư thừa glutamate hoặc thiếu hụt acetylcholine ở các synapse trung ương). Trong thập niên qua, giả thuyết rằng sa sút trí tuệ thể Alzheimer dựa trên "khiếm khuyết cholinergic" ở các synapse trung ương đã dẫn đến sự phát triển của một lớp thuốc mới, các chất ức chế cholinesterase (ChE). Ngày nay, các chất ức chế ChE là tacrine, donepezil, rivastigmine và galantamine có sẵn như các đối tác tổng hợp tương ứng với chiết xuất bạch quả (EGb). Là mắt xích mới nhất trong chuỗi thuốc chống sa sút trí tuệ, các chất ức chế ChE có một lợi thế rõ ràng so với các thuốc nootropic cũ, trong đó có EGb, ở chỗ chúng đã được nghiên cứu theo các hướng dẫn thử nghiệm cập nhật nhất (CPMP, 1997). Điều này không có nghĩa là kết quả của tất cả các thử nghiệm lâm sàng trước đó (xem Bảng 2.2) đều vô giá trị. Hơn nữa, lợi thế của các thử nghiệm hiệu lực cập nhật phải được cân nhắc với nhược điểm là thời gian kinh nghiệm lâm sàng ngắn hơn với các chất ức chế ChE. Cũng cần cân nhắc các tiêu chí khác cho việc dùng các thuốc này trong trị liệu, như khả năng dung nạp, sự chấp nhận của bệnh nhân và chi phí điều trị.
Các khuyến nghị chính thức về điều trị sa sút trí tuệ (AkdA, 2001; Doody et al., 2001; O'Brian và Ballard, 2001) dựa gần như hoàn toàn vào dữ liệu hiệu lực thống kê từ các nghiên cứu có đối chứng những năm gần đây. Ủy ban Thuốc của Hiệp hội Bác sĩ Đức đã đưa ra tuyên bố sau trong các khuyến nghị của mình về điều trị sa sút trí tuệ: "Trong số các thuốc chống sa sút trí tuệ được trình bày ở đây, các chất ức chế acetylcholinesterase chắc chắn nên được coi là các tác nhân lựa chọn thứ nhất đối với sa sút trí tuệ Alzheimer, từ góc độ hiệu lực đã được chứng minh. Bằng chứng từ các nghiên cứu lâm sàng ủng hộ việc dùng thay thế bằng các nhóm thuốc khác là rất ít. Sự phê duyệt chính thức, đáp ứng cá thể và khả năng dung nạp nên được coi là các tiêu chí bổ sung" (AkdA, 2001). AkdA lưu ý rằng các khuyến nghị của họ được đưa ra nghiêm ngặt "từ góc độ hiệu lực đã được chứng minh". Tuy nhiên, bằng chứng này đáng ngờ, vì khó khăn trong việc che mắt các nghiên cứu về chất ức chế ChE do tần suất các tác dụng phụ đường tiêu hóa như buồn nôn và nôn mửa (Schulz, 2003; xem thêm Mục 1.5.4, đoạn 5). Ngoài ra, việc ngừng chất ức chế ChE được theo sau nhanh chóng bởi tái phát nhận thức. Điều này được quan sát thấy ở mức độ thấp hơn nhiều sau khi ngừng các thuốc nootropic truyền thống, đặc biệt là chiết xuất bạch quả (Rainer et al., 2001). Điều này có thể có tầm quan trọng thực tiễn lớn khi chúng ta cân nhắc rằng, trong nhiều trường hợp, điều trị bằng thuốc chống sa sút trí tuệ không thể được tiếp tục đến hết đời của bệnh nhân, ngay cả ở những người đáp ứng ban đầu.
Các tác nhân chống sa sút trí tuệ được kê nhiều nhất ở Đức cho đến nay là các chiết xuất bạch quả chuẩn hóa. Các sản phẩm này đã được bác sĩ kê trong hơn 30 năm, và chúng tiếp tục được bệnh nhân chấp nhận cao. Tỷ lệ tác dụng phụ là vài phần trăm (Bảng 2.3). Ngược lại, các tác dụng phụ điển hình được quan sát thấy ở 20–70 % bệnh nhân điều trị bằng chất ức chế ChE, nếu tính cả hiệu ứng nocebo (Schulz, 2003). Những con số phần trăm cao như vậy có nghĩa là trong khi dùng hàng ngày các tác nhân này, bệnh nhân hoặc người thân của họ, nếu không phải là chính thầy thuốc, sẽ có xu hướng giảm liều xuống mức chịu được dễ chịu hơn, có thể nằm dưới khoảng trị liệu.
Một vấn đề khác là chi phí điều trị. Các chất ức chế ChE đắt gấp 3–6 lần so với các chiết xuất bạch quả có ghi nhận lâm sàng. Về tuyệt đối, việc chuyển sang chất ức chế ChE tạo ra chi phí tăng thêm khoảng 1000 đô la mỗi bệnh nhân mỗi năm, giả định liều tối ưu. Áp dụng cho quần thể 1 triệu bệnh nhân cần điều trị, tổng chi phí thuốc tăng thêm chỉ riêng ở Đức sẽ là khoảng 1 tỷ đô la mỗi năm. Gánh nặng tài chính này là không thể chấp nhận được khi chúng ta xét đến lợi thế hiệu lực tương đối nhỏ của các chất ức chế ChE — lợi thế có thể do nguyên nhân phương pháp luận — và khả năng rõ ràng là hiệu ứng placebo có thể quan trọng hơn bản chất của thuốc đối với chỉ định này.
Các sản phẩm thuốc. Rote Liste 1998 (Danh sách Đỏ — tương đương của Physicians' Desk Reference ở Đức) liệt kê tổng cộng 16 chế phẩm dược phẩm bạch quả thông thường, gấp đôi con số được nêu trong ấn bản 1998 của Rational Phytotherapy. Tất cả các sản phẩm này đều đáp ứng đặc điểm kỹ thuật của các chuyên khảo Ủy ban E năm 1994 về thành phần hoạt chất. Năm sản phẩm bạch quả hiện nằm trong danh sách 100 dược phẩm thảo được kê nhiều nhất ở Đức (Phụ lục).
Cỏ liễu thảo (SJW, Hình 2.7) đã được dùng trong y học dân gian hơn 2000 năm. Paracelsus có thể đã biết về việc dùng nó để trị các rối loạn tâm thần (Czygan, 1993). Nhà thơ kiêm bác sĩ người Đức Justinus Kerner (1786–1862) đã báo cáo về việc dùng cỏ liễu thảo trong điều trị rối loạn tâm trạng vào đầu thế kỷ XIX (Engelhardt, 1962).
Với sự trỗi dậy của nền y học định hướng khoa học, cỏ liễu thảo gần như bị lãng quên như một loại thuốc tâm thần. Phải mất cả một thế kỷ, các báo cáo về việc dùng thành công cỏ liễu thảo trong điều trị trầm cảm mới được công bố trở lại (Daniel, 1939).
Một chuyên khảo về cỏ liễu thảo là một trong những chuyên khảo thực vật đầu tiên do Ủy ban E công bố trong 12 năm hoạt động của mình tại Cơ quan Y tế Liên bang Đức trước đây. Chuyên khảo đã được công bố trên Bundesanzeiger vào ngày 5.12.1984, và đã được dịch cùng tất cả các chuyên khảo khác của Ủy ban E bởi American Botanical Council (Blumenthal et al., 1998). Dựa trên thông tin có được vào thời điểm đó, Ủy ban đã nêu tâm trạng trầm xuống là chỉ định của cỏ liễu thảo, nói cụ thể đến các rối loạn tâm sinh thực vật và lo âu và/hoặc bồn chồn thần kinh. Trong 10 năm tiếp theo, các nghiên cứu lâm sàng và dược lý xác đáng đã được tiến hành, cho phép định nghĩa chính xác hơn các chỉ định của cỏ liễu thảo. Các nghiên cứu Đức gốc đã được công bố trên một số tạp chí chuyên môn, trong đó có Nervenheilkunde (12/1993: tr. 268–366; 23 bài), Geriatric Psychiatry and Neurology (7/1994: tr. 1–68; 17 bài) và Pharmacopsychiatry (30/1997: tr. 71–134; 12 bài; 31/1998: tr. 1–60; 8 bài; 34/2001: tr. 1–156; 31 bài). Ngày nay, các chiết xuất cồn của cỏ liễu thảo được xếp vào nhóm thuốc chống trầm cảm thảo dược.
Chi Hypericum xuất hiện trên khắp thế giới và gồm 378 loài đã biết. Deutscher Arzneimittel-Codex 1986 (Bộ mã Dược Đức) xác định Hypericum perforatum là loài để lấy dược liệu. Cỏ liễu thảo là cây thân thảo, cao khoảng 60 cm. Nó có hoa vàng hình sao với nhiều nhị dài và lá mọc đối điểm những tuyến trong suốt. Thân có hai đường gờ dọc đặc trưng, giúp phân biệt cây này với các loài Hypericum khác. Cỏ liễu thảo mọc hoang ở phần lớn châu Âu, châu Á, Bắc Mỹ và Nam Mỹ, ưa những nơi khô ráo, nhiều nắng. Cây được tìm thấy ở ven đường, trên nền đường sát và trong các khoảng trống. Mô giữa của lá chứa các tuyến hình cầu chứa tinh dầu có chiết suất cao, do cây tiết ra. Khi giơ lá lên ánh sáng, có thể thấy vô số điểm trong suốt khiến lá như bị đục lỗ, đó là nguồn gốc của tên thực vật perforatum (Hänsel et al., 1993).
Trước đây, cỏ liễu thảo chủ yếu được hái từ nơi mọc tự nhiên, nhưng nay phần lớn cây thuốc này được lấy từ trồng trọt có kiểm soát (ở Đức, Ba Lan và Nam Mỹ). Cây thuốc dùng làm thuốc nên được hái khi hoa bắt đầu nở. Nguyên liệu thu hoạch nên được phơi khô nhanh nhưng cẩn thận để bảo toàn hàm lượng các tuyến tiết. Nhiệt độ phơi khô không nên vượt quá 30–40°C. Các thành phần chính của cỏ liễu thảo (xem Mục 2.2.4) tập trung nhiều nhất ở nụ, hoa và lá phần xa, vì vậy chất lượng dược lý và trị liệu của các chiết xuất phụ thuộc rất lớn vào chất lượng của nguyên liệu thảo dược ban đầu. Kiểm tra chất lượng trong sản xuất thuốc được thực hiện bằng đo định lượng hypericin có trong dược liệu hoặc chiết xuất; các bậc kém hơn được xác định và loại bỏ.
Tất cả các thuốc chống trầm cảm làm từ cỏ liễu thảo đều dựa trên các chiết xuất cồn, thường với tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất trong khoảng 4:1 đến 7:1. Cho đến nay, bằng chứng lâm sàng duy nhất về hiệu quả trị liệu đối với trầm cảm và các triệu chứng khác chỉ có được cho các sản phẩm dùng methanol hoặc ethanol làm dung môi. Các bằng chứng hiện có cho thấy hàm lượng thành phần chính cao nhất đạt được khi chiết cây thuốc đã phơi khô bằng methanol có nước với 20–40 % nước. Việc chiết phải được tiến hành trong bóng tối, nhiệt độ chỉ được nâng lên 60–80°C trong thời gian ngắn (Niesel, 1992; Wagner và Bladt, 1993).
Khi chà một nụ hoặc một bông hoa của cỏ liễu thảo giữa các ngón tay, ngay lập tức xuất hiện một vết màu đỏ đến tím do một số thành phần của cây: hypericin, pseudohypericin, protohypericin, protopseudohypericin và cyclopseudohypericin, tất cả đều thuộc nhóm naphthodianthrone. Các bộ phận phơi khô của cây chứa trung bình khoảng 0,1 % các hợp chất này, trong khi các chiết xuất chứa khoảng 0,2–0,3 %. Phương pháp phân tích duy nhất đáp ứng các tiêu chuẩn định tính và định lượng hiện hành là HPLC (xem Hình 1.3). Các nghiên cứu trên động vật cho thấy các hợp chất hypericin góp phần vào hoạt tính chống trầm cảm của toàn bộ chiết xuất (Butterweck et al., 1998). Các hypericin cũng quan trọng về mặt an toàn, vì chúng có thể gây nhạy cảm ánh sáng ở những người da sáng màu khi dùng quá liều (xem Mục 2.2.5).
Dẫn xuất phloroglucinol có tên hyperforin dường như là một thành phần chống trầm cảm quan trọng khác của cỏ liễu thảo. Điều này đã được chứng minh trong các mô hình dược lý (Chatterjee et al., 1998; Müller et al., 1998; Bhattacharya, 1998; Müller et al., 2001; Cervo, 2002) và trong một nghiên cứu lâm sàng đa trung tâm (Laakmann et al., 1998). Các bộ phận sinh sản của H. perforatum (hoa và hạt chưa chín) chứa khoảng 1–4 % hyperforin cùng hợp chất liên quan là adhyperforin (Nahrstedt và Butterweck, 1997; Erdelmeier, 1998). Phần lớn các chiết xuất ethanol và methanol được bán thương mại chứa khoảng 2–6 % hyperforin (Melzer et al., 1998). Điều này có nghĩa là cả dược liệu lẫn chiết xuất cồn của nó đều chứa hyperforin nhiều hơn hypericin ít nhất 10 lần. Tuy nhiên, hyperforin không ổn định và dễ bị phân hủy oxy hóa. Rõ ràng nó được bảo vệ trong cây sống nhờ sự hiện diện của các hợp chất chống oxy hóa như flavonoid. Cùng một nguyên tắc đó có thể được dùng trong các chiết xuất toàn phần bằng cồn, bằng cách thêm các chất chống oxy hóa như acid ascorbic để cải thiện độ ổn định của hyperforin (Erdelmeier, 1998). Tuy nhiên, hiệu quả trị liệu của các chiết xuất cỏ liễu thảo không thể quy cho riêng hyperforin, vì các chiết xuất có hàm lượng hyperforin rất thấp cũng đã chứng minh hiệu quả trong ba nghiên cứu lâm sàng (Schrader et al., 1998, 2000; Woelk, 2000).
Các kết quả dược lý trong các mô hình hành vi động vật cho thấy, ngoài hypericin và hyperforin, hiệu quả của chiết xuất còn phụ thuộc vào sự hiện diện của các thành phần khác như rutin (Noldner và Schotz, 2002).
Ngoài các thành phần đặc hiệu của loài này, cây thuốc phơi khô và các chiết xuất còn chứa một lượng đáng kể một số thành phần thực vật rất phổ biến như các dẫn xuất flavonoid (ví dụ rutin và hyperoside), các dẫn xuất xanthone, các biflavone (ví dụ amentoflavon), procyanidine và một tinh dầu (Nahrstedt và Butterweck, 1997). Cây thuốc không chứa quá khoảng 1 % tinh dầu, được tách ra bằng chưng cất hơi nước. Dầu Hypericum được làm bằng cách ngâm hoa cỏ liễu thảo tươi đã xay nhỏ trong dầu olive (tỷ lệ 25:100). Dầu Hypericum là một phương thuốc ngoài da truyền thống dùng cho vết thương và bỏng (xem Chương 8).
Trong nhiều năm, các hợp chất hypericin (đặc biệt là hypericin và pseudohypericin) được coi là thành phần chính của các thuốc từ Hypericum. Tuy nhiên, đã được chứng minh rằng, mặc dù các hypericin góp phần vào hoạt tính chống trầm cảm của cỏ liễu thảo, chúng không phải là thành phần hoạt chất duy nhất có trong toàn bộ chiết xuất (Müller et al., 1998). Chúng chịu trách nhiệm cho tình trạng nhạy cảm ánh sáng da có thể xảy ra ở những người nhạy cảm (thường là da sáng màu). Mặc dù chưa có trường hợp nhạy cảm ánh sáng nghiêm trọng nào được ghi nhận ở bệnh nhân điều trị bằng cỏ liễu thảo, nhưng ba nghiên cứu đã được tiến hành trên tổng cộng 76 bệnh nhân để ước tính rủi ro liên quan đến một cơn quá liều có thể xảy ra (Brockmöller et al., 1997; Kerb et al., 1996). Liều hàng ngày trong các nghiên cứu này từ 300 mg đến 3600 mg chiết xuất methanol của cỏ liễu thảo LI 160. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đo được ở giờ thứ 3–4 (pseudohypericin) và giờ thứ 6–7 (hypericin) sau khi uống thuốc nằm trong khoảng từ 14 đến 111 μg/l đối với hypericin và từ 7 đến 83 μg/l đối với pseudohypericin, tùy theo liều. Sinh khả dụng toàn thân của hypericin được tính là 14–21 %. Bán thải đào thải là 24 đến 48 giờ đối với hypericin và 12 đến 24 giờ đối với pseudohypericin. Điều này dẫn đến sự tăng tích lũy nồng độ trong huyết tương trong suốt giai đoạn 14 ngày dùng lặp lại (Hình 2.8). Sau khi tiêm tĩnh mạch hypericin cho khỉ macaque rhesus ở liều 2 mg/kg (n = 3) và 5 mg/kg (n = 1), đào thải diễn ra theo kiểu hai pha với bán thải ban đầu 3 giờ và bán thải cuối 26 giờ. Không phát hiện được hypericin trong dịch não tủy của các động vật (Fox et al., 2001). Mối tương quan giữa nồng độ hypericin và các triệu chứng nhạy cảm ánh sáng được thảo luận ở Mục 2.2.6.
Một nghiên cứu cho thấy nồng độ hyperforin trong huyết tương tăng phụ thuộc vào liều ở chuột và người tình nguyện khỏe mạnh sau khi cho uống chiết xuất cỏ liễu thảo chứa 5 % hyperforin. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở chuột đạt được khoảng 3 giờ sau khi cho thuốc. Nồng độ đỉnh trong huyết tương ở 6 người tình nguyện khỏe mạnh, trong khoảng từ khoảng 100 μg/l đến 400 μg/l, đạt được khoảng 4 giờ sau khi uống 300 mg, 600 mg và 1200 mg chiết xuất, tùy theo liều. Bán thải đào thải ở chuột khoảng 3 giờ ở pha sớm và 8–9 giờ ở pha muộn. Bán thải đào thải ở những người khỏe mạnh trong khoảng 9 đến 12 giờ. Một mô phỏng trên máy tính cho thấy với phác đồ ba lần mỗi ngày 300 mg chiết xuất, nồng độ hyperforin trong huyết tương ở trạng thái ổn định đạt được trong khoảng 24–26 giờ (Biber et al., 1998). Một nghiên cứu khác được tiến hành ở 12 người khỏe mạnh uống 2700 mg chiết xuất Hypericum LI 160 mỗi ngày. Nồng độ trong huyết tương đo được khoảng 4 giờ sau khi cho thuốc nằm trong khoảng từ 40 đến 80 μg/l đối với hypericin và từ 1000 đến 1800 μg/l đối với hyperforin (Franklin et al., 1999).
Khi so sánh các dữ liệu hiện có về hypericin với các dữ liệu về hyperforin, chúng ta có thể rút ra các kết luận sau: nồng độ hyperforin cao gấp ít nhất 10 lần nồng độ hypericin, cả trong chiết xuất cồn lẫn trong huyết tương sau khi cho uống. Hyperforin, cũng như các hypericin, tương đối ổn định trong huyết tương, và dược động học của nó tỷ lệ thuận với liều đã cho. Cả hyperforin lẫn các hypericin đều có thể góp phần vào hiệu quả trị liệu, dựa trên dược động học của chúng (Müller và Chatterjee, 1998; Singer et al., 1999).
Phần lớn các thuốc chống trầm cảm đã biết hiện nay ức chế sự tái hấp thu chủ động, phụ thuộc năng lượng của các monoamine (norepinephrine, serotonin, dopamine) từ khe synapse vào neuron. Sự ức chế hấp thu monoamine tạo thành cơ sở cho các giả thuyết cổ điển về bệnh sinh của trầm cảm và cơ chế tác động của các thuốc chống trầm cảm, được phân loại tương ứng thành chất ức chế MAO, chất ức chế tái hấp thu norepinephrine, và chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc. Khi dùng trong vài ngày đến vài tuần, các thuốc này cũng gây ra các thay đổi thích ứng kéo dài ở một số hệ thống thụ thể. Các thay đổi này có thể được nghiên cứu thực nghiệm trên các synaptosome phân lập, neuron phân lập hoặc tế bào thần kinh đệm, hoặc bằng thí nghiệm cho ăn ở động vật rồi kiểm tra các hệ thống thụ thể tương ứng trong các chế phẩm não (Müller et al., 1997 và 2002; Riederer et al., 1993).
Ngày nay, các chiết xuất cồn của cỏ liễu thảo đã được thử trong gần như tất cả các mô hình sinh hóa (các khảo sát trong Nathan, 1999; Greenson, 2001; Müller et al., 1997; Müller, 2002). Trong khi các tác giả này không xác nhận được sự ức chế MAO (Bladt và Wagner, 1994), thì tất cả đều mô tả một tác dụng ức chế đối với sự hấp thu serotonin, dopamine và norepinephrine ở synaptosome. Nồng độ ức chế cực đại nửa đối với cả ba neurotransmitter này là 2 μg/ml. Các nồng độ này cũng được coi là có liên quan về mặt trị liệu ở bệnh nhân người (Müller et al., 1997, 1998; Beary và Bu, 1998). Các nghiên cứu cũng cho thấy các thay đổi thích ứng ở hệ thần kinh trung ương của chuột sau 14 ngày điều trị, đáng chú ý nhất là sự tăng đáng kể mật độ thụ thể beta ở vỏ não và sự tăng thụ thể 5-HT2 ở vỏ não (Müller et al., 1997; Gleitz và Teufel-Mayer, 1998). Hyperforin gần đây đã được xác định là một thành phần quan trọng tạo ra các tác dụng này (Müller và Chatterjee, 1998). Các tác dụng của chiết xuất cỏ liễu thảo đã được ghi nhận trong các mô hình sinh hóa cho đến nay được tổng kết trong Hình 2.9.
Dược lý thực nghiệm bao gồm ít nhất 9 mô hình động vật hợp lệ, trong đó dùng các loài gặp nhấm nhỏ để thử hiệu quả của các thuốc chống trầm cảm. Các mô hình này dựa trên hai nguyên tắc cơ bản: nguyên tắc tương tác dược lý (ví dụ với reserpine hoặc apomorphine) và nguyên tắc gây thay đổi hành vi, như "tội bỏ cuộc học được" hoặc "tuyệt vọng hành vi" ở chuột (Porsolt et al., 1991). Các mô hình này đã được dùng trong một số nghiên cứu để thử các chiết xuất Hypericum.
Các thử nghiệm trên chuột và chuột cống đã chứng minh các tác dụng điển hình gồm đối kháng reserpine, rút ngắn thời gian gây mê, và giảm thời gian bất động trong thử nghiệm tuyệt vọng Porsolt (Butterweck et al., 1997, 1998; Winterhoff et al., 1993). Tỷ lệ giữa chiết xuất Hypericum và imipramine ở các mức liều có tác dụng là khoảng 10:1, phản ánh tỷ lệ liều đã được thiết lập qua thực hành khi điều trị bệnh nhân trầm cảm (liều hoạt chất của chiết xuất Hypericum = 900 mg/ngày, imipramine = 50–150 mg/ngày). Một nhóm tác giả khác đã cho hai chiết xuất Hypericum đường nội bụng trong cùng một mô hình động vật, so sánh chúng với imipramine và fluoxetine, và thấy các liều có tác dụng gần như giống nhau trong khoảng 10–30 mg/kg (De Vry et al., 1999). Các nghiên cứu trên các phân đoạn và hợp chất phân lập cho thấy một số lớp hợp chất, trong đó có các hypericin, góp phần hiệp đồng vào tác dụng của toàn bộ chiết xuất, và các chất trung gian tan hoá có thể hoạt động như đồng tác nhân để tăng sinh khả dụng của thuốc (Butterweck et al., 1997, 1998). Một khảo sát về dược lý thực nghiệm đã được Nathan (1999) công bố.
Về độc học và nhạy cảm ánh sáng, các đặc tính độc học của chiết xuất Hypericum LI 160 đã được thử cả cấp tính và trong thời gian 26 tuần trên chuột, chuột cống và chó. Liều thử tối đa là 5000 mg/kg. Các phản ứng không dung nạp đầu tiên xuất hiện ở 900 mg/kg/ngày, và LD50 lớn hơn liều tối đa. Không thử nghiệm nào cho thấy bằng chứng về tác dụng gây độc di truyền hoặc gây đột biến (Leuschner, 1995).
Tình trạng nhạy cảm ánh sáng và cả các phản ứng quang độc (hypericism) được biết là xảy ra ở động vật ăn cỏ, đặc biệt là cừu và bò, khi đã ăn lượng lớn cỏ liễu thảo (Araya và Ford, 1981; Giese, 1980). Cho bê ăn cỏ liễu thảo phơi khô không gây ra triệu chứng ở liều 1 g/kg, nhưng những con vật được cho liều 3 g/kg và 5 g/kg và phơi nhiễm ánh nắng khoảng 4 giờ sau đó thì biểu hiện đỏ da, bồn chồn và tiêu chảy (Araya và Ford, 1981). Khi cho cừu ăn cỏ liễu thảo tươi ở liều 4–16 g/kg, ngay cả liều thấp nhất cũng gây ra các triệu chứng da và tăng nồng độ enzyme gan trong huyết tương.
Hàm lượng hypericin có trong 5–10 g dược liệu phơi khô làm từ cỏ liễu thảo đang ra hoa xấp xỉ bằng lượng có trong 1 g chiết xuất cỏ liễu thảo thương mại. Vì vậy, khi áp dụng kinh nghiệm thu được từ các thí nghiệm cho ăn ở bê và cừu cho người, hợp lý nếu giả định rằng một phản ứng quang độc nghiêm trọng có khả năng xảy ra sau khi tiêu thụ khoảng 0,3–0,6 g/kg chiết xuất. Ở người bệnh nặng 70 kg, điều này tương ứng với khoảng 20–40 g chiết xuất, tức khoảng 30 lần liều hàng ngày trong điều trị. Quả vậy, khi 30–40 mg hypericin (bằng lượng hypericin và pseudohypericin trong khoảng 20 g chiết xuất) được tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân AIDS để thử tác dụng kháng virus, các bệnh nhân đã xuất hiện các phản ứng quang độc nghiêm trọng, buộc phải kết thúc nghiên cứu (Gulick et al., 1999). Do đó, hợp lý nếu kết luận rằng các phản ứng quang độc da có thể do quá liều cỏ liễu thảo (ví dụ trong một nỗ lực tự tử), nhưng không nên mong đợi điều này xảy ra ở các mức liều trị liệu.
Các nghiên cứu đã được tiến hành ở người để xác định liều ngưỡng tại đó xuất hiện các dấu hiệu đầu tiên của nhạy cảm ánh sáng. Trong một nghiên cứu chéo có đối chứng placebo, 13 đàn ông khỏe mạnh dùng 900, 1800 và 3600 mg chiết xuất Hypericum mỗi ngày một lần. Liều thấp nhất, 900 mg/ngày, đã được phần lớn các nghiên cứu lâm sàng thiết lập là liều hàng ngày có tác dụng. Trong một nghiên cứu khác, 50 người khỏe mạnh cả hai giới dùng 600 mg mỗi ngày ba lần trong 15 ngày. Trong cả hai thử nghiệm, đối tượng được chiếu tia cực tím A (UV-A) và UV-B với thời gian và cường độ tiêu chuẩn trong 4 giờ sau khi uống liều sáng. Các phản ứng da được đánh giá ở 5 giờ, 20 giờ và 7 ngày sau khi phơi nhiễm UV, dưới dạng liều đỏ da tối thiểu (MED) trong một nghiên cứu và liều tăng sắc tố tối thiểu (MPD) trong nghiên cứu kia.
Ở những đối tượng được điều trị bằng Hypericum đã phơi nhiễm ánh sáng UV, người ta thấy MED giảm nhẹ và MPD giảm nhẹ nhưng có ý nghĩa thống kê vào ngày thứ 15 của điều trị. Điều này khiến các tác giả kết luận rằng dùng liều cao cỏ liễu thảo trong thời gian dài sẽ làm tăng nhẹ xu hướng rám nắng của bệnh nhân khi phơi nhiễm ánh nắng. Tuy nhiên, các triệu chứng quang độc không được mong đợi xảy ra ở các mức liều trị liệu được khuyến nghị (xem Mục 2.2.8). Trong trường hợp quá liều bằng nhiều lần liều trị liệu được khuyến nghị, bệnh nhân nên tránh phơi nhiễm ánh sáng UV trong một tuần, do bán thải đào thải tương đối dài của hypericin và pseudohypericin (Brockmöller et al., 1997; Bernd et al., 1999; Golsch et al., 1997; Schempp et al., 1999).
Theo truyền thống, cỏ liễu thảo được dùng làm thuốc dưới dạng trà. Một chế phẩm như vậy đưa vào một liều tương đương với một chiết xuất nước của 2–3 g dược liệu phơi khô. Nếu chia liều tối thiểu 2 g dược liệu phơi khô cho 7 (dựa trên tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất thông thường, xem Mục 1.3.1), sẽ được liều đơn tối thiểu tương đương với khoảng 300 mg đối với chiết xuất khô. Đây có thể được coi là một liều chuẩn hợp lý đối với thầy thuốc dựa vào các nguyên tắc kinh nghiệm trong thực hành phytotherapy và tin rằng chúng sẽ cho kết quả trị liệu tích cực. Phần lớn các nghiên cứu được liệt kê ở Bảng 2.4 và Bảng 2.5 phù hợp với yêu cầu này.
Dược trị chống trầm cảm theo nghĩa hiện đại và hiệu lực của từ này bắt đầu năm 1957 với sự ra đời của imipramine. Kể từ đó, hơn 30 thuốc mới đã được bổ sung, gần đây nhất là các chất ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI). Cho đến nay đã có khoảng 1500 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về hiệu quả trị liệu của các thuốc chống trầm cảm được công bố (Kirsch và Sapirstein, 1998). Các kết quả này có thể so sánh hợp lý với nhau, vì phương pháp luận nền tảng thực chất chưa thay đổi trong bốn thập niên. Phần lớn các nghiên cứu đã dùng Thang điểm Trầm cảm Hamilton (HAMD) làm thước đo kết cục chính. Thang điểm do người đánh giá này được công bố năm 1960, vài năm sau khi thuốc chống trầm cảm ba vòng đầu tiên ra đời (Hamilton, 1960). Thầy thuốc chấm điểm riêng cho từng hạng mục dựa trên mức độ nặng của 17 hoặc 21 hạng mục, rồi cộng lại để được tổng điểm biểu thị mức độ nặng của bệnh. Điểm đến khoảng 12 được phân loại là bình thường, đến khoảng 20 là trầm cảm nhẹ, đến khoảng 25 là trầm cảm trung bình, và trên 25 là trầm cảm nặng. Đáp ứng điều trị có thể được đánh giá bằng mức giảm tổng điểm.
Cả FDA và các cơ quan phê duyệt châu Âu đã ban hành các hướng dẫn về thử nghiệm lâm sàng thuốc chống trầm cảm trong 15 năm qua. Ủy ban Sản phẩm Dược phẩm Đặc quyền (CPMP) đã ban hành hướng dẫn vào tháng 4 năm 2002 để cập nhật các hướng dẫn của EU, nêu rõ những người tham gia được tuyển cho các thử nghiệm thuốc chống trầm cảm lâm sàng phải mắc "rối loạn trầm cảm nặng" nhẹ, trung bình hoặc nặng theo định nghĩa của tiêu chí chẩn đoán DSM IV hoặc ICD 10. Hiệu quả đối với các giai đoạn trầm cảm cấp (tốt nhất là mức trung bình) phải được ghi nhận trong các nghiên cứu có đối chứng được tiến hành trong thời gian 4 đến 6 tuần. Bên cạnh Thang điểm HAMD (thường là bản 17 hạng mục), Thang điểm Trầm cảm Montgomery-Asberg (MADRS) cũng là công cụ được thừa nhận cho việc đánh giá của thầy thuốc về các đặc điểm cụ thể. Trong cả hai thang điểm, bệnh nhân có tổng điểm cải thiện ít nhất 50 % do điều trị được phân loại là có đáp ứng (Anonymus, 2002).
| Tác giả, năm | Số ca | Liều | Thời gian (ngày) | Đối chứng | Tỷ lệ đáp ứng |
|---|---|---|---|---|---|
| Harrer, 1991 | 116 | 3 ml (300 mg) | 42 | — | 66 % so với 25 % |
| Quandt, 1993 | 88 | 4,5 ml (450 mg) | 28 | Placebo | 71 % so với 7 % |
| Schrader, 1998 | 159 | 500 mg | 42 | Placebo | 56 % so với 15 % |
| Laakmann, 1998 | 147 | 900 mg | 42 | Chiết xuất 0,5 % hyperforin, placebo | 49 % so với 39 % so với 33 % |
| Philipp, 1999 | 263 | 1050 mg | 56 | Imipramine, placebo | 76 % so với 67 % so với 63 % |
| Harrer, 1999 | 149 | 800 mg | 42 | Fluoxetine | 71 % so với 72 % |
| Lenoir, 1999 | 348 | 0,5 / 1 / 3 mg hypericin mỗi ngày | 42 | So sánh các liều hypericin | 62 % so với 65 % so với 68 % |
| Schrader, 2000 | 240 | 500 mg | 42 | Fluoxetine | 60 % so với 40 % |
| Woelk, 2000 | 324 | 500 mg | 42 | Imipramine | 43 % so với 40 % |
| Kalb, 2001 | 72 | 900 mg | 42 | Placebo | 62 % so với 43 % |
| Chú ý: đối với các chế phẩm lỏng, khi tính liều bằng mg người ta giả định hàm lượng chất rắn là 10 %. Các ca được phân loại là có đáp ứng nếu tổng điểm HAMD của họ cải thiện hơn 50 % trong suốt quá trình điều trị. Ô cột "Đối chứng" của nghiên cứu Harrer, 1991 không đọc được từ bản số hóa này nên được để là gạch ngang. | |||||
Kết quả của 37 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với các chiết xuất cỏ liễu thảo đã được công bố vào cuối năm 2002. Các nghiên cứu này bao gồm hơn 4000 bệnh nhân, phần lớn mắc trầm cảm nhẹ hoặc trung bình. Dữ liệu từ 22 nghiên cứu chính được tiến hành từ năm 1990 được tóm tắt ở Bảng 2.4 và Bảng 2.5. Thông tin bổ sung, gồm chi tiết về các nghiên cứu được trích dẫn trong hai bảng và trong văn bản, có thể tìm thấy trong các khảo sát sau: Harrer và Schulz, 1993; Linde et al., 1996; Volz, 1997; Kasper, 2001; Schulz, 2002a; Blumenthal et al., 2003; ESCOP, 2003. Các thành phần hoạt tính về mặt dược lý trong các chế phẩm thử hoặc là chiết xuất ethanol/nước (50 % hoặc 60 % theo thể tích, Bảng 2.4), hoặc là chiết xuất methanol/nước (80 % theo thể tích, Bảng 2.5). Các trị liệu tham chiếu gồm placebo, các thuốc chống trầm cảm tổng hợp, hoặc trong hai nghiên cứu (Martinez et al., 1994; Wheatley, 1999) là quang trị liệu. Thước đo kết cục chính ở phần lớn các nghiên cứu là sự giảm tổng điểm hoặc tỷ lệ đáp ứng trên Thang điểm Trầm cảm Hamilton.
Nhiều nghiên cứu từ đầu những năm 1990 (liên quan đến các chiết xuất làm bằng 50 % hoặc 60 % ethanol trong nước, xem Bảng 2.4) đã được tiến hành với các chế phẩm lỏng (cao cồn từ cây tươi). Lượng chiết xuất khô được cho trong các nghiên cứu này chỉ có thể được ước tính từ dữ liệu đã công bố. Các liều ước tính dùng trong 10 nghiên cứu được trình bày ở Bảng 2.4 trong khoảng từ 300 mg đến 1050 mg chiết xuất mỗi ngày. Năm trong 10 nghiên cứu có đối chứng placebo, và các chiết xuất cỏ liễu thảo vượt trội hơn placebo một cách có ý nghĩa thống kê trong cả năm. Hai nghiên cứu mỗi nhóm đã so sánh cỏ liễu thảo với imipramine hoặc fluoxetine và thấy rằng Hypericum tương đương hoặc thậm chí tốt hơn các chất so sánh tổng hợp. Hiện tại, chỉ có kết quả sơ bộ cho một nghiên cứu khác có đối chứng placebo khác với một chiết xuất ethanol ở 207 bệnh nhân. Sau 6 tuần điều trị, tổng điểm trung bình ở bệnh nhân được điều trị bằng placebo giảm từ 22 xuống 14 điểm, còn điểm ở nhóm được điều trị bằng Hypericum giảm từ 22 xuống 11,5 điểm. Khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê (Gensthaler, 2001).
Kết quả của tổng cộng 17 nghiên cứu có đối chứng dùng chiết xuất methanol/nước 80 % đã được công bố sau năm 1990. Tám trong số các nghiên cứu này đã so sánh chiết xuất Hypericum với placebo, ba với sertraline, và mỗi chất một với maprotiline hoặc amitriptyline. Liều trong khoảng từ 450 đến 1800 mg chiết xuất mỗi ngày. Phân tích thống kê tổng điểm Hamilton cho thấy khác biệt có ý nghĩa ở sáu trong tám nghiên cứu có đối chứng placebo, có lợi cho chiết xuất cỏ liễu thảo. Hai nghiên cứu dùng thêm quang trị liệu (Martinez et al., 1994; Wheatley, 1999) không cho thấy lợi ích cộng thêm nào từ việc dùng đồng thời cả hai trị liệu. Trong bảy nghiên cứu so sánh chiết xuất cỏ liễu thảo với tổng cộng bốn thuốc chống trầm cảm tổng hợp, một lợi thế có ý nghĩa được tìm thấy vào cuối 6 tuần điều trị đối với amitriptyline (Wheatley, 1997), nhưng không tìm thấy khác biệt có ý nghĩa nào khi so sánh với sertraline (Brenner, 2000; Nhóm nghiên cứu HDT, 2002; van Gurp, 2002), imipramine (Vorbach et al., 1994, 1997), hoặc maprotiline (Harrer et al., 1994). Dữ liệu từ 12 trong 17 nghiên cứu dùng chiết xuất methanol được tóm tắt ở Bảng 2.5.
Kết quả của các nghiên cứu này cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa nào về hiệu quả của hai chiết xuất cồn. Nhìn tổng thể, tất cả các kết quả nghiên cứu cho thấy ngưỡng hiệu quả để làm giảm các triệu chứng và khiếu nại cụ thể trong trầm cảm là khoảng 300 mg chiết xuất mỗi ngày. Khi dùng với liều khoảng 500–1000 mg chiết xuất mỗi ngày dưới sự theo dõi của thầy thuốc, các chế phẩm cỏ liễu thảo có xu hướng hiệu quả hơn placebo và hiệu quả ngang bằng bốn sản phẩm tham chiếu tổng hợp. Đánh giá này có giá trị cho các giai đoạn trầm cảm nhẹ đến trung bình nhưng không có giá trị cho các thể nặng của trầm cảm, vốn không phải là chỉ định của các chiết xuất cỏ liễu thảo.
Hai nghiên cứu mù đôi có đối chứng đã được tiến hành để xác định trong số các thành phần hoạt tính về mặt dược lý (xem 2.2.4) thì thành phần nào đóng góp nhiều nhất vào hiệu quả chống trầm cảm của toàn bộ chiết xuất ở bệnh nhân người. Một trong các nghiên cứu (Lenoir et al., 1999) dùng ba chiết xuất chứa lượng hypericin khác nhau (tương đương liều hàng ngày 0,5 mg, 1 mg hoặc 3 mg), và nghiên cứu kia (Laakmann et al., 1998) dùng hai chiết xuất chứa lượng hyperforin khác nhau (tương đương liều hàng ngày 4,5 mg hoặc 45 mg). Nghiên cứu sau có đối chứng placebo. Trong khi việc tăng liều hypericin không tạo ra sự gia tăng có ý nghĩa về hiệu quả (tỷ lệ đáp ứng HAMD là 62 %, 65 % và 68 %), thì liều hyperforin cao hơn lại mang lại một số lợi ích (tỷ lệ đáp ứng HAMD là 39 % so với 49 %).
| Tác giả, năm | Số ca | Liều | Thời gian (ngày) | Đối chứng | Tỷ lệ đáp ứng |
|---|---|---|---|---|---|
| Lehrl, 1993 | 50 | 450-900 mg | 28 | Placebo | 42 % so với 25 % |
| Sommer, 1994 | 105 | 450-900 mg | 28 | Placebo | 67 % so với 28 % |
| Harrer, 1994 | 102 | 900 mg | 28 | Maprotiline | 61 % so với 67 % |
| Hubner, 1994 | 39 | 900 mg | 28 | Placebo | 70 % so với 47 % |
| Vorbach, 1994 | 135 | 900 mg | 42 | Imipramine | 64 % so với 58 % |
| Hansgen, 1996 | 102 | 900 mg | 42 | Placebo | 70 % so với 24 % |
| Wheatley, 1997 | 165 | 900 mg | 42 | Amitriptyline | 60 % so với 78 % |
| Vorbach, 1997 | 209 | 1800 mg | 42 | Imipramine | 35 % so với 41 % |
| Shelton, 2001 | 200 | 900-1200 mg | 56 | Placebo | 33 % so với 21 % |
| Nhóm nghiên cứu HDT, 2002 | 340 | 900-1500 mg | 56 | Placebo, sertraline | 24 % so với 32 % so với 25 % |
| Lecrubier, 2002 | 375 | 900 mg | 42 | Placebo | 53 % so với 42 % |
| 1) Bệnh nhân trầm cảm nhẹ đến trung bình. | |||||
Ví dụ minh họa: Hình 2.11 cho thấy kết quả của một nghiên cứu mù đôi có đối chứng placebo ở 101 bệnh nhân ngoại trú trầm cảm mức độ trung bình nặng (đáp ứng tiêu chí trầm cảm nặng theo Sổ tay Chẩn đoán và Thống kê [DSM] III-R). Bệnh nhân hoặc nhận 300 mg chiết xuất Hypericum, hoặc nhận placebo, mỗi ngày ba lần trong 4 tuần. Sau đó cả hai nhóm đều nhận thêm chiết xuất Hypericum trong 2 tuần nữa. Nếu tính đến các hiệu ứng placebo điển hình, kết quả ở tuần 4 cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê rất cao, có lợi cho nhóm được điều trị bằng chiết xuất Hypericum. Như dự đoán, một khác biệt nhỏ hơn được thấy sau khi cả hai nhóm đã dùng thêm chiết xuất Hypericum 2 tuần (Hänsgen et al., 1996).
Hình 2.12 cho thấy kết quả của một nghiên cứu so sánh cỏ liễu thảo với một trị liệu tiêu chuẩn ở 135 bệnh nhân trầm cảm. Như trong thử nghiệm trước, bệnh nhân được chọn theo các tiêu chí trong Sổ tay Chẩn đoán và Thống kê (DSM-III-R). Trong 6 tuần, bệnh nhân hoặc nhận 300 mg chiết xuất Hypericum mỗi ngày ba lần, hoặc nhận 25 mg imipramine mỗi ngày ba lần. Tất cả các thuốc được cho dưới dạng viên bao có hình dạng giống nhau. Đáp ứng được đánh giá bằng thang điểm HAMD cũng như hai thang đo đã được kiểm chứng khác do người đánh giá và tự đánh giá. Điểm HAMD giảm tương tự ở cả hai nhóm điều trị, giảm từ 20,2 xuống 8,8 ở bệnh nhân điều trị bằng Hypericum và từ 19,4 xuống 10,7 ở bệnh nhân điều trị bằng imipramine (Vorbach et al., 1994).
Hình 2.13 cho thấy kết quả của một nghiên cứu mù đôi so sánh chiết xuất Hypericum "LI 300" (1050 mg/ngày) với imipramine (100 mg/ngày) và placebo. Tổng cộng 251 bệnh nhân đang trong một giai đoạn trầm cảm trung bình (ICD 10: F32.1 và F33.1) đã được điều trị trong 3 nhóm song song trong 8 tuần. Các thước đo kết cục chính là sự thay đổi so với giá trị đầu, ở Thang điểm Trầm cảm Hamilton (17 HAMD), Thang điểm Lo âu Hamilton (HAMA), Ấn tượng Toàn thể Lâm sàng (CGI), Thang điểm Tự đánh giá Trầm cảm Zung (SDS), cũng như đánh giá Chất lượng Cuộc sống (SF-36) và hồ sơ các biến cố bất lợi. Chiết xuất Hypericum vượt trội trong làm giảm điểm 17-HAMD (-15,4) so với placebo (-12,1) và hiệu quả ngang bằng imipramine (-14,2). Các kết quả tương tự được tìm thấy ở các thang đo khác. Tỷ lệ biến cố bất lợi của Hypericum (0,5 biến cố/bệnh nhân) nằm trong khoảng của nhóm placebo (0,6) nhưng thấp hơn so với điều trị bằng imipramine (1,2) (Philipp et al., 1999).
Nghiên cứu được mô tả ở Hình 2.13 không phải là nghiên cứu duy nhất cho thấy tỷ lệ thành công của placebo đáng kinh ngạc. Khi xem xét dữ liệu từ các nghiên cứu khác ở Bảng 2.4 và Bảng 2.5, người ta thấy mặc dù hiệu quả tương đối của placebo không phải lúc nào cũng rất rõ, nói chung nó bằng hơn 50 % tổng hiệu ứng đạt được với thuốc thật. Hơn nữa, các nghiên cứu so sánh các chiết xuất cỏ liễu thảo với các thuốc tổng hợp tiêu chuẩn không cho thấy khác biệt có ý nghĩa nào về hiệu quả. Các phân tích tổng hợp của nhiều nghiên cứu đã cho kết quả tương tự (Gaster và Holroyd, 2000; Mulrow et al., 2000; Volz và Laux, 2000).
Sự chú ý trên toàn thế giới dồn vào hiện tượng cỏ liễu thảo đã khiến nhiều chuyên gia xem xét lại câu hỏi ai và cái gì đóng góp nhiều nhất vào hiệu quả của dược trị chống trầm cảm.
Trong một phân tích tổng hợp hơn 80 nghiên cứu về các thuốc chống trầm cảm tổng hợp mới, Cơ quan Nghiên cứu Chính sách và Dịch vụ Y tế Hoa Kỳ (Agency for Health Care Policy and Research) thấy tỷ lệ đáp ứng trung bình là 32 % ở nhóm placebo so với 50 % ở các thuốc chống trầm cảm (Mulrow et al., 1999). Các phép tính cho thấy, trong 22 nghiên cứu điều trị lớn dùng chiết xuất cỏ liễu thảo (Bảng 2.4, 2.5), tỷ lệ đáp ứng là 31 % ở placebo (giá trị trung bình của 13 nghiên cứu) và 56 % ở các dược chất điều trị (giá trị trung bình của 21 nghiên cứu). Như vậy, vai trò có khả năng quyết định của bác sĩ trong thành công của dược trị chống trầm cảm không phụ thuộc chủ yếu vào việc người ta kê đơn một sản phẩm thảo dược hay một sản phẩm tổng hợp. Một thí dụ khác: một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã được tiến hành tại Na Uy để so sánh hiệu quả của hai thuốc chống trầm cảm "hiện đại" trong môi trường thực hành đa khoa (nghiên cứu NORDEP). Sáu mươi mốt bác sĩ đa khoa đã điều trị 372 bệnh nhân trầm cảm trong thời gian 24 tuần. Các tỷ lệ thành công được thể hiện ở Hình 2.14. Phân tích thống kê cho thấy tỷ lệ thuyên giảm là 47 % ở placebo so với 61 % ở sertraline và 54 % ở mianserin (Malt et al., 1999).
Tuy nhiên, việc phụ thuộc một cách thiếu phê phán vào số liệu thống kê từ các nghiên cứu như vậy đã bỏ qua thực tế là kết quả với các thuốc chống trầm cảm tổng hợp (khác với với cỏ liễu thảo) thường bị suy giảm do hiện tượng "bỏ mù" (unblinding) các nhóm thử nghiệm. Sự đánh giá quá cao các hiệu ứng dược động lý được cho là có trong những trường hợp đó là do các tác dụng phụ đặc hiệu đến mức một nhà nghiên cứu có kinh nghiệm có thể nhận ra sớm dấu hiệu nhận diện nhóm ở một tỷ lệ đáng kể các trường hợp. Kết quả có thể là những phát hiện dương tính giả và sự diễn giải sai kết quả (Kirsch và Sapirstein, 1998; Schulz, 1999 và 2002).
Một thí dụ gần đây minh họa cho điều này: kết quả của một thử nghiệm quy mô lớn tại Hoa Kỳ nhằm kiểm chứng hiệu quả chống trầm cảm của một chiết xuất cỏ liễu thảo so với thuốc tổng hợp tiêu chuẩn sertraline và một placebo đã được công bố vào tháng 4 năm 2002 (Hypericum Depression Trial Study Group, 2002). Thử nghiệm, được tài trợ hơn 5 triệu đô la từ ngân sách công, cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa nào giữa ba nhóm điều trị ở thước đo kết cục chính (thay đổi điểm tổng HAMD so với giá trị ban đầu). Đứng trước tình huống khó xử đó, các tác giả lưu ý rằng thuốc tiêu chuẩn sertraline — được chấp thuận làm thuốc chống trầm cảm trên phạm vi quốc tế và bởi FDA — cho thấy ở kết quả thứ cấp một lợi thế ít nhất là 2 điểm so với cỏ liễu thảo và placebo. Thật không may, lập luận này dựa trên việc phớt lờ dữ liệu khác. Phần có tiêu đề "Đánh giá tình trạng mù của điều trị" trong bài báo ghi nhận: "Số lần đoán đúng của các bác sĩ lâm sàng lần lượt là 66 % ở nhóm sertraline, 29 % ở hypericum và 36 % ở placebo (p = 0,001)." Nói cách khác, các bác sĩ đã biết đúng danh tính nhóm ở 52 trong số 79 bệnh nhân được điều trị bằng sertraline! Nhưng các bác sĩ thử nghiệm trong nghiên cứu này nhiều khả năng cũng kỳ vọng sertraline có một mức độ hiệu quả nào đó, và điều đó đã đủ để giải thích phần khác biệt nhỏ ghi nhận được có lợi cho thuốc này. Cùng hiện tượng đó xảy ra ở hầu hết các nghiên cứu về thuốc chống trầm cảm ba vòng, có lẽ còn mạnh hơn. Các tác dụng phụ đặc hiệu theo thuốc xảy ra ở khoảng 30–60 % số bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc này, so với 15–30 % bệnh nhân dùng các thuốc chống trầm cảm tổng hợp mới hơn, và chỉ 1–3 % bệnh nhân điều trị bằng chiết xuất cỏ liễu thảo!
Tóm lại, các con số và dữ kiện trên cho thấy rõ ràng rằng, bất kể thuốc có nguồn gốc tổng hợp hay thảo dược, từ một nửa đến hai phần ba tác dụng trị liệu trong dược trị chống trầm cảm là do năng lực tự lành của bệnh nhân và sự kích thích năng lực đó bởi bác sĩ điều trị, còn phần nhỏ hơn là do tác dụng dược động lý của thuốc. Tất cả các hướng dẫn điều trị chủ đạo hiện hành về chứng trầm cảm đều phớt lờ thực tế đã được khoa học xác nhận này, vì chúng tiếp tục đề cao quá mức tầm quan trọng của bản thân các thuốc và bỏ qua ảnh hưởng của "bối cảnh trị liệu". Việc áp dụng thực tiễn phát hiện này sẽ có tầm quan trọng lớn trong việc cải thiện cả khả năng dung nạp (xem Mục 2.2.9) lẫn tính kinh tế (xem Mục 1.5.4) của liệu pháp chống trầm cảm.
Bài dược điển về cỏ liễu thảo do Ủy ban E (Commission E) của Cơ quan Y tế Liên bang Đức công bố ngày 5.12.1984 nêu các chỉ định sau cho các chế phẩm hypericum: các rối loạn tâm thần - thực vật (psychoautonomic), các rối loạn tâm trạng trầm cảm, lo âu và/hoặc bất an thần kinh (Blumenthal et al., 1998). Nếu xét rằng không có một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng nào trong các Bảng 2.4 và 2.5 được công bố vào thời điểm ban hành bài dược điển này, chúng ta phải ghi nhận Ủy ban đã có một đánh giá khá chính xác về các ứng dụng trị liệu của cây thuốc, dựa trên dữ liệu lâm sàng còn hạn chế.
Trước những gì được biết ngày nay, tuy nhiên, các thuốc làm từ cỏ liễu thảo cần được phân loại một cách nghiêm ngặt là thuốc chống trầm cảm khi được dùng ở dạng và liều lượng thích hợp. Cỏ liễu thảo chỉ có thể có lợi cho các rối loạn tâm thần - thực vật, lo âu và/hoặc bất an thần kinh trong bối cảnh hoạt động chống trầm cảm tổng thể của nó. Nhìn chung, không thể kỳ vọng cải thiện rõ rệt cho đến khi bệnh nhân đã dùng sản phẩm trong vài tuần. Các chế phẩm cỏ liễu thảo không tạo ra tác dụng cấp, do đó không phù hợp để dùng làm thuốc an thần hàng ngày hay thuốc hỗ trợ giấc ngủ.
Năm 1998, Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang Đức đã lệch khỏi các chỉ định nêu trong bài dược điển của Ủy ban E và dùng chỉ định cụ thể hơn là "cơn trầm cảm nhẹ đến trung bình" trong phê duyệt mới dành cho các sản phẩm có hiệu quả đã được chứng minh. Chỉ định này tương ứng với các loại chẩn đoán ICD 10 F32.0 và F32.1, nhất quán với tiêu chí đưa vào dùng trong các nghiên cứu có đối chứng (Bảng 2.4 và 2.5). Bài dược điển ESCOP của Pan-European bổ sung thêm các loại ICD 10 F33.0 và F33.1 (ESCOP, 2003). Tờ hướng dẫn dùng thuốc cho người tiêu dùng Đức bắt buộc phải nêu rõ sản phẩm dùng cho "chứng trầm cảm nhẹ đến trung bình tạm thời".
Các khuyến cáo liều cho cỏ liễu thảo hiện vẫn dựa trên liều hàng ngày 2–4 g dược liệu thô nêu trong bài dược điển của Ủy ban E. Nếu diễn đạt bằng chiết xuất cồn (methanol hoặc ethanol), với tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất là 4–8 ở hầu hết các sản phẩm thương mại, liều tối thiểu khuyến cáo là 300 mg chiết xuất mỗi ngày, với dải liều thông thường 500–900 mg/ngày. Do đó, khuyến cáo liều "0,2–1 mg tổng hypericin" nêu trong bài dược điển của Ủy ban E hiện được coi là lỗi thời và đã bị Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang Đức bãi bỏ. Các khuyến cáo liều hiện tại không còn dựa trên tổng hypericin mà chỉ dựa trên tổng lượng chiết xuất có trong sản phẩm dược phẩm hoàn chỉnh. Hàm lượng hypericin và hyperforin của sản phẩm vẫn là một yếu tố quan trọng cần cân nhắc. Như đã thảo luận ở Mục 2.2.4, một chiết xuất methanol hoặc ethanol của cỏ liễu thảo nên chứa khoảng 0,1–0,3 % hypericin và 1–6 % hyperforin. Vì các lý do đã nêu ở các phần trước, liều hàng ngày ban đầu 500–1000 mg một chiết xuất chất lượng cao nên được kê cho bệnh nhân trầm cảm. Nếu sau đáp ứng tốt cần duy trì liệu pháp, hoặc nếu chỉ một số triệu chứng cần điều trị trong các ca nhẹ, liều 300–600 mg tổng chiết xuất mỗi ngày có thể đã đủ.
Ngay cả bài dược điển năm 1984 cũng đã đề cập đến tình trạng nhạy cảm ánh sáng như một tác dụng phụ có thể có của liệu pháp cỏ liễu thảo. Như đã giải thích ở Mục 2.2.6, phản ứng này do các hợp chất hypericin được hấp thu từ các chế phẩm cỏ liễu thảo, nhưng số trường hợp phản ứng da được báo cáo ở người là rất ít ở các liều trị liệu khuyến cáo (1 trường hợp trong 300 000 bệnh nhân; Schulz, 2001). Tuy nhiên, như đã nêu ở Mục 2.2.6, một liều duy nhất (20–40 g chiết xuất) tương đương khoảng 30 lần liều hàng ngày khuyến cáo có khả năng gây phản ứng quang độc đáng kể ở người. Nếu một lượng cực đoan như vậy được nuốt phải, ví dụ trong một lần tự tử, bệnh nhân sẽ phải được che chắn khỏi mọi ánh nắng và các nguồn ánh sáng UV trong một tuần do bán thải đào thải dài của các hypericin. Nếu tuân thủ biện pháp phòng ngừa quan trọng này, ngay cả một quá liều lớn cũng không nên gây biến chứng nghiêm trọng. Cỏ liễu thảo có khả năng tương tác với các thuốc gây nhạy cảm ánh sáng khác và tạo hiệu ứng cộng dồn, nhưng cho đến nay vẫn chưa có báo cáo nào về điều đó.
Các nghiên cứu in vitro gần đây đặt câu hỏi về nguy cơ hình thành đục thủy tinh thể do hypericin có trong cỏ liễu thảo (Schey et al., 2000; Sgarbossa et al., 2000). Cả hai nghiên cứu thực nghiệm này đều dùng hypericin tinh chế chứ không phải các chế phẩm cỏ liễu thảo. Trong một nghiên cứu, hypericin được ủ với một protein phân lập từ thủy tinh thể bê (α-crystallin), còn trong nghiên cứu kia là với chính các thủy tinh thể bê. Nồng độ hypericin trong các môi trường ủ là 50 µM (tương đương khoảng 25 mg/l) ở trường hợp đầu tiên và 100 µM (tương đương khoảng 50 mg/l) ở trường hợp thứ hai. Con số này trái ngược hoàn toàn với nồng độ đo được trong các nghiên cứu dược động học ở người (xem Mục 2.2.4), tại đó nồng độ trung bình trong huyết tương sau 14 ngày dùng 1800 mg/ngày chiết xuất cỏ liễu thảo (gấp đôi liều hàng ngày thông thường) là khoảng 30 μg/l. Đây là khoảng một phần nghìn so với nồng độ dùng trong các thực nghiệm in vitro nêu trên. Vẩn đục thủy tinh thể chưa từng được báo cáo trong hoặc sau thời gian dùng cỏ liễu thảo trị liệu kéo dài. Hơn nữa, đục thủy tinh thể không phải là đặc điểm điển hình của tình trạng trong thú y được gọi là "hypericism", tức chứng nhạy cảm ánh sáng ở động vật ăn cỏ đã tiêu thụ một lượng lớn cỏ liễu thảo trên đồng cỏ mở.
Tuy nhiên, có những rủi ro đáng kể liên quan đến việc dùng đồng thời các chế phẩm cỏ liễu thảo với một số thuốc nhất định. Nhiều nghiên cứu cho thấy cơ chế của tương tác dược động học với chiết xuất cỏ liễu thảo liên quan đến enzyme chuyển hoá thuốc CYP3A4 và protein vận chuyển P-glycoprotein. Có thể các cơ chế khác cũng tham gia vào các tương tác này, song các nhà nghiên cứu vẫn chưa xác định được thành phần cụ thể nào của cỏ liễu thảo chịu trách nhiệm. Các tương tác liên quan đến cỏ liễu thảo đã được ghi nhận và nghiên cứu một cách đều đặn trong những năm gần đây và được mô tả trong nhiều ấn phẩm. Bạn đọc có thể tham khảo ba bài tổng quan gần đây để biết thêm chi tiết (Ernst et al., 1998; Schulz, 2001; Johne et al., 2002). Dựa trên dữ liệu lâm sàng và thực nghiệm hiện có, nên tránh dùng đồng thời chiết xuất cỏ liễu thảo ở những bệnh nhân đang dùng các thuốc ức chế miễn dịch nhóm cyclosporin hoặc tacrolimus có dải trị liệu hẹp, các thuốc chống đông nhóm coumarin, hoặc các thuốc kháng virus ở dạng chất ức chế protease hoặc chất ức chế phi cạnh tranh của reverse transcriptase. Chiết xuất cỏ liễu thảo cũng không nên phối hợp với các thuốc chống trầm cảm khác, đặc biệt là các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRI).
Xếp thứ hai về tần suất, các tương tác của cỏ liễu thảo đã được thông báo là với thuốc tránh thai đường uống. Phụ nữ gặp hiện tượng chảy máu đột ngột xen kẽ (breakthrough bleeding), rỉ máu hoặc thay đổi kiểu kinh nguyệt khi dùng đồng thời chiết xuất cỏ liễu thảo, gợi ý sự giảm hiệu quả của thuốc tránh thai. Cho đến nay, đã có 11 trường hợp mang thai ngoài ý muốn được cho là liên quan đến việc dùng đồng thải cỏ liễu thảo (Schwarz et al., 2003; Henderson et al., 2002). Tuy nhiên, kết quả của các nghiên cứu lâm sàng điều tra tác dụng của việc điều trị bằng chiết xuất hypericum lên thuốc tránh thai phối hợp đường uống lại mâu thuẫn nhau. Đánh giá sơ bộ nồng độ ethinylestradiol ở 10 phụ nữ không cho thấy thay đổi có ý nghĩa nào trong quá trình điều trị đồng thời bằng hypericum (Kaufeler et al., 2000). Trong hai nghiên cứu mở khác (Hall et al., 2003; Pfrunder et al., 2003), các nhóm 12 và 17 phụ nữ trẻ đã dùng phối hợp 20 μg ethinylestradiol và 150 μg desogestrel hoặc 35 μg ethinylestradiol và 1 mg norethindrone trong ba chu kỳ kinh nguyệt. Chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên được coi là đối chứng; ở chu kỳ thứ hai và thứ ba, các tình nguyện viên dùng 600–900 mg hoặc 900 mg cao khô hypericum mỗi ngày. Việc đo nồng độ hormone nội sinh (oestradiol và progesterone; các tiêu chí đầu ra chính) cho thấy không có đối tượng nào trong số 29 người rụng trứng trong suốt 3 tháng nghiên cứu. Có sự giảm có ý nghĩa khoảng 40 % đối với AUC của desogestrel (xét ở dạng chất chuyển hoá 3-ketodesogestrel), trong khi nồng độ máu của ethinylestradiol và norethindrone không thay đổi. Sự gia tăng chảy máu đột ngột xen kẽ (thường gặp nhiều hơn 2–3 lần so với chu kỳ đối chứng) đã được báo cáo ở cả hai nghiên cứu. Các tác giả do đó cho rằng việc không tuân thủ điều trị do chảy máu gia tăng có thể là nguyên nhân gây ra nguy cơ mang thai ngoài ý muốn bị nghi ngờ. Tuy nhiên, giả thuyết này đáng ngờ, vì 20–60 % phụ nữ dùng các thuốc tránh thai như vậy vẫn than phiền về chảy máu xen kẽ ngay cả khi không có thuốc đồng nhiễm gây cảm ứng enzyme (Rosenberg et al., 1996). Có thể các hiệu ứng này — được phụ nữ tự báo cáo với tính thuần túy chủ quan — là do hiệu ứng nocebo (các đối tượng đã được thông báo về khả năng này ngay từ đầu nghiên cứu, và thiết kế nghiên cứu không mù).
Một cách đánh giá hoàn toàn khác cần được áp dụng cho các trường hợp chảy máu đột ngột xen kẽ được báo cáo tự phát, khi xem đó là chỉ báo của các tương tác có thể xảy ra. Trong giai đoạn từ 1991 đến 1999, khoảng 9 triệu người đã được điều trị bằng sản phẩm cỏ liễu thảo Jarsin. Chỉ có tám trường hợp chảy máu đột ngột xen kẽ được báo cáo trong khoảng thời gian đó. Vì khoảng ba phần tư người dùng Jarsin là nữ, ít nhất 4 triệu người trong số đó là phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ. Điều đó tương đương với một báo cáo chảy máu đột ngột xen kẽ trên mỗi nửa triệu phụ nữ được điều trị trong nhóm tuổi này (Schulz và Johne, 2004). Tần suất này thấp hơn tần suất tự phát được kỳ vọng khi dùng các chế phẩm oestrogen liều thấp đến nhiều bậc độ lớn (Rosenberg et al., 1996). Do đó, cần nghi ngờ rằng một số báo cáo về chảy máu đột ngột xen kẽ và mang thai ngoài ý muốn có thể đã bị khơi lên bởi thông tin tiêu cực về cỏ liễu thảo trong những năm gần đây.
Các tác dụng phụ hiếm gặp khác là rối loạn tiêu hoá, phản ứng dị ứng da, mệt mỏi và bất an (Ernst et al., 1998). Do thiếu kinh nghiệm và dữ liệu lâm sàng về tác dụng của cỏ liễu thảo lên phụ nữ mang thai và đang cho con bú, việc coi cỏ liễu thảo là chống chỉ định trong các điều kiện này khi không có hướng dẫn chuyên môn thích hợp là một biện pháp thận trọng.
Trầm cảm là rối loạn tâm thần phổ biến nhất. Các nghiên cứu dịch tễ cho thấy tỷ lệ lưu hành các triệu chứng trầm cảm trong toàn bộ dân số là 13–20 %, trong đó tỷ lệ trầm cảm nặng là 2–5 %. Như vậy, các rối loạn thích ứng với tâm trạng trầm, các phản ứng trầm ngắn và các cơn trầm cảm nhẹ phổ biến hơn từ 5 đến 10 lần so với chứng trầm cảm lâm sàng đầy đủ. Tỷ lệ lưu hành suốt đời của các rối loạn trầm cảm cần điều trị là khoảng 10–20 %, bởi vì các rối loạn trầm cảm có tỷ lệ tái phát cao và rối loạn tâm trạng có thể tiến triển thành trầm cảm. Các cơn trầm cảm không điều trị thường kéo dài từ 6 đến 9 tháng; thuốc chống trầm cảm do bác sĩ tư nhân kê đơn thường được duy trì trong 1–3 tháng. Trầm cảm có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng có đỉnh thống kê quanh tuổi 50 (Riederer, 1993; Smith, 1992).
Dữ liệu dịch tễ cho thấy hầu hết bệnh nhân trầm cảm không được điều trị bởi chuyên gia thần kinh hoặc tâm thần, và rất ít người nhập viện để điều trị. Phần lớn bệnh nhân trầm cảm được bác sĩ gia đình điều trị ngoại trú. Nhưng có hai tiêu chí đặc biệt quan trọng để chọn một thuốc chống trầm cảm trong thực hành đa khoa: khả năng dung nạp (không có tác dụng phụ) và chi phí điều trị.
Các tác dụng phụ bất lợi xảy ra ở khoảng 30–60 % bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống trầm cảm ba vòng và ở khoảng 13–30 % bệnh nhân dùng các thuốc chống trầm cảm mới hơn. Nhìn chung, các hiệu ứng này xảy ra trong vài ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc, trước khi đáp ứng trị liệu xuất hiện. Đặc biệt, bệnh nhân đang đi làm có thể thấy các tác dụng phụ này (sự an thần!) gây khó chịu đến mức họ tự ngừng thuốc, tước đoạt của mình mọi lợi ích trị liệu tiếp theo. Mặt khác, một số nghiên cứu quan sát (Albrecht et al., 1994; Woelk et al., 1994; Schakau et al., 1996) trên tổng cộng khoảng 8000 bệnh nhân đã cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ với chiết xuất cỏ liễu thảo chỉ khoảng 1–3 %, thấp hơn ít nhất 10 lần so với các thuốc chống trầm cảm tổng hợp.
Với chi phí phát triển cao của các thuốc chống trầm cảm tổng hợp mới (xem Mục 1.5), chi phí điều trị hàng ngày trung bình khoảng 40 cent cho các chế phẩm cỏ liễu thảo và cho thuốc cũ amitriptyline, vốn có nhiều tác dụng phụ. Các chi phí đó trung bình từ 1,50 đến 2,00 đô la mỗi ngày đối với các thuốc đối kháng alpha-2 và các SSRI. Các "chiến lược tăng cường" mà các tác giả của Báo cáo Kê đơn Dược phẩm (Drug Prescription Report) (Lohse et al., 2002) đề xuất — trong đó các bác sĩ kê những sản phẩm y tế được bệnh nhân chấp nhận nhất, có ít tác dụng phụ nhất và chi phí thấp nhất — là, từ cả góc độ đạo đức lẫn kinh tế, giải pháp duy nhất chính xác cho tương lai.
Danh mục Rote Liste 2004 xác định 34 sản phẩm cỏ liễu thảo đơn thành phần được bán trên thị trường Đức. Tất cả các sản phẩm này đều chứa cao khô cỏ liễu thảo làm thành phần hoạt chất có tác dụng dược lý. Từ năm 1998, các sản phẩm cỏ liễu thảo được Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang Đức phê duyệt với chỉ định "cơn trầm cảm nhẹ đến trung bình".
Khi người châu Âu khám phá ra thế giới đảo ở châu Đại Dương vào thế kỷ 18, họ đã biết đến tập quán uống kava. Người bản địc Polynesia, Melanesia và Micronesia thu hoạch củ rễ lớn của cây kava (Piper methysticum), nhai nó, trộn với nước và nước cốt dừa để tạo thành một thức uống có tác dụng làm dịu, thư giãn mà không thay đổi ý thức. Các báo cáo được công bố về kava nhanh chóng dẫn đến các nghiên cứu nhằm phân lập nguyên tắc hoạt chất tâm thần và làm sáng tỏ cấu trúc hóa học của nó. Phải đến năm 1966, nhà dược lý học người Đức H. J. Meyer mới chứng minh được rằng các đặc trưng tác dụng của thức uống kava là do các kavapyrone (kavalactone). Các hợp chất này tan rất kém trong nước và, để trở nên sinh khả dụng, phải được chuyển sang dạng phân tán mịn. Sản phẩm kava đầu tiên xuất hiện trên thị trường dược phẩm thông thường chứa kawain tổng hợp. Hầu hết các sản phẩm kava sau đó chứa chiết xuất từ củ rễ cây kava; chỉ các sản phẩm dựa trên chiết xuất mới được coi là thuốc thảo dược thực sự. Các đặc tính dược lý, dược lý học và lâm sàng của các chế phẩm kava được tổng quan trong Hansel et al. (1999).
Cây kava (Piper methysticum) cao tới 2–3 m. Cây có lá lớn, cứng và mang nhiều hoa nhỏ xếp thành chùm hình bắp ngô. Dược liệu lấy từ củ rễ lớn, phân nhánh và nhiều nước, có thể nặng tới 10 kg (Hình 2.15). Nguồn gốc thực sự của cây kava chưa được biết, nhưng có thể là Vanuatu (trước đây gọi là quần đảo New Hebrides). Khi người Polynesia định cư ở các hòn đảo Thái Bình Dương xung quanh, cây kava đã tự nhiên hóa ở các vùng xa về phía đông cho đến Hawaii. Ngày nay kava được trồng thương mại và không còn mọc tự nhiên nữa.
Dược liệu gồm củ rễ phơi khô. Nó có mùi thơm nhẹ và vị hơi đắng, như xà phòng, cay. Nhai một miếng củ rễ kava gây tê lưỡi kéo dài và kích thích tiết nước bọt. Thức uống kava được làm bằng cách nhai hoặc nghiền củ rễ phơi khô, ngâm trong nước lạnh và lọc bỏ chất lỏng. Các chiết xuất dùng làm thuốc được điều chế bằng cách chiết xuất dược liệu khô bằng hỗn hợp ethanol-nước (để có chiết xuất chứa khoảng 30 % kavapyrone) hoặc bằng hỗn hợp acetone-nước (để có chiết xuất chứa khoảng 70 % kavapyrone). Tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất là khoảng 12–20:1 ở cả hai chế phẩm. Các kavapyrone tan rất kém trong nước, vì vậy khi dùng làm thuốc chúng phải được đưa vào dạng dung dịch keo hoặc ít nhất là chuyển sang dạng phân tán mịn để tăng hấp thu từ đường tiêu hoá.
Củ rễ kava là một trong số ít các thuốc thảo dược có các thành phần hoạt chất chính (xem Mục 1.2) đã được biết. Đó là các kavapyrone (kavalactone), gồm kawain (1–2 % trong dược liệu), dihydrokawain (0,6–1 %), methysticin (1,2–2 %), và dihydromethysticin (0,5–0,8 %). Dược liệu khô nên chứa ít nhất 3,5 % kavapyrone, tính theo kawain. Phân tích định lượng các kawain được thực hiện bằng đo quang của toàn bộ phân đoạn hoặc của từng thành phần sau khi tách bằng HPLC hoặc bằng điện động học kế (Lechtenberg et al., 1999). Mặc dù tan kém trong nước, người ta đã chứng minh kawain và dihydrokawain được hấp thu dễ dàng từ đường tiêu hoá. Trong các thí nghiệm trên chuột, nồng độ kawain trong huyết tương khoảng 2 μg/ml được đo 30 phút sau khi cho uống 100 mg/kg thể trọng một chiết xuất kava chứa 70 % kavapyrone. Nồng độ kawain trong mô não xấp xỉ tương đương và song song với diễn biến nồng độ trong huyết tương. Các kavapyrone có bán thải trong huyết tương từ 90 phút đến vài giờ. Sinh khả dụng phụ thuộc rất nhiều vào dạng bào chế và có thể chênh lệch gấp 10 lần giữa các chế phẩm khác nhau (Hansel et al., 1999).
Bốn pyrone thuộc nhóm kawain-methysticin tác dụng trung ương như các chất làm giãn cơ và chống co giật; tác dụng của chúng có thể so sánh với mephenesin. Chúng có tác dụng bảo vệ mạnh trước ngộ độc strychnine thực nghiệm và vượt trội hơn tất cả các chất đối kháng strychnine không gây mê đã biết trước đó. Các kawain và methysticin làm giảm khả năng kích thích của hệ thần kinh vô ngôn (limbic), đo bằng kích thích điện các vùng não tương ứng ở thỏ; điều này tương tự như hiệu ứng do benzodiazepine tạo ra. Methysticin và dihydromethysticin cho thấy đặc tính bảo vệ thần kinh rõ rệt ở chuột và chuột cống, làm giảm đáng kể thể tích nhồi máu do thiếu máu cục bộ gây ra bằng thắt động mạch não giữa. Hai methysticin có cùng cường độ với memantine trong mô hình nhồi máu này. Ở ngoại vi, các kawain tác dụng như thuốc tê cục bộ, có cường độ có thể so sánh với các thuốc tê tại chỗ cocaine và benzocaine (Jamieson et al., 1989; Backhaus và Krieglstein, 1992). Các nghiên cứu in vitro trên mô hình tiểu cầu đã cho thấy chiết xuất kava cũng như các kavapyrone phân lập từ chiết xuất ức chế enzyme monoamine oxidase B (MAO-B). Tác dụng này được coi là cơ chế quan trọng cho hoạt tính tâm thần của chúng (Uebelhack et al., 1998). Một nhóm tác giả khác đã chứng minh các kavapyrone tương tác với thụ thể GABA-A nhưng không thay đổi nồng độ các chất dẫn truyền thần kinh dopamine và serotonin ở hệ thần kinh trung ương khi cho chuột ăn (Boonen và Haberlein, 1998; Boonen et al., 1998). Trong bối cảnh các dữ liệu gần đây phong phú về dược lý của các chiết xuất kava và các thành phần của chúng, tuy nhiên, cơ chế tác dụng của chúng nhiều khả năng liên quan đến hiệu ứng allosteric lên phức hợp thụ thể GABA-A, sự ức chế kênh Na phụ thuộc điện áp, và tác động lên thụ thể H3 (Kretzschmar, 1995; Hansel et al., 1999).
Một chiết xuất kava chứa 70 % kavapyrone đã được thử tác dụng độc ở chuột và chó trong thời gian 26 tuần. Liều tối đa là 320 mg/kg (chuột) hoặc 60 mg/kg (chó). Các liều cao nhất gắn với những thay đổi mô bệnh học nhẹ ở mô gan và thận. Chó dung nạp 24 mg/kg/ngày và chuột dung nạp 20 mg/kg/ngày mà không có phản ứng bất lợi. Việc thử cùng chiết xuất đó trong các mô hình in vitro tương ứng không cho thấy bằng chứng nào về khả năng gây đột biến. Chỉ có dihydromethysticin được thử về độc tính gien, và không quan sát thấy tác dụng gây quái thai (Kretschmar, 1995; Hansel et al., 1999).
Đã có các báo cáo từ Australia và vùng biển Nam về phản ứng độc ở người sau khi tiêu thụ thức uống kava. Các triệu chứng sau đã được quan sát thấy sau khi nuốt 300–400 g bột củ rễ phơi khô mỗi tuần: mất điều hòa vận động, phát ban da, rụng tóc, vàng da và lòng trắng mắt, vàng móng tay và móng chân, đỏ mắt, khó khăn trong điều tiết thị giác, suy giảm thính lực, khó nuốt, rối loạn hô hấp, chán ăn và sụt cân. Cần lưu ý rằng các mức liều này cao gấp ít nhất 100 lần so với các liều đã được thử lâm sàng (Bảng 2.6) và so với các liều trị liệu khuyến cáo (Hansel et al., 1999).
Hiệu quả trị liệu của một thuốc chống lo âu chỉ có thể được ghi nhận bằng các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân; các nghiên cứu ở người khỏe mạnh không có giá trị. Tuy nhiên, các nghiên cứu dược lý ở người vẫn hữu ích ở chỗ chúng có thể cung cấp bằng chứng về các cơ chế tác dụng có thể có, các tác dụng kèm theo và tác dụng phụ. Một chiết xuất kava chứa 70 % kavapyrone (được gọi trong văn học là WS 1490, tên thương mại Laitan) đã được điều tra trong bốn nghiên cứu dược lý ở người (Johnson et al., 1991; Emser và Bartylla, 1991; Herberg, 1991; Münte et al., 1993). Hai nghiên cứu đầu mang tính mở, hai nghiên cứu cuối mù đôi và có đối chứng placebo. Các thông số chính là những thay đổi điện não đồ do thuốc gây ra và các bài kiểm tra tâm lý học về chức năng trí tuệ và vận động. Theo các tác giả, những thay đổi điện não đồ quan sát được và (một phần) kết quả kiểm tra tâm lý học không cho thấy bằng chứng nào về sự suy giảm cảnh giác hay khả năng đáp ứng ở các đối tượng dùng chiết xuất tới 14 ngày ở các liều tương đương 105 mg, 210 mg hoặc 420 mg kavapyrone mỗi ngày. Tác giả của một nghiên cứu (Herberg, 1991) kết luận rằng việc dùng chiết xuất kava không làm suy giảm khả năng lái xe. Trong một nghiên cứu dược lý ở người khác dùng thiết kế trao đổi chéo, một chiết xuất kava chuẩn 30 % kavapyrone (tên thương mại Antares 120, tương đương 120 mg/ngày kavalactone) đã được so sánh với placebo trong thời gian điều trị 7 ngày. Các kết quả, dựa trên nghiên cứu điện não đồ định lượng và kiểm tra tâm lý học, tương tự như các nghiên cứu đã mô tả ở trên (Gessner và Cnota, 1994).
Cho đến nay, tổng cộng 12 nghiên cứu mù đôi có đối chứng đã được công bố về hiệu quả trị liệu của kava ở bệnh nhân (Pittler và Ernst, 1999). Ba nghiên cứu được thực hiện với một chiết xuất chuẩn 15 % kavapyrone (Bhate et al., 1989; Warnecke et al., 1990) và chín nghiên cứu với một chiết xuất chuẩn 70 % kavapyrone (WS 1490). Chi tiết các nghiên cứu được thể hiện ở Bảng 2.6. Kết quả của nghiên cứu của Bhate et al. có liên quan lâm sàng đáng ngờ do thời gian điều trị ngắn (hai liều 60 mg kavapyrone) và tính chất kết quả (thang chấm điểm không tiêu chuẩn, sai khác số lượng tương đối nhỏ giữa các nhóm điều trị).
| Tác giả, năm | Số ca | Liều (mg/ngày) | Thời gian (ngày) | Chỉ định, thước đo kết quả và kết quả |
|---|---|---|---|---|
| Bhate, 1989 | 40 | — | — | Bệnh nhân phẫu thuật. Cải thiện tâm trạng quanh phẫu thuật; liên quan lâm sàng đáng ngờ. |
| Warnecke, 1990 | 40 | — | ≥ 56 | Triệu chứng mãn kinh. Chỉ số Kuppermann và thang ASI có ý nghĩa thống kê so với placebo. |
| Warnecke, 1991 | 40 | — | ≥ 56 | Triệu chứng mãn kinh. HAMA, DSI và chỉ số Kuppermann có ý nghĩa thống kê so với placebo. |
| Kinzler, 1991 | 58 | — | 28 | Hội chứng lo âu. HAMA, EWL, CGI và chỉ số FSUCL có ý nghĩa thống kê so với placebo. |
| Woelk, 1993 | 164 | 210 | 42 | Hội chứng lo âu. HAMA, CGI, KEPS và EAAS không có ý nghĩa thống kê so với oxazepam và bromazepam. |
| Volz, 1996 | 101 | 210 | 168 | Hội chứng lo âu. HAMA, CGI và BF-S sau 7 tuần tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Lehmann, 1996 | — | — | — | HAMA, CGI và FSUCL tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Malsch, 2000 | — | — | — | HAMA và BF-S tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Boerner, 2003 | 129 | 400 (chiết xuất LI 150) | 56 | Người đáp ứng theo HAMA: kava 77 %, opipramol 76 %, buspirone 74 %. |
| Lehrl, 2003 | — | — | — | HAMA và CGI tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Geier, 2003 | — | — | — | HAMA và CGI tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Gastpar, 2003 | — | — | — | ASI theo xu hướng, BF-S và CGI tốt hơn đáng kể so với placebo. |
| Các cột Số ca, Liều và Thời gian không khôi phục được từ bản số hóa này (chỉ còn ba dòng số liệu rời, không thể gán được cho từng hàng). Các giá trị được ghi là những con số được nêu rõ trong văn bản chương; dấu — nghĩa là không đọc được. Nghiên cứu của Boerner (2003) dùng chiết xuất LI 150 400 mg/ngày, chứ không phải chiết xuất chuẩn 70 % kavapyrone. Ghi chú của bảng gốc: các con số liều tính theo kavapyrone; ngoại trừ Bhate (1989), Warnecke (1990) và Boerner, các tác giả đều dùng một chiết xuất thống nhất có hàm lượng 70 % kavapyrone. Việc điều trị trong nghiên cứu của Bhate (1989) chỉ gồm hai liều 60 mg kavapyrone. | ||||
| Chữ viết tắt: ASI = Anxiety Status Inventory (Bảng phân loại tình trạng lo âu); HAMA = Hamilton Anxiety Scale (Thang lo âu Hamilton); DSI = Depression Status Inventory; CGI = Clinical Global Impressions (Ấn tượng lâm sàng toàn thể); BF-S = thang tâm trạng von Zerssen; EWL = danh sách tính từ; FSUCL = Fischer Somatic Symptoms or Undesired Effects Checklist; KEPS = bài kiểm tra ngắn đánh giá cấu trúc nhân cách; EAAS = thang Erlanger về lo âu, hung hăng và căng thẳng. | ||||
Warnecke et al. (1990, 1991) đã tiến hành hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng placebo, mỗi thử nghiệm trên 40 phụ nữ có triệu chứng mãn kinh. Mỗi nghiên cứu dùng các chế phẩm và liều lượng khác nhau (xem Bảng 2.6). Thời gian điều trị trong cả hai nghiên cứu là ít nhất 56 ngày. Trong nghiên cứu thứ hai, điểm tổng trên Thang Đánh giá Lo âu Hamilton (HAMA) được dùng làm thông số xác nhận, và ba thang khác được dùng làm thông số bổ trợ. Điểm tổng HAMA cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê chỉ sau 1 tuần dùng chiết xuất kava và đạt mức bão hòa sau 4 tuần điều trị. Nhìn chung, đáp ứng trị liệu có ý nghĩa thống kê rất cao so với placebo (p < 0,001).
Trong nghiên cứu của Kinzler et al. (1991), 58 bệnh nhân từ 18 đến 60 tuổi có các triệu chứng lo âu, căng thẳng hoặc kích động không có nguồn gốc loạn thần đã được so với placebo trong một nghiên cứu so sánh mù đôi kéo dài 4 tuần. Một lần nữa, thông số xác nhận là điểm tổng trên Thang Đánh giá Lo âu Hamilton. So sánh các nhóm sau 1 tuần điều trị đã cho thấy sự chênh lệch có ý nghĩa về điểm tổng. Sự khác biệt này tiếp tục tăng lên trong 3 tuần tiếp theo. Các kết quả của các thang đánh giá bổ trợ tương quan với điểm HAMA. Điều đáng ngạc nhiên là không quan sát thấy tác dụng phụ khó chịu hay bất lợi nào ở bệnh nhân dùng thuốc.
Trong một nghiên cứu của Woelk et al. (1993), tác dụng của liều hàng ngày tương đương 210 mg kavapyrone đã được so sánh với 15 mg/ngày oxazepam hoặc 9 mg/ngày bromazepam trong một nghiên cứu mù đôi kéo dài 6 tuần. Tiêu chí chính của nghiên cứu là sự giảm điểm tổng trên thang HAMA. Khi tổng cộng 164 quy trình điều trị đã được hoàn tất, mức cải thiện triệu chứng ở cả ba nhóm điều trị xấp xỉ như nhau (Hình 2.16). Tuy nhiên, vì phân tích thống kê tập trung vào mức chênh lệch chứ không phải vào chứng minh sự tương đương, chúng ta không thể kết luận các thuốc có hiệu quả ngang nhau ở nghĩa nghiêm ngặt.
Một chỉ trích đã được đưa ra đối với tất cả các nghiên cứu lâm sàng với chiết xuất kava là các tiêu chí đưa vào chưa đủ nghiêm ngặt và cho phép đưa vào một quần thể không đồng nhất (trầm cảm kèm đặc tính lo âu, rối loạn hoảng sợ, chứng sợ, các rối loạn dạng sinh mình, và rối loạn lo âu lan tỏa) (Volz và Hansel, 1994; Volz, 1997).
Sáu nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo đã được tiến hành theo các hướng dẫn thử nghiệm hiện hành và thực hành lâm sàng tốt (GCP). Hiệu quả và khả năng dung nạp của chiết xuất kava WS 1490 đã được thử trong thời gian 6 tháng ở 101 bệnh nhân ngoại trú mắc rối loạn lo âu không loạn thần theo tiêu chí DSM-III-R (300.22-24, 329). Liều hàng ngày là 300 mg chiết xuất, tương đương 210 mg kavapyrone. Tiêu chí chính là sự thay đổi điểm tổng HAMA từ đầu điều trị đến khi kết thúc (tuần 24). So sánh sự thay đổi điểm tổng HAMA cho thấy các khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm placebo bắt đầu từ tuần 8 (Hình 2.17). Các thông số thứ cấp (Ấn tượng Lâm sàng Toàn thể và Thang Tâm trạng) cho thấy những thay đổi tương tự. Sáu bệnh nhân nhóm kava báo cáo tác dụng phụ khó chịu, trong đó hai trường hợp là rối loạn dạ dày có thể liên quan đến thuốc thử. Chín bệnh nhân nhóm placebo báo cáo tác dụng phụ khó chịu (Volz và Kieser, 1996).
Trong một nghiên cứu khác, 129 bệnh nhân ngoại trú được chẩn đoán rối loạn lo âu lan tỏa (ICD-10 F40.1) đã được điều trị luân phiên bằng 400 mg kava LI 150, 10 mg buspirone, hoặc 100 mg opipramol trong 8 tuần. Thước đo kết quả chính là tỷ lệ người đáp ứng và người thuyên giảm hoàn toàn, tương ứng với giảm 50 % triệu chứng hoặc điểm dưới 9 trên thang HAMA. Không tìm thấy khác biệt có ý nghĩa nào về đáp ứng giữa ba nhóm điều trị. Hơn 75 % bệnh nhân mắc rối loạn lo âu mức độ trung bình đến nặng được phân loại là người đáp ứng (Boerner et al., 2003). Các nghiên cứu khác dùng chiết xuất WS 1490 đã được công bố (Gastpar và Klimm, 2003) hoặc đã hoàn thành (Loew, 2002; Schmidt et al., 2002). Trong một phân tích tổng hợp bảy nghiên cứu mù đôi, Pittler và Ernst (2000) kết luận rằng các chiết xuất kava vượt trội hơn đáng kể so với placebo khi dùng làm điều trị triệu chứng chứng lo âu.
Ngoài 6 nghiên cứu trị liệu mù đôi với chiết xuất kava, tổng cộng 9 nghiên cứu mù đôi đã được tiến hành với hợp chất phân lập dl-kawain. Hai nghiên cứu so sánh kawain với các thuốc chuẩn và 7 nghiên cứu so sánh nó với placebo. Các kết quả trị liệu đạt được với liều 200–600 mg/ngày trong các nghiên cứu này tương tự như kết quả của các nghiên cứu dùng chiết xuất, nhưng chúng cũng tương tự về những khiếm khuyết đã được chỉ ra trong phương pháp luận nghiên cứu (Volz và Hansel, 1994; Volz, 1997). Tuy nhiên, các nghiên cứu có đối chứng placebo đặc biệt cho phép áp dụng kết quả thu được với chiết xuất cho các hợp chất tinh khiết và ngược lại ở một mức độ nào đó, mặc dù việc điều trị bằng các hợp chất phân lập, xét theo định nghĩa, nằm ngoài phạm vi của thảo dược trị liệu (xem Mục 1.2).
Trong một quan sát trên 4049 bệnh nhân dùng 105 mg/ngày một chiết xuất chuẩn 70 % kavapyrone trong 7 tuần, các tác dụng phụ khó chịu đã được ghi nhận ở 61 bệnh nhân, tương ứng tỷ lệ 1,5 %. Các tác dụng phụ có tính chất nhẹ và hồi phục được. Phần lớn là rối loạn tiêu hoá hoặc phản ứng dị ứng da. Một nghiên cứu 4 tuần trên 3029 bệnh nhân dùng 800 mg/ngày một chiết xuất chuẩn 30 % kavapyrone (= 240 mg kavapyrone) cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ khó chịu là 2,3 %. Tất cả các tác dụng đó đều nhẹ, gồm 9 trường hợp dị ứng, 31 trường hợp khó chịu tiêu hoá và 22 trường hợp nhức đầu hoặc chóng mặt (Hansel et al., 1994; Hoffmann và Winter, 1993). Một phụ nữ 47 tuổi mắc bệnh giống viêm da cơ (dermatomyositis) 2 tuần sau khi dùng kava (không có chi tiết thêm về chế phẩm; Gurn-Razuman et al., 1999).
Dùng kava kéo dài có thể gây vàng da và các phụ thuộc của da một cách tạm thời, hồi phục được; sản phẩm nên được ngừng nếu hiện tượng này xảy ra. Phản ứng dị ứng da có thể xảy ra trong các trường hợp hiếm. Cũng đã có báo cáo về suy giảm điều tiết thị giác, giãn đồng tử và rối loạn thăng bằng vận động nhãn cầu. Hai mươi chín trong số 200 người uống kava mãn tính ở Polynesia có thay đổi da giống bệnh pellagra không đáp ứng với 4 tuần điều trị bằng 100 mg niacinamide (Ruze, 1990). Lạm dụng các chế phẩm kava mãn tính đã được liên kết với các tác dụng độc nghiêm trọng hơn (Siegel, 1976).
Tổn thương gan đã được nhận biết là tác dụng phụ tiềm năng của việc dùng kava từ năm 1998 (Stahl et al., 1998). Nhiều tác giả và nhóm nghiên cứu đã phân tích một cách phê phán dữ liệu cho các sản phẩm kava cũng như các thuốc chống lo âu thay thế (Pittler và Ernst, 2000; Blumenthal, 2002; Davidson et al., 2002; Ernst, 2002; Loew, 2002; Schmidt et al., 2002; Teschke et al., 2002 và 2003; Waller, 2002; Schulze et al., 2003). Phân tích các trường hợp riêng lẻ đã biết cho thấy rõ ràng chỉ có một số ít trường hợp có khả năng có quan hệ nhân quả với việc dùng kava, và chỉ có một trường hợp được xác nhận qua việc tái tiếp xúc với kava. Ở tất cả các trường hợp khác, đóng góp của các tác nhân gây độc gan khác như rượu hoặc nhiễm viêm gan vẫn chưa rõ ràng. Một sự chênh lệch rõ ràng có thể nhận thấy giữa tần suất báo cáo độc tính gan ở Đức và Thụy Sĩ so với các nước khác. Hiện tại vẫn còn quá ít dữ liệu để phân biệt giữa dị ứng thuốc (idiosyncrasy) và độc tính phụ thuộc liều. Tổn thương gan do tiếp xúc với các benzodiazepine như diazepam, oxazepam hoặc bromazepam được biết là có xảy ra, nhưng tỷ lệ của chúng chưa thể được tính toán chính xác. Một phân tích bán định lượng cho thấy tỷ lệ tổn thương gan do các thuốc chống lo âu benzodiazepine tương đương với tỷ lệ liên quan đến các sản phẩm chứa kava. Tuy nhiên, Viện Dược phẩm và Thiết bị Y tế Liên bang Đức (BfArM) đã rút lại phê duyệt các chế phẩm kava vào tháng 6 năm 2002 và ban hành lệnh thu hồi tất cả sản phẩm. Cơ quan này biện minh cho hành động của mình bằng việc dẫn chứng tỷ lệ lợi ích/rủi ro bất lợi và lưu ý rằng đã có các phương án thay thế an toàn hơn, hiệu quả hơn và không gây độc gan. Quyết định này không được hầu hết các cơ quan có thẩm quyền ủng hộ và đã vấp phải chỉ trích gay gắt từ một số tác giả (Davidson et al., 2002; Ernst, 2002; Loew, 2002; Schmidt et al., 2002; Teschke, 2002; Teschke et al., 2003; Schulze et al., 2003).
Ở Hoa Kỳ, vấn đề độc tính gan tiềm năng của các chế phẩm kava lần đầu tiên được nêu ra trong một thông cáo báo chí của Hội đồng Thực vật Hoa Kỳ (American Botanical Council, ABC) vào tháng 12 năm 2001. ABC khuyến nghị người tiêu dùng nên tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi dùng kava nếu họ có tiền sử bệnh gan, nếu họ đang dùng các thuốc gây độc gan, hoặc nếu họ đang uống rượu. Ngoài ra, ABC khuyến nghị rằng, vì các báo cáo bất lợi được biết đến vào thời điểm đó liên quan đến việc dùng mãn tính, bệnh nhân không nên dùng kava hàng ngày quá bốn tuần, và người tiêu dùng nên ngừng dùng nếu xuất hiện các triệu chứng vàng da (ABC, 2001). Vào tháng 3 năm 2002, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã ban hành một cảnh báo công khai rất sát với các khuyến nghị của ABC (FDA, 2002). Ngay sau đó, nhiều hiệp hội ngành thảo dược đã phê duyệt đưa các cảnh báo lên nhãn sản phẩm kava để phản ánh hầu hết các khuyến nghị của ABC và FDA. Vào thời điểm xuất bản cuốn sách này, các thực phẩm chức năng kava vẫn còn được bán lẻ ở Hoa Kỳ.
Kết quả các nghiên cứu lâm sàng cho thấy chỉ định chính cho việc dùng các chế phẩm kava là các trạng thái lo âu nhẹ do nhiều nguyên nhân khác nhau. Ủy ban E đã định nghĩa các chỉ định là "các trạng thái lo âu thần kinh, căng thẳng và bất an" (Blumenthal et al., 1998) trong bài dược điển năm 1990 về củ rễ kava. Các liều chiết xuất kava dùng trong các nghiên cứu lâm sàng (Bảng 2.6) nằm trong khoảng 60–210 mg kavapyrone mỗi ngày. Nhìn chung thời gian dùng không nên vượt quá ba tháng. Do các trường hợp độc tính gan, người ta đã đề xuất rằng thời gian điều trị nói chung nên giới hạn ở một tháng và rằng tất cả các sản phẩm kava chỉ nên được cung cấp theo đơn thuốc, từ đó cho phép bác sĩ theo dõi nồng độ enzyme gan của bệnh nhân nhằm giảm khả năng xảy ra phản ứng độc (Teschke, 2002; Teschke et al., 2003). Khuyến nghị này đương nhiên là không còn thực tế ở Đức, nơi các sản phẩm này không còn được phê duyệt chính thức.
Các chế phẩm kava là một phương án thay thế bằng thảo dược cho các thuốc chống lo âu và an thần tổng hợp, đặc biệt là các benzodiazepine. Dựa trên nghiên cứu của Woelk et al. (1993), các chế phẩm kava phù hợp dường như có hiệu quả có thể so sánh với benzodiazepine trong điều trị các triệu chứng lo âu. Trái với các benzodiazepine, kinh nghiệm trước đây về việc dùng các chế phẩm kava trị liệu không cho thấy bằng chứng nào về khả năng gây nghiện thân thể hay tâm lý (Hansel et al., 1994 và 1999). Điều này là một lợi thế quan trọng của các chế phẩm kava so với các benzodiazepine.
Do việc BfArM Đức rút tất cả các thuốc thảo dược có chứa kava khỏi thị trường Đức vào năm 2002 vì lo ngại về khả năng độc tính gan, ấn bản năm 2003 của Danh mục Rote Liste không còn liệt kê các chế phẩm kava.
Các trạng thái bất an thần kinh và rối loạn giấc ngủ được coi là các chỉ định truyền thống cho việc dùng các chế phẩm làm từ nữ lang (valerian), lavender (hoa oải hương), hops (hoa bia), lemon balm (húng chanh) và passion flower (hoa lạc tiên). Đây là những cây thuốc nhẹ, không tạo ra tác dụng an thần hay gây ngủ mạnh. Mặc dù các valepotriate và acid valerenic phân lập từ nữ lang đã chứng minh tác dụng an thần trong một số môi trường thực nghiệm, nồng độ cuối cùng của các hợp chất này trong các chế phẩm làm thuốc là quá thấp đến mức khó có thể giải thích được các tác dụng an thần hay làm dịu quan sát được ở người.
Nữ lang và lavender hơi đặc biệt ở chỗ tác dụng và hiệu quả của chúng đã được ghi nhận tốt hơn (đối với một số chiết xuất nữ lang chọn lọc) so với ba cây thuốc còn lại được đề cập ở trên. Hơn nữa, nữ lang là một cây thuốc được biết đến rộng rãi cả ở Đức và ở nước ngoài, nên một phần riêng sẽ được dành để thảo luận về nó.
Nữ lang dùng làm thuốc ở các vĩ độ phương bắc (Valeriana officinalis, Hình 2.18) chỉ là một trong khoảng 250 loài nữ lang có trên thế giới. Bản địa của châu Âu và các vùng ôn đới của châu Á, đây là một cây thảo sống lâu năm mọc thẳng, cao tới khoảng 50–150 cm. Cây ưa những vùng đất ẩm, đầm lầy và ra hoa từ tháng 6 đến tháng 8, tạo ra những bông hoa nhỏ màu trắng đến hồng mọc thành xim ngọn. Nữ lang dùng làm thuốc được trồng và thu hoạch từ tháng 9 đến tháng 10. Bên cạnh loài dùng làm thuốc chính thức, còn có các loài nữ lang khác (V. edulis, V. japonica, V. indica) mà việc dùng trị liệu của chúng không dựa trên truyền thống và kinh nghiệm của y học châu Âu. Nữ lang Ấn Độ và đặc biệt là loài Mexico (V. edulis) gắn với rủi ro trị liệu cao hơn do hàm lượng valepotriate cao (tới 8 %) của chúng.
Chỉ rễ của nữ lang châu Âu (Valeriana officinalis) được dùng làm dược liệu chính thức. Mùi khó chịu đặc trưng của nữ lang, gợi mạnh acid isovaleric (acid isovalerianic) và long não, chỉ xuất hiện sau khi rễ đã được cắt và phơi khô. Rễ cắt, phơi khô được dùng trong các chế phẩm trà. Các sản phẩm dược phẩm chủ yếu được sản xuất từ các chiết xuất nước hoặc nước-cồn (ethanol 70 %, tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất 4–7:1). Tuy nhiên, các chiết xuất nước và ethanol của rễ nữ lang hoàn toàn không tương đương nhau về chất lượng tác dụng, và chúng được dùng ở các liều lượng khác nhau. Liều cho chiết xuất nước dựa trên cách dùng trà truyền thống, trong đó dùng liều tối thiểu 2 g dược liệu khô (rễ) với tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất 5:1 để thu được một liều khoảng 400 mg. Liều cho cao khô cồn không dễ suy ra từ các cách dùng truyền thống, và cần có các nghiên cứu lâm sàng với các chiết xuất cụ thể để có thông tin tốt hơn về liều lượng thích hợp.
Rễ phơi khô chứa trung bình 0,5–2 % tinh dầu. Mùi đặc trưng do một lượng nhỏ acid isovaleric gây ra, hợp chất này được hình thành do phân hủy các valepotriate. Nồng độ các thành phần này chịu sự biến thiên theo mùa (Bos et al., 1998). Hơn 100 thành phần đã được nhận diện cho đến nay, nhưng chưa biết trong số đó thành phần nào chịu trách nhiệm cho tác dụng làm thuốc đặc trưng của rễ. Nữ lang làm thuốc chứa 0,3–0,8 % hai sesquiterpene là acid valerenic và acid acetoxyvalerenic. Các thành phần đặc trưng này không xuất hiện ở các loài mọc bên ngoài châu Âu. Do đó, cả hai hợp chất này là những hợp chất chỉ thị phù hợp để kiểm tra chất lượng dược lý của các chiết xuất nữ lang.
Rễ phơi khô cẩn thận cũng chứa tới 1 % valepotriate (tới 8 % ở nữ lang Mexico). Về mặt hóa học, các hợp chất này là các ester của các acid béo thấp hơn, tức là acid acetic, acid isovaleric và acid beta-acetoxyisovaleric, với một ancol tam giá. Thành phần ancol có bộ khung carbon C10 của monoterpene và chứa một vòng epoxy, vốn chịu trách nhiệm chính cho sự không ổn định và khả năng gây đột biến của các chiết xuất nữ lang (xem Mục 2.4.1.4). Vì các valepotriate không ổn định trong môi trường acid hoặc kiềm và ở nhiệt độ cao, chúng chỉ có thể được dùng ở dạng thuốc rắn (tốt nhất là viên bao trong ruột), chứ không thể dùng ở dạng chế phẩm lỏng (cồn thuốc).
Ba nghiên cứu đã được công bố về sự hấp thu, phân bố và thải trừ các thành phần của chiết xuất nữ lang ở người. Hai trong số các nghiên cứu báo cáo kết quả với isovaltrate và dihydrovaltrate được đánh dấu bằng 14C (Fink, 1982; Wagner et al., 1980). Nhưng isovaltrate và dihydrovaltrate là các hợp chất thuộc lớp valepotriate, và các chiết xuất từ rễ nữ lang châu Âu chỉ chứa lượng vết của chúng. Một nghiên cứu khác trên chuột đã được thực hiện với baldrianallhomobaldrinal được đánh dấu bằng 14C, hợp chất này dường như được hấp thu tốt nhưng chịu hiệu ứng qua gan mạnh (Dieckmann, 1988).
Khoảng 20 nghiên cứu gốc đã được công bố về dược lý thực nghiệm của các chế phẩm rễ nữ lang và các chất được sản xuất từ chúng. Các tổng quan về các nghiên cứu này có thể tìm thấy trong Hansel et al. (1994) và ESCOP (1997). Các nghiên cứu dược lý đã tập trung vào nhiều thành phần khác nhau của rễ nữ lang. Sự chú ý ban đầu được đặt vào tinh dầu vì người ta cho rằng tác dụng của nữ lang được trung gian bởi các thụ thể khứu giác (Hazelhoff et al., 1984). Tinh dầu nữ lang gồm chủ yếu là acid valeric và acid isovaleric. Các tác giả khác đã thử các valepotriate như những nguyên tắc hoạt chất có thể có. Các thử nghiệm hành vi trên mèo được cho 10 mg hỗn hợp valepotriate/kg qua ống dạ dày cho thấy tác dụng làm dịu, biểu hiện bằng sự giảm hành vi bồn chồn, sợ hãi và hung hăng (Eickstedt, 1969). Các nghiên cứu sau đó trên chuột cho thấy các valepotriate không có tác dụng lên hệ thần kinh trung ương ở cả liều thấp lẫn liều cao (tới 50 mg/kg) (Grusla, 1987; Krieglstein, 1988).
Các nghiên cứu thực nghiệm về acid valerenic trên động vật phòng thí nghiệm đã chứng minh hoạt tính an thần và chống co giật (Hendriks et al., 1985). Riedel, Hansel và Ehrke (1982) đã thực hiện các nghiên cứu in vitro cho thấy acid valerenic làm giảm tốc độ phân hủy acid gamma-aminobutyric (GABA). Các nghiên cứu gần đây nhất (Santos et al., 1994) cho thấy nồng độ GABA tăng trong khe synap sau khi dùng nữ lang. Các tác giả này đã dùng một chiết xuất nữ lang chứ không phải acid valerenic phân lập. Họ nhận thấy chiết xuất này làm tăng sự tiết GABA từ các synaptosome và ức chế sự tái hấp thu của nó. Ortiz (1999) tìm thấy các tác dụng khác của chiết xuất nữ lang lên sự gắn flunitrazepam. Ông kết luận rằng các chiết xuất nữ lang có tác dụng lên thụ thể GABA-A, nhưng cũng có thể tương tác ở các thành phần trước synap khác của neuron GABAergic. GABA được coi là một chất dẫn truyền thần kinh ức chế quan trọng, đóng vai trò then chốt trong căng thẳng và lo âu. Cavadas et al. (1995) đã lưu ý, tuy nhiên, rằng các tác dụng lên thụ thể GABA-A quan sát được in vitro khó có thể giải thích được tác dụng an thần in vivo vì nồng độ acid valerenic thấp. Các nghiên cứu động vật khác đã cho thấy toàn bộ chiết xuất có tác dụng làm dịu lên hệ thần kinh trung ương mà không thể quy cho acid valerenic, valepotriate hay phân đoạn tinh dầu (Krieglstein, 1988).
Hai chiết xuất rễ nữ lang đã được thử về tác dụng hành vi trên các mô hình chuột và chuột cống. Một chiết xuất ethanol được cho chuột bằng một lần tiêm nội bụng với liều tới 100 mg/kg. Mặc dù không quan sát thấy tác dụng an thần rõ ràng, chiết xuất đã cho thấy hoạt tính chống co giật trước picrotoxin và kéo dài đáng kể thời gian gây mê do thiopental (Hiller et al., 1996). Trong một nghiên cứu khác, một chiết xuất nước của rễ nữ lang gây an thần đáng kể ở chuột khi được cho uống với liều 20 và 200 mg/kg. Vận động tự phát ở phút thứ 120 sau khi cho thuốc giảm lần lượt 25 % và 36 %. Diazepam ở liều 5 và 25 mg/kg gây giảm vận động 77 % và 90 % trong cùng thí nghiệm đó. Chiết xuất nữ lang cũng kéo dài thời gian ngủ do thiopental gấp 7,6 lần khi được dùng ở liều 200 mg/kg, và nó đã chứng minh các đặc tính chống co giật (Leuschner et al., 1993).
Chưa có nghiên cứu nào được công bố về độc tính cấp của toàn bộ chiết xuất nữ lang, mà chỉ của các phân đoạn hoặc từng thành phần. Von Skramlik (1959) đã thử tinh dầu rễ nữ lang, còn Rucker et al. (1978) và Hendriks et al. (1985) đã thực hiện nghiên cứu với valeranone và acid valerenic. Các tác dụng độc tế bào có ý nghĩa trị liệu tiềm năng đã được tìm thấy ở các valepotriate và baldrinal cũng như ở các dẫn xuất hóa học của cả hai hợp chất, nhưng các tác dụng đó không được quan sát thấy ở acid valerenic hay các cồn thuốc nghèo valepotriate (Bos et al., 1998). Tuy nhiên, do sự không ổn định hóa học của chúng, các valepotriate rõ ràng chỉ độc tế bào in vitro. Ngay cả liều cao (1350 mg/kg) cũng không tạo ra tác dụng độc tế bào phát hiện được ở chuột (Tufik, 1985). Một hỗn hợp ba valepotriate đã được cho chuột có mang uống trong 3 tuần, với các nhóm 10 con mỗi nhóm nhận liều 0, 6, 12 hoặc 24 mg/kg. Năm con trong mỗi nhóm được xử lý vào cuối thời gian 3 tuần. Cả các bà mẹ lẫn các thai nhi đều không cho thấy thay đổi bệnh lý khi khám ngoài. Khám trong các thai nhi cho thấy tỷ lệ tăng của tình trạng cốt hóa chậm ở liều 12 và 24 mg/kg. Ảnh hưởng của thuốc lên sự phát triển chuột sinh sau đã được điều tra ở 20 con còn lại. Không tìm thấy khác biệt nào giữa nhóm đối chứng và ba nhóm nhận các liều valepotriate khác nhau. Các tác giả kết luận rằng các valepotriate không có tác dụng có hại cho các bà mẹ hay con cái của chúng ở các mức liều đã thử (Tufik et al., 1985). Trong một nghiên cứu khác, một chiết xuất cồn của rễ nữ lang đã được cho chuột bằng tiêm nội bụng với liều 400–600 mg/kg trong thời gian 45 ngày. Không quan sát thấy thay đổi đáng kể về trọng lượng cơ thể hay chỉ số máu so với động vật đối chứng (Rosecrans et al., 1961). Một chiết xuất tương tự đã được cho chuột uống với liều 300–600 mg/kg trong 30 ngày. Một lần nữa, không tìm thấy khác biệt có ý nghĩa nào về tăng trưởng, trọng lượng cơ quan, hay các thông số huyết học và sinh hóa vào cuối thời gian quan sát (Fehri et al., 1991).
Các nghiên cứu về khả năng gây đột biến chỉ xử lý các thành phần phân lập từ dược liệu, tức là các valepotriate và baldrinals. Các nghiên cứu về khả năng gây đột biến trên vi khuẩn đã được thực hiện bằng các chủng Salmonella typhimurium và Escherichia coli. Các chất thử gồm một hỗn hợp valtrate/isovaltrate (60:40) cũng như dihydrovaltrate, baldrinal, và homobaldrinal. Các nghiên cứu được thực hiện có và không có hoạt hóa chuyển hoá. Trong khi các valepotriate chỉ cho thấy tác dụng gây đột biến khi có hoạt hóa chuyển hóa ở nồng độ cao hơn 1,0 μmol/mẻ, các baldrinals lại gây đột biến cả khi có và không có hoạt hóa chuyển hoá, ngay ở nồng độ chỉ 0,1–0,3 μmol/mẻ (von der Hude et al., 1985, 1986). Tác dụng của baldrinal và homobaldrinal lên sự tăng trưởng clonogenic in vitro của nhiều tế bào máu đã được thử ở nồng độ từ 10-8 đến 10-4 M. Nồng độ 10-4 M là cần thiết để ức chế đáng kể sự tăng trưởng của tế bào gốc tạo máu chuột và của các khuẩn lạc bạch cầu T người, khiến các tác giả kết luận rằng lượng baldrinal có trong các chế phẩm thương mại không có tác dụng độc tế bào đáng kể (Braun et al., 1986). Điều này không có nghĩa, tuy nhiên, rằng các baldrinals hoàn toàn không có độc tính gien. Cơ quan đích của rủi ro gây đột biến sau khi dùng đường uống sẽ là gan, bởi vì mặc dù các baldrinals được hấp thu tốt, chúng chịu hiệu ứng qua gan mạnh và được gan thải trừ. Do đó, chỉ những chế phẩm nữ lang nghèo valepotriate, và do đó nghèo baldrinals, mới có thể được khuyến nghị dùng cho bệnh nhân (Dieckmann, 1988).
Các Bảng 2.7 và 2.8 tổng quan tổng cộng 14 nghiên cứu có đối chứng xử lý các chế phẩm nữ lang không chứa chiết xuất thảo dược nào khác, gồm 9 nghiên cứu dược lý lâm sàng ở tình nguyện viên khỏe mạnh và 5 nghiên cứu ở bệnh nhân rối loạn giấc ngủ. Tuy nhiên, các con số liều ở cột 3 đề cập đến các chế phẩm chiết xuất khác nhau. Sáu nghiên cứu (Schulz et al., 1994, 1998; Kuhlmann et al., 1999; Donath et al., 2000; Vorbach et al., 1995; Dorn, 2000) đã dùng một chiết xuất ethanol chuẩn hóa (70 % thể tích thể tích, tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất 4–7:1, hàm lượng acid valerenic 0,4–0,6 %), và bốn nghiên cứu (Leathwood và Chauffard, 1983, 1985; Kamm-Kohl et al., 1984; Balderer và Borbely, 1985) đã dùng các chiết xuất nước đông khô (tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất 3–6:1). Các nghiên cứu còn lại hoặc dùng các chiết xuất với hàm lượng valepotriate xác định (Gessner và Klasser, 1984), chiết xuất không xác định (Jansen, 1977; Kohnen và Oswald, 1988), hoặc dược liệu nghiền (Francis, 2002). Do sự không nhất quán trong các chế phẩm được dùng và trong bản thân các nghiên cứu, bằng chứng lâm sàng cho nữ lang trong điều trị chứng mất ngủ đã được mô tả là chưa thuyết phục trong một phân tích tổng hợp (Stevinson và Ernst, 2000).
Leathwood (1983, 1984) đã báo cáo kết quả các nghiên cứu trên ba nhóm đối tượng khỏe mạnh. Trong mỗi trường hợp, liều thử chỉ được dùng một lần duy nhất. Hai nhóm gồm 128 và 8 đối tượng đã tự đánh giá các thông số giấc ngủ chủ quan của mình bằng cách điền một thang tự đánh giá vào buổi sáng sau khi dùng thuốc. Cả hai nghiên cứu của Leathwood đều cho thấy sự giảm có ý nghĩa về thời gian bắt đầu ngủ so với placebo. Chất lượng ngủ cũng được cải thiện trong một trong ba nghiên cứu. So sánh đáp ứng với 450 mg và 900 mg không cho thấy dấu hiệu nào của việc các tác dụng đo được phụ thuộc vào liều. Ở một nhóm riêng gồm 29 đối tượng, các dấu điện não đồ được ghi trong phòng thí nghiệm giấc ngủ không cho thấy khác biệt có ý nghĩa nào so với placebo.
| Tác giả, năm, thiết kế, chiết xuất | Số ca (N) | Liều (mg/ngày) | Thời gian (ngày) | Phương pháp | Kết quả |
|---|---|---|---|---|---|
| Schulz, 1994, thiết kế chéo | 14 | 405 | 17 | Sleep EEG, thang tự đánh giá | Tăng ngủ sóng chậm (long-wave) và mật độ K-complex; giảm giai đoạn ngủ 1. Không thay đổi có ý nghĩa về thời gian bắt đầu ngủ, thời gian thức hay chất lượng ngủ. |
| Schulz, 1998 | 12 | 1200 | — | Pharmaco-EEG, tần số nhấp nháy hợp nhất (CFF) | EEG: các thay đổi dạng sóng đặc trưng so với placebo và diazepam. CFF: không giảm cảnh giác. |
| Kuhlmann, 1999 | 102 | 600 | 14 | VDD, Cognitrone | Không suy giảm khả năng đáp ứng hay khả năng lái xe. |
| Donath, 2000, thiết kế chéo | 16 | 600 | 14 | Pharmaco-EEG, polysomnograph, bảng hỏi tâm trạng | Không có khác biệt giữa các nhóm sau 1 ngày; ở 14 ngày: SWSL*, SWS%-TIB*. 3 biến cố bất lợi ở nhóm valerian, 18 ở nhóm placebo. |
| Leathwood, 1983, PDB, chiết xuất nước | 128 | 400 | 1 | Thang tự đánh giá | Thời gian bắt đầu ngủ rút ngắn**, chất lượng ngủ cải thiện**. |
| Leathwood, 1983, PDB, chiết xuất nước | 29 | 400 | 1 | Sleep EEG | Không có ý nghĩa thống kê. |
| Leathwood, 1985, chiết xuất nước | 8 | 450 | — | Thang tự đánh giá | Thời gian bắt đầu ngủ rút ngắn*. |
| Leathwood, 1985, chiết xuất nước | — | 900 | — | — | Không có quan hệ liều-đáp ứng. |
| Gessner, 1984, thiết kế chéo, chiết xuất valerian Mexico chuẩn 20 % valepotriate | 11 / 9 | 60 / 120 | — | EOG, EMG cơ gáy, EKG, EEG hai bên trung-tâm đỉnh và trước-trung tâm, tâm trạng | Giảm nhiều hơn giai đoạn ngủ 4, giảm nhẹ hoạt động REM, tăng nhẹ các giai đoạn thức, ngủ 1 và ngủ 2. Thay đổi phụ thuộc liều ở hoạt động beta. Không có tác dụng kéo dài khó chịu nào sau khi dùng thuốc. |
| Balderer, 1985, PDB chéo, chiết xuất nước | 10 / 9 / 8 | 450 / 900 / 450 | — | Thang tự đánh giá, sleep EEG | Giảm phụ thuộc liều thời gian bắt đầu ngủ*** và thời gian thức***; sleep EEG không có ý nghĩa thống kê. |
| Kohnen, 1988, PDB, chiết xuất valerian không xác định so với propranolol | 40 | 20+ | — | Nhịp tim, bài kiểm tra cảnh giác (giải toán), tâm trạng | Không có tác dụng của chiết xuất valerian lên kích hoạt sinh lý. Không có khác biệt giữa thuốc và placebo trong giải bài tập cộng. |
| Lưu ý: các cột Số ca, Liều và Thời gian trong bản số hóa của bảng gốc bị xáo trộn một phần; dấu — nghĩa là không đọc được. Giá trị "20+" của Kohnen (1988) được chép nguyên như trong bảng gốc. Chữ viết tắt: EEG = điện não đồ; EMG = điện cơ đồ; EOG = điện nhãn động đồ; SWSL = độ trễ ngủ sóng chậm (ngủ sâu); SWS%-TIB = tỷ lệ phần trăm ngủ sóng chậm trong tổng thời gian nằm trên giường; VDD = thiết bị xác định Vienna; TT = bài kiểm tra theo dõi; n.s. = không có ý nghĩa thống kê; * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001; AEs = biến cố bất lợi. | |||||
Balderer và Borbely (1985) đã báo cáo kết quả tương tự trong một nghiên cứu trên đối tượng khỏe mạnh. Thang tự đánh giá ở 10 đối tượng cho thấy sự giảm có ý nghĩa về thời gian bắt đầu ngủ và thời gian thức về đêm, nhưng các điện não đồ giấc ngủ không cho thấy bằng chứng khách quan nào về tác dụng có ý nghĩa.
Hai nghiên cứu dược động học khác (Schulz et al., 1994; Schulz và Jobert, 1998) xử lý tác dụng của các chiết xuất ethanol ở bệnh nhân rối loạn giấc ngủ. Nghiên cứu thứ hai (1995) dùng thiết kế chéo ngẫu nhiên để so sánh chiết xuất nữ lang (1200 mg) với diazepam (10 mg), chiết xuất lavender (1200 mg), chiết xuất passion flower (1200 mg), chiết xuất kava (600 mg) và một placebo. Tất cả các chất này đều gắn với các kiểu đặc trưng của phản ứng điện não đồ định lượng. Các chiết xuất thảo dược, khác với diazepam, gây ra sự tăng tương đối về biên độ trong dải tần số theta của điện não đồ. Các chiết xuất thảo dược cũng khác diazepam ở chỗ không có chiết xuất nào gây ra sự tăng biên độ tương đối trong dải tần số beta. Thay vào đó, chúng có xu hướng gây ra sự giảm trong dải này, đặc biệt rõ với nữ lang và lavender. Các chiết xuất thảo dược cho thấy các kiểu tác dụng khác nhau ở dải tần số delta sóng dài. Những sự gia tăng rõ được quan sát thấy với chiết xuất lavender, gia tăng vừa phải với chiết xuất nữ lang và passion flower, và giảm với chiết xuất kava.
Donath et al. (2000) không tìm thấy cải thiện nào so với placebo ở 14 bệnh nhân mất ngủ (mã ICSD 1.A.1) được điều trị bằng một liều duy nhất 600 mg chiết xuất nữ lang. Sau 14 ngày điều trị bằng 600 mg/ngày, họ đo thấy sự tăng có ý nghĩa về thời gian ngủ sâu so với tổng thời gian nằm trên giường. Đáng chú ý là các bệnh nhân được điều trị bằng nữ lang trong nghiên cứu này báo cáo ít "biến cố bất lợi" hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (3 so với 18).
Kuhlmann et al. (1999) đã tiến hành một nghiên cứu trên 102 tình nguyện viên để xác định tác dụng của nữ lang lên khả năng lái xe hay vận hành máy móc an toàn. Các tác giả nhận thấy cả một liều duy nhất 600 mg chiết xuất nữ lang lẫn các liều buổi tối lặp lại trong thời gian 14 ngày đều không có tác dụng bất lợi lên thời gian phản ứng, cảnh giác hay khả năng tập trung.
Các nghiên cứu dược động học ở người, đặc biệt khi chỉ giới hạn ở những thay đổi có thể đo được trên pharmaco-EEG, tự bản thân chúng không đủ để chứng minh hiệu quả trị liệu. Điều này chỉ có thể được thực hiện bằng các nghiên cứu điều trị có đối chứng ở các nhóm bệnh nhân phù hợp.
| Tác giả, năm, thiết kế, chiết xuất | Số ca (N) | Liều (mg/ngày) | Thời gian (ngày) | Phương pháp | Kết quả |
|---|---|---|---|---|---|
| Các nghiên cứu dùng một chiết xuất valerian xác định, sản xuất bằng ethanol 70 % trong nước | |||||
| Vorbach, 1996, so sánh với placebo | 121 | 600 | 28 | SO-B, CGI, Bf-S, SRA | SO*, FOR*, CIW-, SOD-, TE***, CS**, SRA* |
| Dorn, 2000, so sánh với oxazepam, ethanol 70 % | 75 | 600 | 28 | SO-B, CGI, Bf-S, SRA, HAMA | Hiệu quả so sánh được của chiết xuất valerian và oxazepam. |
| Các nghiên cứu dùng các chế phẩm valerian đơn thành phần khác | |||||
| Jansen, 1977, chiết xuất không xác định, so sánh với placebo | — | — | — | Thang đánh giá của người quan sát (10 hạng mục tâm thần, 8 hạng mục thể chất) | Giảm dần gần như tất cả các triệu chứng trong thời gian 30 ngày ở bệnh nhân rối loạn giấc ngủ tại một bệnh viện lão khoa; không có phân tích thống kê. |
| Kamm-Kohl, 1984, chiết xuất nước, so sánh với placebo | 150 / 80 | — | 30 / 14 | Bf-S von Zerssen, thang NOSIE, điểm ngủ | Cải thiện có ý nghĩa về tâm trạng (Bf-S**), khiếm khuyết hành vi (NOSIE**) và khó khăn khi vào ngủ và duy trì giấc ngủ ở bệnh nhân tại một bệnh viện lão khoa. |
| Francis, 2002, bột dược liệu từ V. edulis, chéo so với placebo | 5 | — | — | Sleep EEG, SL, NTA, TST, SO | Trẻ em thiểu năng trí tuệ và mất ngủ. SL*; NTA*; TST**; SOD. |
| Số ca 150 và 80 của Kamm-Kohl (1984) được lấy theo mô tả trong văn bản chương (150 bệnh nhân điều trị 30 ngày và 80 bệnh nhân điều trị 14 ngày); số ca của Jansen (1977) không đọc được trong bản số hóa. Chữ viết tắt: EEG = điện não đồ; Bf-S = Thang tâm trạng von Zerssen; NOSIE = Thang quan sát của điều dưỡng để đánh giá bệnh nhân nội trú; HAMA = Thang lo âu Hamilton; CGI = Ấn tượng lâm sàng toàn thể; SF-B = Bảng hỏi giấc ngủ Görtelmeyer; SO-B = Bảng hỏi giấc ngủ Görtelmeyer loại B; SRA = đánh giá giấc ngủ của bác sĩ; SL = độ trễ vào giấc ngủ; NTA = thời gian thức trong đêm; SO = chất lượng ngủ; SOD = mức độ nặng của bệnh; FOR = cảm giác sảng khoái sau ngủ; CIW = thay đổi mức độ khỏe; TE = hiệu quả trị liệu; TST = tổng thời gian ngủ; CS = tình trạng lâm sàng; n.s. = không có ý nghĩa thống kê; * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001. | |||||
Kamm-Kohl et al. (1984) đã nghiên cứu tác dụng của nữ lang ở các bệnh nhân rối loạn giấc ngủ tại các bệnh viện lão khoa. Nghiên cứu bao gồm 150 bệnh nhân điều trị trong 30 ngày và 80 bệnh nhân điều trị trong 14 ngày, dùng hai thang đánh giá chuẩn của người quan sát và một hệ thống chấm điểm cho sự khó khăn trong việc vào ngủ và duy trì giấc ngủ. Kết quả sau 14 ngày điều trị cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về tâm trạng (thang tâm trạng von Zerssen), rối loạn hành vi (NOSIE) và khó khăn khi vào ngủ cũng như duy trì giấc ngủ (điểm ngủ).
Kết quả của nghiên cứu mù đôi có đối chứng placebo của Vorbach et al. (1996) còn ấn tượng hơn nữa. Nghiên cứu này bao gồm 121 bệnh nhân có rối loạn giấc ngủ đáng kể trong thời gian ít nhất 4 tuần. Bệnh nhân bị trầm cảm (HAMD > 16) và bệnh nhân đang dùng hoặc đã dùng thuốc có thể ảnh hưởng đến giấc ngủ đã bị loại khỏi nghiên cứu. Hiệu quả trị liệu được đánh giá bằng bốn thang đánh giá chuẩn: thang giấc ngủ do bác sĩ chấm điểm (SRA), bảng hỏi giấc ngủ Görtelmeyer (SF-B), thang tâm trạng von Zerssen (Bf-S), và thang Ấn tượng Lâm sàng Toàn thể (CGI). Tất cả các thang đánh giá được áp dụng trước khi bắt đầu điều trị, ở ngày 14 và ở ngày 28. Kết quả của nghiên cứu này được thể hiện bằng đồ thị ở các Hình 2.19–2.21. Đáng chú ý là các bệnh nhân hầu như không quan sát thấy tác dụng cấp nào trong những ngày đầu điều trị. Tất cả các thang đánh giá đều cho thấy tác dụng placebo rõ qua 4 tuần điều trị, đến mức thang giấc ngủ do bác sĩ chấm điểm (SRA) không cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nào giữa chiết xuất nữ lang và placebo. Bảng hỏi giấc ngủ Görtelmeyer (SF-B) không cho thấy khác biệt ở ngày 14, nhưng đến ngày 28 đã có một khác biệt có ý nghĩa có lợi cho nhóm điều trị bằng nữ lang (Hình 2.19). Thang tâm trạng von Zerssen (Bf-S) cũng cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm sau 28 ngày điều trị (Hình 2.20). Những khác biệt rõ nhất được thấy với thang Ấn tượng Lâm sàng Toàn thể (CGI). Cả bệnh nhân lẫn bác sĩ chấm điểm cho thấy những khác biệt rất rõ có lợi cho chiết xuất nữ lang, với phân tích thống kê cho thấy khác biệt có ý nghĩa ở ngày 14 (p < 0,05) và khác biệt có ý nghĩa rất cao ở ngày 28 (p < 0,001; Hình 2.21).
Kết quả của nghiên cứu này cho thấy các chế phẩm nữ lang có lẽ không tạo ra tác dụng tức thì như một thuốc hỗ trợ giấc ngủ điển hình, và cần có liệu pháp 2–4 tuần để đạt được cải thiện có ý nghĩa, đặc biệt là về tâm trạng hàng ngày. Việc thiếu một đáp ứng cấp không nhất thiết là một bất lợi ở bệnh nhân rối loạn giấc ngủ, bởi vì các tác dụng cấp có thể thúc đẩy lệ thuộc và có thể cản trở các biện pháp tâm lý trị liệu cần thiết. Sự khởi phát chậm của tác dụng đặc biệt phân biệt các chế phẩm nữ lang với các benzodiazepine, mặc dù tác dụng gây ngủ của nữ lang sau 4 tuần dùng có thể so sánh được với oxazepam (Dorn, 2000). Bệnh nhân cần hiểu rõ rằng tác dụng khởi phát chậm để họ không ngừng thuốc quá sớm. Các thuốc hỗ trợ giấc ngủ và thuốc an thần nhìn chung gắn với tác dụng tức thì, điều mà nữ lang rõ ràng không có.
Ngoài các nghiên cứu xử lý liệu pháp nữ lang đơn thuần, còn có một số nghiên cứu xử lý việc dùng phối hợp chiết xuất nữ lang với các loại thuốc làm dịu thảo dược khác. Kết quả thu được với các sản phẩm nữ lang đơn thành phần được củng cố bởi kết quả với hai sản phẩm phối hợp cố định trong đó nữ lang được phối hợp với chiết xuất húng chanh (Albrecht et al., 1995; Dressing et al., 1992, 1996) và với hoa bia (Gebhardt et al., 1996; Vonderheid-Guth et al., 2000). Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng placebo, hiệu quả trị liệu của một phối hợp nữ lang với húng chanh đã được thử ở 68 bệnh nhân mất ngủ, những người dùng liều hàng ngày 630 mg chiết xuất nữ lang cộng 320 mg chiết xuất húng chanh trong 14 ngày. Một thang đánh giá đa thông số cho thấy sản phẩm phối hợp hiệu quả hơn đáng kể so với placebo (Dressing et al., 1996). Cùng sản phẩm đó đã được thử trong một nghiên cứu có đối chứng placebo ở 54 đối tượng về tác dụng lên khả năng lái xe, so sánh với flunitrazepam và placebo. Người ta thấy rằng sự suy giảm hiệu năng có thể đo khách quan trong các bài kiểm tra cảnh giác và phản ứng chỉ xảy ra ở nhóm nhận flunitrazepam (Gebhardt et al., 1996). Một tổng quan gần đây về 29 thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trên các chế phẩm làm từ nữ lang đơn thuần cũng như nữ lang phối hợp với các thảo dược khác có thể tìm thấy trong Blumenthal et al. (2003).
Bài dược điển về rễ nữ lang do Ủy ban E công bố năm 1985 nêu "bồn chồn, các rối loạn giấc ngủ có cơ sở thần kinh" là các chỉ định để dùng (Blumenthal et al., 1998). Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng sau đó (Bảng 2.8) về cơ bản đã xác nhận các chỉ định nêu trong bài dược điển. Tuy nhiên, kết quả của Vorbach et al. (1996) cho thấy có lẽ nên thay từ "mất ngủ" (nghĩa là khó vào giấc ngủ) bằng "rối loạn giấc ngủ". Về liều lượng, bài dược điển khuyến cáo dùng 2–3 g dược liệu khô một hoặc nhiều lần mỗi ngày. Dựa trên nghiên cứu của Vorbach et al. (1996), chiết xuất ethanol được thử trong nghiên cứu nên được dùng ở liều khoảng 600 mg, cách giờ đi ngủ 2 giờ.
Không có chống chỉ định, tác dụng phụ hay tương tác thuốc nào được đề cập trong bài dược điển của Ủy ban E. Như một biện pháp phòng ngừa, bài dược điển ESCOP (2003) khuyến nghị không dùng nữ lang trong thai kỳ, khi cho con bú, hoặc ở trẻ em dưới 3 tuổi. Chỉ một vài phản ứng bất lợi đã được báo cáo trong số ít các nghiên cứu điều trị có đối chứng đã được tiến hành cho đến nay. Vorbach et al. (1996) ghi nhận ba phản ứng bất lợi ở 61 bệnh nhân thuộc nhóm nữ lang: hai trường hợp nhức đầu và một trường hợp mơ màng buổi sáng. Cho đến nay, chỉ có một báo cáo tự phát về phản ứng bất lợi đối với sản phẩm nữ lang đơn thành phần được kê đơn nhiều nhất ở Đức (tên thương mại Sedonium). Hai giờ sau khi dùng sản phẩm, một phụ nữ 57 tuổi có phản ứng nghịch lý gồm bồn chồn, lo lắng và khó vào giấc ngủ. Cho đến nay chỉ có một trường hợp bệnh nhân cố tự tử bằng cách uống quá liều nữ lang. Một cô gái 18 tuổi đã nuốt khoảng 20 g (40–50 viên nang, mỗi viên 470 mg) bột rễ nữ lang mua ở hiệu thuốc. Ba giờ sau, cô được đưa vào khoa chăm sóc đặc biệt của một bệnh viện với các triệu chứng yếu, đau bụng và co cứng bụng, tức ngực, run tay chân, và mơ màng. Hô hấp và tuần hoàn của cô ổn định. Nhiệt độ cơ thể và các triệu chứng thực thể khác đều bình thường, ngoại trừ giãn đồng tử, và cô có điện não đồ và sinh hóa máu bình thường. Tất cả các triệu chứng của cô tự mất trong vòng 24 giờ. Các tác giả kết luận rằng một đợt quá liều nữ lang bằng khoảng 20 lần liều trị liệu khuyến cáo dường như là lành tính (Willey et al., 1995).
Lo lắng và khó ngủ (mất ngủ) ảnh hưởng đến khoảng một phần năm dân số và là những chỉ định rất phổ biến cho việc dùng nữ lang. Các than phiền về vấn đề giấc ngủ tăng lên theo tuổi tác, và phụ nữ bị ảnh hưởng nhiều hơn nam giới. Chứng mất ngủ không được điều trị hoặc điều trị không đầy đủ có liên quan đến tăng nguy cơ mắc nhiều rối loạn thể chất và tâm thần, trong đó có trầm cảm. Do đó, chứng mất ngủ đòi hỏi phải can thiệp trị liệu. Các biện pháp không dùng thuốc nên được thử trước khi dùng đến liệu pháp dược lý. Sự tư vấn nhạy cảm của bác sĩ có thể rất có lợi trong các trường hợp này. Ví dụ, Gauler và Weihrauch (1997) đã lưu ý các tác dụng placebo có ý nghĩa lâm sàng ở khoảng 40–80 % bệnh nhân rối loạn giấc ngủ trong khuôn khổ các nghiên cứu mù đôi có đối chứng. Cần bổ sung thêm, tuy nhiên, rằng một phần đáng kể của hiệu ứng "tâm động lực" này (Schulz, 2000) gắn với nghi thức uống thuốc. Không có con số khách quan nào về việc chỉ dùng các biện pháp hành vi hay vật lý trị liệu. Việc điều trị bằng thuốc hiện tại cho chứng lo lắng và mất ngủ dựa chủ yếu vào các benzodiazepine và có một số rủi ro nghiêm trọng như nặng đầu do an thần kéo dài, suy giảm phản ứng, mất ngủ hồi phục, ức chế hô hấp và lệ thuộc thuốc. Với những nguy hiểm này, tỷ lệ rủi ro trên lợi ích của các benzodiazepine có lẽ đáng ngờ ở phần lớn bệnh nhân. Các sản phẩm nữ lang phù hợp với các đặc tả dược phẩm là một phương án thay thế ít rủi ro cho việc điều trị bằng thuốc chứng lo lắng và mất ngủ. Mặc dù có hàng thế kỷ kinh nghiệm y học với các chế phẩm rễ nữ lang, không có bằng chứng nào cho thấy cây thuốc này thúc đẩy lệ thuộc. Bởi vì rễ nữ lang tác động dần dần và không có ích cho điều trị cấp chứng mất ngủ, việc tư vấn phù hợp và các biện pháp vật lý trị liệu là cần thiết trong những tuần đầu dùng thuốc để đảm bảo sự tuân thủ, đặc biệt ở những bệnh nhân đã quen dùng benzodiazepine hay các thuốc tổng hợp khác. Dựa trên thông tin có được từ các nghiên cứu khoa học, tác dụng dược động lý của nữ lang giúp thúc đẩy và phục hồi giấc ngủ tự nhiên sau ít nhất 2–4 tuần dùng.
Hoa oải hương là những bông hoa phơi khô của cây oải hương thật (Lavandula angustifolia), được hái ngay trước khi chúng nở hoàn toàn (Hình 2.22). Đây là một cây bụi nhỏ, phân nhánh, cao tới 60 cm và có nguồn gốc từ vùng Địa Trung Hải. Hoa oải hương có hàm lượng tinh dầu ít nhất 1,5 %. Các thành phần chính của chúng là linalyl acetate, linalool, camphor, beta-ocimene và cineol. Cây còn chứa tới 12 % tanin. Tinh dầu oải hương thật, được chiết từ ngọn cây đang ra hoa bằng chưng cất hơi nước, chứa linalyl acetate và linalool làm các thành phần chính. Tinh dầu oải hương thật được phân biệt với "tinh dầu spike lavender" — chiết từ một giống oải hương lá rộng (L. latifolia) và chứa tới 35 % cineol. Thông tin dược lý bổ sung có thể tìm thấy trong Hansel et al. (1993) và Lis Balchin (2002).
Người ta cho rằng các chế phẩm làm từ hoa oải hương, chủ yếu từ tinh dầu oải hương, có tác dụng làm dịu lên hệ thần kinh trung ương cũng như các đặc tính dược lý bảo vệ thần kinh, chống co giật, kháng vi sinh vật và nhiều đặc tính khác. Các tổng quan về văn học phong phú về chủ đề này có thể tìm thấy trong Frohlich (1968), Hansel et al. (1993), Buchbauer (1996), Blumenthal et al. (2000), Cavanagh và Wilkinson (2002), và Lis Balchin (2002). Phần thảo luận hiện tại của chúng ta sẽ giới hạn ở các tác dụng lên não.
Một thí nghiệm đã được tiến hành trên các thụ thể GABA-A thu được từ não chuột để đo tác dụng của chúng lên các điện thế màng cụ thể. Nhiều chế phẩm tinh dầu oải hương khác nhau đã làm tăng cường tác dụng của GABA-A. Các tác giả kết luận rằng nồng độ thấp của tinh dầu oải hương làm tăng ái lực của GABA đối với các thụ thể, tác động theo cách tương tự như các chất an thần đã biết như benzodiazepine và barbiturate (Aoshima và Hamamoto, 1999).
Cho đến nay, tinh dầu oải hương là chế phẩm oải hương duy nhất có các nghiên cứu dược lý trên động vật và người được báo cáo (Lis-Balchin, 1999). Các liều khoảng 100–200 mg/kg tinh dầu oải hương tiêm nội bụng ở chuột đã cho thấy tác dụng chống co giật trước sốc điện, tác dụng ức chế lên hoạt động vận động tự phát, và tác dụng cộng dồn khi phối hợp với một số chất gây mê (Atanassova-Shopova, 1970). Nhiều liều uống 0,4 mg/kg tinh dầu oải hương ở chuột, sau đó tiêm nội bụng 40 mg/kg pentobarbital, đã làm giảm đáng kể thời gian bắt đầu ngủ và kéo dài thời gian ngủ so với nhóm đối chứng (Guillemain, 1989). Một sự suy giảm đáng kể hoạt động vận động đã được quan sát thấy ở chuột tiếp xúc với bầu không khí có oải hương trong một chuồng tối sau 30, 60 và 90 phút. Linalool và linalyl acetate đứng riêng cũng cho thấy các tác dụng tương tự. Nồng độ linalool trong huyết tương tăng tỷ lệ thuận với thời gian tiếp xúc. Tinh dầu oải hương ức chế hoàn toàn sự kích thích do caffeine gây ra, còn linalool và linalyl acetate ức chế sự kích thích do caffeine khoảng 50 % (Buchbauer et al., 1991). Trong một loạt thử nghiệm khác, việc hít hơi tinh dầu oải hương gây ra sự ức chế phụ thuộc liều các cơn co giật do pentylenetetrazole, nicotine và sốc điện gây ra ở chuột (Yamada et al., 1994).
Trong một thí nghiệm có đối chứng, hành vi của hai nhóm mỗi nhóm 20 con lợn đã được quan sát ở các khoảng thời gian 10 phút trong 2 giờ vận chuyển đường bộ. Nồng độ cortisol trong các mẫu nước bọt cũng được phân tích như một thước đo mức độ căng thẳng. Vào ngày thứ nhất, lớp ổ rơm trong xe vận chuyển chỉ gồm rơm thường. Vào ngày thứ hai, rơm được tẩm tinh dầu oải hương. Các động vật hoạt động nhiều hơn trên rơm có oải hương (tỷ lệ động vật nằm xuống là 7 % với oải hương so với 34 % không có oải hương). Các triệu chứng say say khi di chuyển (sùi bọt mép, nôn khan và nôn) ít phổ biến hơn đáng kể ở điều kiện có oải hương so với nhóm đối chứng (tổng cộng 3120 với oải hương so với 9120 không có). Nồng độ cortisol trong nước bọt, như một thước đo căng thẳng, không cho thấy khác biệt có ý nghĩa nào giữa hai nhóm (Bradshaw et al., 1998).
Các giá trị LD-50 liên quan đến một liều đường uống duy nhất của tinh dầu oải hương ở chuột hoặc với việc bôi lên da thỏ là 5 ml/kg hoặc cao hơn (Buchbauer et al., 1991; Hansel et al., 1993). Không có kết quả nào khác về độc học của oải hương được báo cáo. Các nghiên cứu toàn diện hơn về độc tính cấp và bán cấp và khả năng gây quái thai đã được báo cáo cho tinh dầu spike (oleum spicae, chiết từ L. latifolia), tinh dầu này khác về thành phần định lượng chứ không phải định tính so với các thành phần điển hình trong tinh dầu oải hương. LD-50 cấp của tinh dầu spike tiêm dưới da ở chuột là 40 ml/kg. Ở chuột lang, ngược lại, một liều uống chỉ 3,2 ml/kg đã gây chết. Các liều uống 0,4 ml/kg cho chuột lang mỗi ngày trong 12 tuần không có tác dụng độc rõ ràng nào lên động vật hay cơ quan của chúng, ngoại trừ sự to lên đáng kể của tuyến thượng thận (không có thay đổi cấu trúc cơ quan). Kết quả của các nghiên cứu về độc tính sinh sản trên tổng cộng 357 chuột từ 30 ổ thai được phân loại là "không gây quái thai" (Frohlich, 1968).
Không có nghiên cứu nào được công bố về dược động học của các thành phần có nguồn gốc từ tinh dầu oải hương sau khi dùng đường uống. Trong các thí nghiệm hít ở chuột, người ta tìm thấy mối tương quan trực tiếp giữa thời gian hít và nồng độ linalool trong huyết tương. Nồng độ 3 ng/ml linalool và 11 ng/ml linalyl acetate đã được đo sau 1 giờ tiếp xúc với bầu không khí có oải hương (Jirovetz et al., 1990). Linalool được gắn một phần với acid glucuronic. Sau 15 phút hít, các thành phần được tìm thấy không chỉ trong máu mà còn trong não (Buchbauer et al., 1991, 1996). Linalool và linalyl acetate có thể phát hiện được trong máu của tình nguyện viên sau khi bôi tinh dầu oải hương lên da (Jager et al., 1992).
Dựa trên một đánh giá có hệ thống về sinh khả dụng và dược động học của các terpene bay hơi tự nhiên ở động vật và người, Kohlert et al. (2000) kết luận rằng các hợp chất này có lẽ được thải trừ khỏi cơ thể với bán thải khoảng 1 giờ, do đó không có nguy cơ tích lũy. Các dữ liệu hiện có cũng cho thấy các thành phần terpene của tinh dầu được hấp thu nhanh sau khi dùng đường uống, đường da hoặc đường hít. Một phần nhỏ được thở ra qua phổi ở dạng không đổi. Phần lớn được phân hủy chuyển hoá thành carbon dioxide hoặc thải qua thận ở dạng liên hợp (Kohlert et al., 2000).
Các nghiên cứu về tác dụng dược động lực của các chế phẩm từ L. angustifolia ở tình nguyện viên khỏe mạnh, với một ngoại lệ (Schulz et al., 1998), đã cho các chế phẩm này bằng đường hít, dưới dạng liệu pháp mùi hương. Các thước đo kết quả trong các nghiên cứu này là tác dụng của các chế phẩm oải hương lên hoạt động điện sinh lý của hệ thần kinh trung ương, tâm trạng và cảm xúc, các chức năng nhận thức, và các thông số tuần hoàn sinh lý.
Nghiên cứu của Schulz et al. (1998) là một nghiên cứu đa trao đổi chéo mù đôi trên 12 tình nguyện viên nữ để thử tác dụng của một chiết xuất ethanol của hoa oải hương (liều đường uống duy nhất 1200 mg) lên điện não đồ và lên cảnh giác, đo bằng thang tương tự thị giác (VAS), so sánh với placebo, diazepam và bảy chiết xuất thực vật khác. Điện não đồ và VAS được ghi ngay trước khi dùng, 120 phút sau và 180 phút sau khi nuốt chất thử. Kết quả của VAS do tự đánh giá cho thấy diazepam, chiết xuất valerian và chiết xuất oải hương gây an thần rõ, trong khi các chiết xuất cỏ liễu thảo, húng chanh và cây anh thảo California (Eschscholzia californica) không khác biệt đáng kể so với placebo. Điện não đồ định lượng cũng cho thấy những thay đổi rõ ràng với ba chất an thần, nhưng hồ sơ thay đổi với diazepam khác biệt đáng kể so với hồ sơ gắn với valerian và oải hương (Schulz et al., 1998).
Trong một nghiên cứu khác, bảy đối tượng đã hít tinh dầu oải hương cho thấy sự giảm có ý nghĩa các điện thế điện não đồ chọn lọc (biến thiên âm, contingent negative variation, CNV) tương quan với cảnh giác, kỳ vọng và tỉnh táo. Tinh dầu oải hương được coi là có tác dụng an thần và thư giãn khi so sánh với nhiều chất khác. Không như nitrazepam, tuy nhiên, tinh dầu oải hương không có tác dụng lên nhịp tim hay thời gian phản ứng (Torii et al., 1991).
Trong một nghiên cứu khác, việc cho hít hơi tinh dầu oải hương bằng khẩu trang phẫu thuật ở 10 đối tượng đã kéo dài đáng kể thời gian ra quyết định trong một bài kiểm tra phản ứng điều khiển bằng máy tính, nhưng thời gian thực hiện vận động không bị ảnh hưởng. Các tác giả diễn giải điều này là bằng chứng của an thần trung ương mà không có tác động lên chức năng vận động. Trong một thí nghiệm thứ hai, cùng nhóm tác giả đã thử thời gian phản ứng của 24 đối tượng trong một nhiệm vụ cảnh giác. Một lần nữa, tinh dầu oải hương gây ra sự gia tăng đáng kể thời gian phản ứng, trong khi hơi hoa nhài gây ra sự giảm đáng kể (Karamat et al., 1992).
Sugawara et al. (1998 và 2000) đã tiến hành một thí nghiệm có đối chứng để nghiên cứu tác dụng của các linalool có hoạt tính quang học được dùng bằng máy hít ở những đối tượng khỏe mạnh. Các tác dụng được đánh giá bằng phân tích điện não đồ định lượng và bằng một thang tự đánh giá gốc để đánh giá 13 đặc tính mùi. Các tác giả nhận thấy hai enantiomer tạo ra các tác dụng khác nhau trên điện não đồ định lượng và về nhận thức mùi so với chất raceme.
Diego et al. (1998) đã cho 40 người trưởng thành khỏe mạnh hít mùi oải hương hoặc rosemary và đánh giá tác dụng bằng phân tích điện não đồ định lượng, một thang tâm trạng do tự đánh giá (Profile of Mood States, POMS), và một bài kiểm tra hiệu năng nhận thức (tính toán số học). Nhóm oải hương cho thấy công suất beta tăng trong điện não đồ, có tâm trạng thư giãn hơn và ít trầm hơn theo POMS, và thực hiện các phép tính số học nhanh hơn và chính xác hơn. Nhóm rosemary cho thấy công suất beta giảm trong điện não đồ, và họ chỉ nhanh hơn chứ không chính xác hơn khi hoàn thành các phép tính.
Trong một nghiên cứu của Vernet-Maury et al. (1999), 15 đối tượng nam và nữ từ 22 đến 28 tuổi đã hít năm chất mùi khác nhau theo thứ tự ngẫu nhiên bằng một khẩu trang mặt. Các đối tượng điền một thang hưởng thụ 11 mức để đánh giá mức độ "dễ chịu" hay "khó chịu" của từng chất mùi. Sáu phản ứng của hệ thần kinh tự chủ (ANS) được ghi đồng thời: điện thế da (mV), điện trở da (kOhm), nhiệt độ da, lưu lượng máu da, nhịp tim và nhịp thở. Dựa trên các nghiên cứu phương pháp luận trước đó, một cây quyết định đã được dùng để liên hệ mỗi trong sáu thông số ANS với một trạng thái cảm xúc cơ bản: vui, ngạc nhiên, buồn, sợ, giận và ghê tởm. Các tương quan điển hình và tái lập được đã được tìm thấy giữa đánh giá hưởng thụ và hồ sơ phản ứng của các thông số ANS. So sánh tác dụng của năm chất mùi cho thấy oải hương gợi lên "sự vui" nhiều nhất, tiếp theo là ethyl acetate. Camphor gợi lên hoặc "vui", hoặc "ngạc nhiên", hoặc "buồn" (tùy thuộc vào quá khứ của đối tượng), trong khi acid acetic và acid butyric chủ yếu gợi lên "giận" và "ghê tởm".
Degel và Koster (1999) đã tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên triển vọng trên tổng cộng 108 phụ nữ và nam giới (trung bình 30 tuổi) đã hoàn thành một loạt bài kiểm tra hiệu năng nhận thức cố định (sáng tạo, kể chuyện và toán học) trong ba căn phòng được tẩm hương nhẹ bằng oải hương, hoa nhài hoặc placebo. Tâm trạng của mỗi đối tượng được đánh giá vào cuối các bài kiểm tra. Về trung bình thống kê, tâm trạng được đánh giá tốt hơn sau khi tiếp xúc với oải hương so với hoa nhài. Trong các bài kiểm tra nhận thức, oải hương nhìn chung cũng có tác dụng tích cực hơn, trong khi hoa nhài có tác dụng tiêu cực hơn.
Saeki (2000) đã thực hiện một nghiên cứu trao đổi chéo trên 10 phụ nữ từ 19 đến 21 tuổi để thử tác dụng của việc ngâm chân trong bồn nước nóng có hoặc không có tinh dầu oải hương (4 giọt trong 4 lít nước ở nhiệt độ ban đầu 40 °C) lên năm chức năng của hệ thần kinh tự chủ (điện tim, nhịp tim, nhịp thở, biến thiên nhịp tim và lưu lượng máu đầu ngón tay). Người ta thấy rằng bồn ngâm chân có oải hương tạo ra sự gia tăng đáng kể lưu lượng máu nhưng không thay đổi các thông số khác.
Romine et al. (1999) đã tiến hành một thí nghiệm có đối chứng trong đó hai nhóm mỗi nhóm 10 nam giới thực hiện bài tập thể chất (đi bộ nhanh) trong 2 phút. Sau đó họ nghỉ trong một căn phòng trong 10 phút, trong đó nhóm thử nghiệm được tiếp xúc với liệu pháp mùi hương oải hương còn nhóm đối chứng không được tiếp xúc với mùi nào. Sự phục hồi được đánh giá bằng cách đo huyết áp và nhịp tim ngay sau khi tập thể dục và vào cuối thời gian nghỉ. Các thước đo phục hồi cho thấy quá trình tương tự có và không có oải hương. Tuy nhiên, do mức độ bài tập nhẹ (giá trị trung bình ngay sau khi tập là 132/79 mm Hg và 85 nhịp/phút!), kết quả của thí nghiệm này khá dễ đoán trước.
Motomura et al. (1998) đã thực hiện một nghiên cứu ngẫu nhiên trong đó 42 sinh viên khỏe mạnh được tiếp xúc với một căng thẳng tâm lý được định nghĩa trong một căn phòng được xử lý bằng 3 ml tinh dầu oải hương hoặc không có chất tạo mùi. Một danh mục kiểm tra tâm lý về căng thẳng và căng người cho thấy sự giảm căng thẳng có ý nghĩa với tinh dầu oải hương, mà không có tác dụng bất lợi lên nhịp tim, huyết áp hay khả năng thực hiện các nhiệm vụ trí nhớ.
Hai nghiên cứu bổ sung đã xử lý việc đo các tác dụng khứu giác của tinh dầu oải hương lên não. Brand et al. (1999) đã đo điện thế da hai bên ở 20 phụ nữ và 10 nam giới sau khi tiếp xúc một bên với tinh dầu oải hương (một lỗ mũi). Họ nhận thấy việc nhận thức kích thích mùi được định vị tại bán cầu đại não được xác định riêng cho từng cá thể, bất kể phía tiếp xúc. Di Nardo et al. (2000) đã đo sự tưới máu của các vùng não cụ thể bằng chụp cắt lớp phát xạ photon đơn (SPECT) ở 9 nam giới và 6 phụ nữ trước và sau kích thích khứu giác định nghĩa cụ thể bằng nước oải hương ở cả hai lỗ mũi. Sự tưới máu của một số vùng não tăng đáng kể trong thời gian tiếp xúc 10 phút (ví dụ, +25 % ở gyrus rectus).
Hardy và cộng sự (1995) báo cáo một nghiên cứu thí điểm trên bốn bệnh nhân lão khoa bị mất ngủ. Bệnh nhân 1 đã dùng temazepam 10 mg trong một năm, bệnh nhân 2 dùng promazine hydrochloride 25 mg trong ba năm, bệnh nhân 3 dùng một viên chlormethiazole trong bảy tháng, và bệnh nhân 4 không dùng thuốc trước đó. Thời gian ngủ của bốn bệnh nhân được đo trong sáu tuần theo một lịch trình cố định: hai tuần có dùng tiền dược, hai tuần không dùng tiền dược, và hai tuần dùng máy khuếch tán tinh dầu oải hương vào ban đêm. Thời gian ngủ của bốn bệnh nhân đều ngắn lại trung bình 1 giờ trong hai tuần ngừng thuốc, nhưng sau khi bắt đầu liệu pháp oải hương thì trở lại mức như trước khi ngừng các thuốc tâm thần.
Dale và Cornwell (1994) báo cáo một nghiên cứu có đối chứng trên tổng cộng 635 phụ nữ trong thời kỳ hậu sản. Trong 10 ngày sau sinh, các bệnh nhân được tắm đầy đủ (ban đầu tại bệnh viện, sau đó tại nhà dưới sự giám sát của nữ hộ sinh) với 6 giọt tinh dầu bay hơi pha vào nước tắm. Để xác định tác động lên sự thoải mái hậu sản, phụ nữ được phân ngẫu nhiên vào ba nhóm có quy mô gần bằng nhau. Nhóm thứ nhất dùng tinh dầu oải hương tự nhiên, nhóm thứ hai dùng hỗn hợp tổng hợp các chất tạo mùi giống oải hương, nhóm thứ ba dùng một dầu có hợp chất hóa học bay hơi tinh khiết. Hai thang đo tương tự trực quan để tự đánh giá sự khó chịu và tâm trạng hàng ngày được dùng làm tham số xác nhận đánh giá sự thoải mái. Kết quả ngày thứ 5 với tinh dầu oải hương khá hơn một chút so với hai loại dầu tổng hợp, dù sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Kết quả các ngày khác không cho thấy khác biệt giữa các nhóm về sự thoải mái và tâm trạng.
Một nghiên cứu mở gần đây cho kết quả tích cực hơn về liệu pháp hương thơm ở phụ nữ sau sinh. Trong tám năm, tổng cộng 8058 bệnh nhân tại một bệnh viện sản khoa lớn ở Anh đã nhận liệu pháp hương thơm kết hợp, trong đó tinh dầu oải hương chỉ là một trong 10 tinh dầu thiết yếu được dùng. Năm mươi phần trăm phụ nữ trong nghiên cứu này đánh giá liệu pháp hương thơm là hữu ích, trong khi 14 % đánh giá là không hữu ích. Tổng cộng 100 phụ nữ (1,2 %) báo cáo các tai biến (60 buồn nôn, 15 ngứa, 13 đau đầu, 9 chuyển dạ đột ngột) nhưng không cho rằng chúng liên quan đến liệu pháp hương thơm (Burns và cộng sự, 2000).
Hai nghiên cứu ngẫu nhiên đã được thực hiện để khảo sát tác động của việc xoa bóp bằng tinh dầu oải hương trong việc giảm mức độ căng thẳng và lo âu ở 12 bệnh nhân (Buckle và cộng sự, 1993) và ở 43 bệnh nhân (Dunn và cộng sự, 1995). Trong nghiên cứu sau, điều trị bằng tinh dầu oải hương mang lại sự cải thiện đáng kể hơn so với chỉ xoa bóp đơn thuần.
Không một nghiên cứu lâm sàng hay dược lý lâm sàng nào được trích dẫn ở đây có báo cáo về tai biến mà nhà nghiên cứu có thể quy cho các chế phẩm oải hương. Ở việc bôi ngoài da các mỹ phẩm có chứa tinh dầu oải hương, ba phụ nữ 28, 71 và 76 tuổi đã có phản ứng dị ứng tiếp xúc với viêm da hoặc viêm niêm mạc. Tình trạng viêm đã hết hoàn toàn sau khi ngừng sử dụng sản phẩm (Coulson và Khan, 1999; Varma và cộng sự, 2000). Các chuyên khảo và bài tổng quan hiện có (Anonymus, 1984; Hansel và cộng sự, 1993; De Smet và cộng sự, 1993; Wolf, 1999; Blumenthal và cộng sự, 2000) đều kết luận tinh dầu oải hương dùng an toàn. Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã xếp L. officinalis vào nhóm an toàn, đưa vào danh sách các chất "Được Công nhận An toàn chung" (GRAS) (Anonymus, 1975) và vào cơ sở dữ liệu "Mọi thứ được thêm vào Thực phẩm tại Hoa Kỳ" (EAFUS) (Anonymus, 2001).
Hoa bia (hop strobiles) là hoa cái của cây hoa bia trồng trọt (Humulus lupulus, Hình 2.23). Chúng chứa các chất đắng gồm humulone và lupulone. Các chất này kết hợp tạo thành nhựa hoa bia, chiếm nồng độ 15–30 % trong hoa bia và 50–80 % trong tuyến hoa bia (lupulin). Hoa bia cũng chứa tới 1 % tinh dầu bay hơi và tới 4 % tanin. Chỉ dược liệu phơi khô tươi mới chứa các chất này với nồng độ đầy đủ. Đặc biệt các chất đắng phân hủy rất nhanh khi bảo quản, nồng độ giảm 50–70 % trong 6 tháng (Hansel và Schulz, 1986).
Hoa bia đã bảo quản chứa tới 0,15 % methylbutenol, một chất quá dễ bay hơi để tồn tại trong chiết xuất hoa bia nhưng có thể hình thành tại đó từ các acid đắng. Trong thử nghiệm trên chuột và chuột cống, methylbutenol thể hiện tính chất an thần khi dùng liều cao (Wohlfarth và cộng sự, 1983). Do tính dễ bay hơi của methylbutenol, chế phẩm duy nhất có thể chứa lượng hoạt chất này ở mức có tác dụng là gối hoa bia dùng trong y học dân gian. Nồng độ của nó trong các chiết xuất có lẽ quá thấp để có hiệu quả (Wohlfarth, 1983).
Khi lupulone và chiết xuất hoa bia bằng ethanol được thử trong bốn mô hình dược lý trên chuột (vận động trong bánh xe tập, vận động tự do trong hộp, tác dụng hiệp đồng với barbiturat, thử nghiệm trên trụ quay), các liều uống 10–500 mg/kg không cho thấy tác dụng an thần nào có thể chứng minh được (Hansel và Wagener, 1967). Các nghiên cứu tương tự trên 15 người được điều trị với 250 mg cao hoa bia ưa lipid trong 5 ngày không cho thấy tác dụng gây ngủ ở bất kỳ đối tượng nào (Stoker, 1967, xem Mục 7.3).
Dựa trên thông tin hiện có, không có rủi ro độc học nào liên quan đến hoa bia. LD50 của chiết xuất hoa bia hoặc lupulone dùng đường uống trên chuột nằm trong khoảng 500–3500 mg/kg (Hansel và cộng sự, 1993).
Chuyên khảo Commission E ngày 5 tháng 12 năm 1984 nêu "sự khó chịu do bồn chồn hoặc lo âu và rối loạn giấc ngủ" là chỉ định của hoa bia. Liều khuyến nghị là 0,5 g dược liệu khô, hoặc lượng tương đương trong các sản phẩm từ chiết xuất, dùng một đến vài lần mỗi ngày.
Chuyên khảo Commission E ngày 5 tháng 12 năm 1984 nêu "các rối loạn giấc ngủ thần kinh và các khó chịu chức năng ở đường tiêu hóa" là chỉ định của lá húng chanh và các chế phẩm từ nó (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều đơn khuyến nghị là 1,5–4,5 g dược liệu khô.
Công thức trà được liệt kê trong Dược điển Đức bản thảo 6 có lá bèo cái (Menyanthes trifoliata) làm thành phần chính (40 %). Có thể đặt câu hỏi làm sao một dược thảo đắng kích thích sự thèm ăn lại góp phần vào hiệu quả của một trà dưỡng tĩnh. Trong nhiều thế kỷ, người châu Âu đã coi các dược thảo vị đắng có tác dụng có lợi chung cho sức khỏe, gần như đồng nhất hiệu quả của một vị thuốc với độ đắng của nó. Thái độ văn hóa ăn sâu này có thể đã tăng cường sự sẵn sàng tâm lý của người dùng để tin vào tiềm năng gây ngủ của trà. Dĩ nhiên, khả năng rằng các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai xác định được các dược thảo đắng có tác dụng an thần lên hệ thần kinh trung ương không thể bị loại trừ; tuy nhiên, một phát biểu chung như vậy có thể hơi đơn giản hóa, bởi các chất đắng trong các dược thảo khác nhau có thể kết hợp với các hợp chất có hoạt tính kích thích hoặc ức chế thần kinh trung ương.
Một cẩm nang do Ủy ban Phê duyệt và Dược điển Pháp ban hành liệt kê các dược thảo sau dùng trong điều trị bồn chồn và rối loạn giấc ngủ nhẹ: rễ nữ lang, ích mẫu đen (Ballota foetida), hoa bia, hoa anh túc, hoa oải hương, hoa đoạn, lá húng chanh, lạc tiên, lá quýt đắng, hoa quýt đắng, cỏ thạch thảo, hoa tim và lá cỏ roi ngựa chanh (Aloysia triphylla).
Công thức trà chung: Chỉ định là bồn chồn và khó đi vào giấc ngủ. Hướng dẫn pha và liều: rót nước sôi (khoảng 150 mL) lên 1 thìa canh trà, đậy kín và hãm khoảng 10 phút, rồi lọc qua rây trà. Uống 1 tách trà pha tươi 2 hoặc 3 lần trong ngày và trước khi đi ngủ. Hướng dẫn cho bệnh nhân: 1 thìa canh đầy mỗi tách (khoảng 150 mL) trà, 2 hoặc 3 lần mỗi ngày và trước khi đi ngủ.
Các công thức trà thần kinh cụ thể: Công thức trong Dược điển Đức 6 gồm lá bèo cái, lá bạc hà và rễ nữ lang. Công thức trong Dược điển Thụy Sĩ 6 gồm rễ nữ lang, hoa cam, lạc tiên, hồi giã và lá húng chanh, lá bạc hà. Công thức trong Dược điển Đức 7 gồm rễ nữ lang 50,0 g, lá húng chanh 25,0 g, lá bạc hà 25,0 g. Công thức trong Dược điển Áo 9 gồm rễ nữ lang 60,0 g, lá húng chanh 10,0 g, lá bạc hà 10,0 g, hoa cam 10,0 g, vỏ quýt đắng 10,0 g.
Dựa trên thông tin hiện có, Valeriana officinalis là loài duy nhất nên dùng trong các chế phẩm nữ lang chính thức. Các sản phẩm này phải được sản xuất theo các tiêu chuẩn đã phê duyệt, và hiệu quả của chúng phải được thử bằng các nghiên cứu điều trị. Chúng phải chứa một lượng đầy đủ hoạt chất (xem Mục 2.4.1.6). Các sản phẩm có hàm lượng valepotriate cao không còn nên dùng do độc tính tiềm tàng của chúng (xem Mục 2.4.1.4).
Tài liệu dẫn (8152 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
AkdA - Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft (2002) Evidenzbasierte Therapie Leitlinien - Demenz. Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft, Deutscher Arztever lag, Cologne, pp 137-151.
Alaoui-Youssefi A (1999) Antineoclastic effects of Ginkgo biloba extract (EGB 761) and some of its constituents in irradiated rats. Mutation Res 445: 99-104. References 59
Becker LE, Skipworth GB (1975) Ginkgo-tree dermatitis, stomatitis and proctitis. JAMA 231:
Biber A, Koch E (1999) Bioavailability of ginkgolides and bilobalide from extracts of Ginkgo bilo ba using GC/MP. Planta Med 65: 192-193. Bickel H: Allgemeine Gerontopsychiatrie; Grundlagen des normalen und pathologischen Alterns. In Forstl H (eds.): Lehrbuch der Gerontopsychiatrie. Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart 1997: 1-15·
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Braquet P (ed) (1988) Ginkgolides. Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives. Vol I. JR Prous Science, Barcelona.
Braquet P (ed) (1989) Ginkgolides. Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives. Vol II. JR Prous Science, Barcelona.
Bruchert E, Heinrich SE, Ruf-Kohler P (1991) Wirksamkeit von 11 1370 bei alteren Patienten mit Hirnleistungsschwache. Munch Med Wschr 133 (SUppll): 9-14.
Bundesgesundheitsamt (1991) Empfehlungen zum Wirksamkeitsnachweis von Nootropika im Indikationsbereich "Demenz" (Phase III). Bundesgesundheitsblatt 7: 342-350.
Burkard G, Lehrl S (1991) Verhaltnis von Demenzen vom Multiinfarkt- und vom Alzheimertyp in arztlichen Praxen. Munch Med Wschr 133 (Suppl. 1): 38-43.
Cockle SM, Kimber S, Hindmarch I (2000) The effects of Ginkgo biloba extract (Lh370) supple mentation on activities of daily living in free-living older volunteers: a questionnaire survey. Hum Psychopharmacol Clin Exp 15: 227-235.
CPMP - Committee for Proprietary Medicinal Products (1997) Note for Guidance on Medicinal Products in the Treatment of Alzheimer's Disease. London, September 1997, CPMP/EWP/ 553/95· DAB. Deutsches Arzneibuch (DAB Erganzungslieferung 2000). Stuttgart, Germany: Deutscher Apotheker Verlag. 2000.
DeFeudis FV (1998) Ginkgo Biloba Extract (EGb 761): From Chemistry to the Clinic. Ullstein Medical, Wiesbaden. Deutsches Institut fUr medizinische Dokumentation und Information (ed) (1994) ICD-1O. Inter nationale und statistische Klassiftkation der Krankheiten und verwandter Gesundheitsproble me. 10. Revision. Bd 1. Urban + Schwarzenberg, Munich Vienna Baltimore.
Dilling H, Mombour W, Schmidt MH: ICD-1O; Internationale Klassiftkation psychischer StCirun gen. Verlag Hans Huber, Bern, 1993.
Doody RS, Stevens JC, Beck C, et al.: Practice parameter: Management of dementia (an evidence based review). Neurology 2001; 56: 1154-66.
Drews S, Davies E (2001) Effectiveness of Ginkgo biloba in treating tinnitus: double blind, place bo controlled trial. BMJ 322: 73-75.
Dutta-Roy AK (1999) Inhibitory effect of Ginkgo biloba extract on human platelet aggregation. Platelets 10: 298-305
Ernst E, Pittler MH (1999) Ginkgo biloba for dementia. A systematic reviews of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Drug Invest 17: 301-308.
Ernst E, Stevinson C (1999) Ginkgo biloba for tinnitus: a review. Clin Otolaryngol24: 164-7.
ESCOP (2003) Monographs on the medicinal uses of plant drugs. Folium ginkgo - Ginkgo leaf. Thieme Stuttgart New York, 2003.
Fessenden JM, Wittenborn W, Clarke L (2001) Ginkgo biloba: A case report of herbal medicine and bleeding postoperatively from a laparascopic cholecystectomy. Am Surg 67: 33-35.
Fourtillan JB, Brisson AM, Girault J et al. (1997) Proprietes pharmacocinetiques du Bilobalide et des Ginkgolides A et B chez Ie sujet sain apres administrations intraveineuses et orales d'ex trait de Ginkgo biloba (EGb 761). Therapie 50:137.
Haase A, Halama P, Horr R (1996) Wirksamkeit kurzdauernder Infusionsbehandlungen mit Gink go biloba-Spezialextakt EGb 761 bei Demenz vom vaskularen und Alzheimer-Typ. Z Gerontol Geriat 29: 302-309.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (eds) (1993) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5th edition, Drogen E-O. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York: 268-292.
Hartmann A, Schulz V (Hrsg) (1991) Ginkgo biloba: Aktuelle Forschungsergebnisse 1990/91. Munch Med Wschr 133: Sl-S64.
Hausen BM (1998) The sensitizing capacity of ginkgolic acids in guinea pigs. American Journal of Contact Dermatitis 9: 146-148.
Hopfenmuller W (1994) Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit eines Ginkgo biloba-Spezial extraktes. Metaanalyse von 11 klinischen Studien bei Patienten mit HirnleistungsstOrungen im Alter. Arzneim Forsch/Drug Res 44: 1005-1013.
Ihl R, Weyer G: Die Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS). Weinheim: Beltz Test, 1993. Ihl R: Demenzerkrankungen - Was bringen die neuen Antidementiva? MMW - Fortschr Med 2002; 144: 424-429,
!til TM, Eralp E, Ahmed I, Kunitz A and Itil KZ (1998) The pharmacological effects of ginkgo bilo ba, a plant extract, on the brain of dementia patients in comparison with tacrine. Psychophar macol Bull 34:391-7.
!til TM, Eralp E, Tsambis E, !til K, Stein U (1996) Central nervous system effects of Ginkgo biloba, a plant extract. Am J Therap 3: 63-73.
Jaggy H, Koch E (1997) Chemistry and biology of alkylphenols from Ginkgo biloba 1. Pharmazie 52: 735-738.
Juretzek W, Kaddour HH, Habs M (2002) Blutungsgefahr unter Ginkgo? Der Hausarzt 39119:
Kanowski S (1991) Klinischer Wirksamkeitsnachweis bei Nootropika. Munch Med Wschr 133: S5-S8.
Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K, Wierich W, Horr R (1996) Proof of efficacy of the ginkgo biloba special extract EGb 761 in outpatients suffering from mild to moderate primary degen erative dementia of the Alzheimer type and multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 4:
Kasper S (2001) Hypericum perforatum - a review of clinical studies. Pharmacopsychiatry 34 Suppl1. 551-555.
Kaempfer E (1712) Amoenitarum Exoticarum. Fasciculi V, Rerum Persicarum Ulterioris Asiae. Henrici Wilhelmini Mayeri, Aulae Lippiacae Typographi, 1712.
Kleijnen J, Knipschild P (1992 a) Ginkgo biloba for cerebral insufficiency. Br J Clin Pharmac 34:
Kleijnen J, Knipschild P (1992 b) Ginkgo biloba. Lancet: 1136-1139.
Krieglstein J,Ausmeier F, El-Abhar H, Lippert K, Welsch M, Rupalla K, Henrich-Noack P (1995) Eur J Pharm Sci 3: 39-48.
Le Bars PL (2002) Conflicting results on ginkgo research. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 9: 19-20.
Le Bars PL, Kieser M,!til KZ (2000) A 26-week analysis of a double-blind, placebo-controlled trial of the Ginkgo biloba extract EGb 761 in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 11: 230-237.
LeBars PL, Katz MM, Berman N, !til TM, Freedman AM, Schatzberg AF (1997) A placebo-con trolled, double-blind, randomized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 278:
Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls M, Weidenhammer W, Melchart D (1996) 5t. John's wort for depression - an overview and meta-analysis of randomized clinical trials. Br Med J 313:
Lovestone 5, Graham N, Howard R (1997) Guidelines on drug treatment for Alzheimer's disease. Lancet 350: 232-233.
Maurer K, Ihl R, Dierks T, Frolich L (1997) Clinical efficacy of Ginkgo biloba special extract EGb 761 in dementia of the Alzheimer type. J Psychiat Res 31: 645-655,
Mix JA, Crews WD (2000) An examination of the efficacy of Ginkgo bi/oba extract EGb 761 on the neurophysiologic functioning of cognitively intact older adults. J Alternative Complementary Medicine 6: 219-229.
Mix JA, Crews WD (2002) A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of Ginkgo bi/oba extract EGb 761® in a sample of cognitively intact older adults: neuropsychological findings. Hum Psychopharmacol Clin Exp 17:267-77-
Morgenstern C, Biermann E (1997) Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761 in der Behandlung des Tinnitus aurium. Fortschritte der Medizin 115: 7-11.
Millier WE, Kasper S (ed) (1997) Hypericum extract (LI 160) as an herbal antidepressant. Phar macopsychiat 30 (suppl II): 71-134.
Nieder M (1991) Pharmakokinetik der Ginkgo-Flavonole im Plasma. Munch Med Wschr 133: S61-S62. O'Brien JT, Ballard CG: Drugs for Alzheimer's disease. Chilinesterase inhibitors have passed NICE's hurdle. BMJ 2001; 325: 123-124.
Oberpichler-Schwenk H, Krieglstein J (1992) Pharmakologische Wirkungen von Ginkgo-biloba Extrakt und -Inhaltsstoffen. Pharmazie in unserer Zeit 21: 224-235.
Oken BS, Storzbach DM, Kaye JA (1998) The efficacy of Ginkgo boloba on cognitive function in Alzheimer's disease. Arch Neurol55: 1409-15.
Pittler MH, Ernst, E (2000) Efficacy of kava extract for treating anxiety: systematic review and meta-analysis. J Clin Pharmacol 20: 84-89.
Rainer M, Mucke HAM, Kruger-Rainer C, Kraxberger E, Haushofer M, Jellinger KA: Cognitive relapse after discontinuation of drug therapy in Alzheimer's disease: cholinersterase inhibitors versus nootropics. J Neural Transm 2001; 108: 1327-33.
Rigney U, Kimber s, Hindmarch 1(1999) The effects of acute doses of standardized ginkgo boloba extract on memory and psychomotor performance in volunteers. Pytotherapy Res 13: 408-415
Rosenblatt M, Mindel J (1997) Spontaneous hyphema associated with ingestion of Ginkgo biloba extract. N Engl J Med 336: 1108.
Rowin J, Lewis SL (1996) Spontaneous bilateral subdural hematomas associated with chronic Ginkgo biloba ingestion. Neurology 46: 1775-1776.
Rupalla K, Oberpichler-Schwenk H, Krieglstein J (1995) Neuroprotektive Wirkungen des Ginkgo biloba-Extrakts und seiner Inhaltsstoffe. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. SteinkopffVerlag, Darmstadt: 17-27.
Schmid M, Schmoll H (Hrsg) (1994) Ginkgo. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Schulz V (2002) Clinical trials with Hypericum extracts in patients with depression - Results, comparisons, conclusions for therapy with antidepressant drugs. Phytomed 9: 468-474.
Schulz V (2003) Ginkgo extract or cholinesterase inhibitors in patients with dementia: what clin ical trials and guidelines fail to consider. Phytomedicine 10 Suppl IV: 74-79.
Schulz V, Hubner WD, Ploch M (1997) Clinical trials with phyto-psychopharmacological agents. Phytomedicine 4: 379-387.
Small GW, Rabins PY, Barry PP et al.: Diagnosis and treatment of Alzheimer's disease and related disorders. Consensus statement of the American Association for Geriatric Psychiatry, the Alz heimer's Association, and the American Geriatrics Society. JAMA 1997; 278: 1363-71.
Solomon PR,Adams F, Silver A, Zimmer J, DeVeaux R (2002) Ginkgo for memory enhancement: a randomized controlled trial. JAMA 288: 835-840.
Sticher 0 (1993) Ginkgo biloba - Ein modernes pflanzliches Arzneimittel. Vierteljahresschrift der Naturforschenden Gesellschaft in Zurich 138/3: 125-168.8.
Vale S (1998) Subarachnoid haemorrhage associated with Ginkgo biloba. Lancet 352: 36.
Vesper J, Hansgen KD (1994) Efficacy of Ginkgo Biloba in 90 Outpatients with Cerebral Insuffi ciency Caused by Old Age. Phytomedicine 1: 9-16.
Volz HP (1997) Kava-Kava und Kavain: Pflanzliches Anxiolytikum, Eine kristische Analyse der klinischen Studien. Munch med W schr 139: 42-46.
Volz HP, Hansel R (1994) Ginkgo biloba - Grundlagen und Anwendung in der Psychiatrie. Psychopharmakotherapie 1: 70-76.6.
Vorberg G, Schenk N, Schmidt U (1989) Wirksamkeit eines neuen Ginkgo-biloba-Extraktes bei 100 Patienten mit zerebraler Insuffizienz. Herz + GefaBe 9: 396-401.
Wong AHC, Smith M, Boon HS (1998) Herbal remedies in psychiatric practice. Arch Gen Psychiatry 55: 1033-1044. • St. John's Wort (SJW) as an Antidepressant
Albrecht M, Hubner WD, Podzuweit H, Schmidt U (1994) Johanniskraut-Extrakt zur Behandlung der Depression. Der Kassenarzt 41: 45-54.
Anonymus (2002) Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treat ment of depression. The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products: CPMP/ EWP/518/97 rev 1. EMEA 2002.
Araya OS, Ford EJH (1981) An investigation of the type of photosensitization caused by the inges tion of St. John's wort (Hypericum perforatum) by calves. J Comp Pathol 91: 135-141.
Bergmann R, NuBner J, Demling J (1993) Behandlung leichter bis mittelschwerer Depressionen. TW Neurol Psychiatr 7: 235-240.
Bernd A, Simon S, Ramirez Bosca A, Kippenberger S, Diaz Alperi J, Miquel J, Villalba Garcia JF,
Pamies Mira D, Kaufmann R (1999) Phototoxic effects of Hypericum extract in cultures of human keratinocytes compared with those of Psoralen. Photochemistry and Photobiology 69:
Bhattacharya SK, Chakrabarti A, Chatterjee SS (1998) Activity profiles of two hyperforin-contain ing hypericum extracts in behavioral models. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 22-29.
Biber A, Fischer H, Romer A, Chatterjee SS (1998) Oral bioavailability of hyperforin from hyper icum extract in rats and human volunteers. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 36-43.
Bladt S, Wagner H (1994) Inhibition of MAO by fractions and constituents of hypericum extract.J Geriatr Psychiatry Neurol 7 (SUppll): 57-59.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. (eds.) (2002) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council.
Bollini P, Pampallona S, Tibaldi G, Kupelnick, B, Munizza C (1999) Effectiveness of antidepres sants: meta-analysis of dose-effect relationship in randomised clinical trials. Brit J Psychiatry 174: 297-303.
Bove GM (1998) Acute neuropathy after exposure to sun in a patient treated with St. John's wort. The Lancet 352: 1121-1122.
Brenner R, Azbel V, Madhusoodanan S, Pawlowska M (2000) Comparison of extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a double-blind, randomized pilot study. Clin Therap 22: 411-419.
Brockmoller J, Reum T, Bauer S, Kerb R, Hubner WD, Roots I (1997) Hypericin and pseudohyper icin: pharmacokinetics and effects on photosensitivity in humans. Pharmacopsychiatry 30 (Suppl): 94-101.
Butterweck V, Petereit F, Winterhoff H, Nahrstedt A (1998) Solubilized hypericin and pseudohy pericin from Hypericum perforatum exert antidepressant activity in the forced swimming test. Planta Med 64: 291-294.
Butterweck V, Wall A, Lieflander-Wulf U, Winterhoff H, Nahrstedt A (1997) Effects of the total extract and fractions of Hypericum perforatum in animal assays for antidepressant activity. Pharmacopsychiatry 30 (Suppl): 117-124.
Cervo L, Rozio M, Ekalle-Soppo CB et al. (2002) Role of hyperforin in the antidepressant-like activity of Hypericum perforatum extracts. Psychopharmacology 164: 423-8.
Chatterjee SS, Niildner M, Koch E, Erdelmeier C (1998) Antidepressant activity of Hypericum per foratum and hyperforin: the neglected possibility. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 7-15.
Czygan FC (1993) Kulturgeschichte und Mystik des Johanniskrautes. Z Phytother 14: 276-281.
Daniel K (1939) Inhaltsstoffe und Priifmethoden homiiopathisch verwendeter Arzneipflanzen. Hippokrates 10: 5-6.
De Vry J, Maurel S, Schreiber R, de Beun R, Jentzsch KR (1999) Comparison of hype ric urn extracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression and alcoholism. European Neuropsychopharmacology 9: 461-8.
Engelhardt A (1962) Justinus Kerner und das Johanniskraut. Apotheker-Dienst Roche 3: 51-55.
Erdelmeier CAJ (1998) Hyperforin, possibly the major non-nitrogenous secondary metabolite of hypericum perforatum L. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 2-6.
Ernst E (1999) Second thoughts about safety of St John's wort. Lancet 354: 2014-5.
Ernst E, Rand JI, Barnes J, Stevinson C (1998) Adverse effects profile of the herbal antidepressant St. John's wort (Hypericum perforatum L.). Eur J Clin Pharmacol54: 589-594.
ESCOP (2003) Monographs on the medicinal uses of plant drugs. Hyperici herba - St John's Wort. Thieme Stuttgart New York, 2003.
Fox E, Murphy RF, McCully CL, Adamson PC (2001) Plasma pharmacokinetics and cerebrospinal fluid penetration of hypericin in nonhuman primates. Cancer Chemother Pharmacol 47:
Franklin M, Chi J, McGavin C, Hockney R, Reed A, Campling G, Whale RWR, Cowen PJ (1999) Neuroendocrine evidence for dopaminergic actions of hypericum extract (LI 160) in healthy volunteers. J Bioi Psychiat, in press.
Gaster B, Holroyd J (2000) St John's wort for depression. A systematic review. Arch Intern Med 160:
Gensthaler BM (2001) Johanniskraut ist Placebo iiberlegen. Pharm Ztg 146 Nr. 24 (Vorlaufige Mitteilung vom 24.06.01).
Giese AC (1980) Hypericism. Photo chern Photobiol Rev 5: 229-255.
Gobbi M (1999) Hypericum perforatum L. extract does not inhibit 5-HAT transporter in rat brain cortex. Arch Pharmacol 360: 262-269.
Golsch S, Vocks E, Rakoski J, Brockow K, Ring J (1997) Reversible Erhiihung der Photosensitivitat im UV-B-Bereich durch Johanniskrautextrakt-Praparate. Der Hautarzt 48: 249-252.
Gordon J (1998) SSRls and St John's wort: possible toxicity? Am Fam Physician 62: 31.
Greenson JM, Sanford B, Monti DA (2001) St. John's Wort (Hypericum perforatum): a review of the current pharmacolocical, toxicological and clinical literature. Psychopharmacology 153: 402-14·
Gulick RM, McAuliffe V, Holden- Wiltse J et al.: Phase I studies of hypericin, the active compound in St. John's Wort, as an antiretroviral agent in HIV-infected adults. Ann Intern Med 130: 510-514,1999.
Halama P (1991) Wirksamkeit des Johanniskrautextraktes LI 160 bei depressiver Verstimmung. Nervenheilkunde 10: 250-253.
Hall SD, Wang Z, Huang SM, Hammann MA et al. (2003) The interaction between St John's wort and oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 74: 525-535.
Hamilton M (1960) A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23: 56-61.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (eds) (1993) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5th edition, Drogen E-O. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, pp. 268-292.
Hansgen KD, Vesper J (1996) Antidepressive Wirksamkeit eines hochdosierten Hypericum Extraktes. Miinch Med Wschr 138: 29-33.
Harrer G (1999) Comparison of equivalence between the St. John's wort extract LoHYP-57 and flu oxetine. Arzneim- Forsch/Drug Res 49: 289-296.
Harrer G, Hiibner WD, Podzuweit H (1994) Effectiveness and tolerance of the hypericum extract LI 160 compared to maprotiline: a multicenter double-blind study. J Geriatr Psychiatry Neurol 7 (Suppll): 28-28.
Harrer G, Schmidt U, Kuhn U (1991) "Alternative" Depressionsbehandlung mit einem Hypericum Extrakt (Alternative treatment of depression with an extract of Hypericum). TW Neurol Psychiatr 5: 710-716.
Harrer G, Schulz V (1994) Clinical investigation of the antidepressant effectiveness of hypericum. J Geriatr Psychiatry Neurol7 (SUppll): 6-8.
Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P (2002) St John's wort (Hypericum perfora tum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol 54:349-56.
Hoffmann J, Kuhl ED (1979) Therapie von depressiven Zustanden mit Hypericin (Therapy of depressive states with St. John's Wort). Z Allg Med 55: 776-782.
Hubner WD, Lande S, Podzuweit H (1994) Hypericum treatment of mild depression with somat ic symptoms. J Geriatr Psychiatry Neurol7 (SUppll): 12-14. Hypericum Depression Trial Study Group: Effect of Hypericum perforatum (St. John's Wort) in major depressive disorder. A randomized controlled trial. JAMA 287: 1807-14,2002.
Jenike MA (ed) (1994) Hypericum: a novel antidepressant. J Geriatr Psychiatry Neurol7: SI-S68.
Johne A, Brockmoller J, Bauer S, Maurer A, Langheinrich M and Roots I (1999) Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St John's wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther 66: 338-345.
Johne A, Mai I, Bauer S et al. (2002) Ubersicht zu Interaktionsstudien mit Johanniskrautextrakten. In: Schulz V, Rietbrock N, Roots I, Loew D (eds) Phytopharmaka VII - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff, Darmstadt, pp. 149-161.
Kako MDN, AI-Sultan II (1993) Studies of sheep experimentally poisoned with Hypericum perfo ratum. Vet Hum Toxicol 35: 298-300.
Kalb R, Trautmann-Sponsel RD, Kieser M (2001) Efficacy and tolerability of hypericum extract WS 5572 versus placebo in mildly to moderately depressed patients. Pharmacopsychiatry 34:
Kasper S (2001) Hypericum perforatum - a review of clinical studies. Pharmacopsychiatry 34 SUppll: pp. 51-S55.
Kaufeler R, Meier B, Brattstrom A (2000) Johanniskrautextrakt Ze 117 - Klinische Wirksamkeit und Vertraglichkeit. In: Reitbrock N, Donath F, Loew D, Roots I, Schulz V, eds. Phytopharmaka VI Forschung und Klinische Anwendung. Darmstadt: Steinkopff; 2000:84-9.
Kerb R, Brockmoller J, Staffeldt B, Ploch M, Roots I (1996) Single-dose and steady-state pharma cokinetics of hypericin and pseudohypericin. J Clin Pharmacol Therapeutics 40: 2087-2093.
Kirsch I, Sapirstein G (1998) Listening to Prozac but hearing placebo: a meta-analysis of antide pressant medication. Prevention & Treatment, 1, Article 0002a. Available on the World Wide Web: http://journals.apa.org/prevention/volumel/preoolooo2a.html.
Kugler J, Weidenhammer W, Schmidt A, Groll S (1990) Therapie depressiver Zustande (Therapy of depressive disorders). Z Allg Med 66: 21-29.
Laakmann G, Schiile C, Baghai T, Kieser M (1998) St. John's wort in mild to moderate depression: the relevance of hyperforin for clinical efficacy. Pharmacopsychiatry 31 (SUppll): 54-59.
Lecrubier Y, Clerc G, Didi R, Kieser M (2002) Efficacy of St. John's Wort WS 5570 in major depres sion: a double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 159: 1361-366.
Lehrl S, Willemsen A, Papp R, Woelk H (1993) Ergebnisse von Messungen der kognitiven Leis tungsfahigkeit bei Patienten unter der Therapie mit Johanniskraut-Extrakt. Nervenheilkunde 12: 281-284.
Lenoir S, Degenring FH, Saller R (1999) A double-blind randomized trial to investigate three dif ferent concentrations of a standardised fresh plant extract obtained from the shoot tips of Hypericum perforatum L. Phytomedicine 6: 141-146.
Leuschner J (1995) Gutachten zur experimentellen Toxikologie von Hypericum-Extrakt Ll160. Lichtwer Pharma GmbH, Berlin.
Linde K, Ramirez G, Mulrow CD, Pauls M, Weidenhammer W, Melchart D (1996) St. John's wort for depression-an overview and meta-analysis of randomized clinical trials. Br Med J 313: 253-258.
Lohse MJ, Lorenzen A, Moller-Oerlinghausen B (2002) Psychopharmaka. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungsreport 2002. Springer, Berlin-Heidelberg-New York, pp. 641-678.
Malt UF, Robak OH, Madsbu HP, Bakke 0, Loeb M (1999) The Norwegian naturalistic treatment study of depression in general practice (NORDEP)-I: Randomised double blind study. BMJ 318:
Martinez B, Kasper S, Ruhrmann S, Moller HJ (1994) Hypericum in the treatment of seasonal affective disorders. J Geriatr Psychiatry Neurol7 (SUppll): 29-33.
Melzer M, Fuhrken D, Kolkmann R (1998) Hyperforin im Johanniskraut. Deutsche Apotheker Zeitung 138: 56-62.
Muller WE (2003) Current St. John's wort reseach from mode of action to clinical efficacy. Pharmacolocical Research 47: 101-9.
Muller WE, Chatterjee SS (eds) (1998) Hyperforin and the antidepressive activity of St. John's wort. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 1-60.
Muller WE, Kasper S (eds) (1997) Hypericum Extract (LI 160) as an herbal antidepressant. Phar makopsychiat 30 (Suppl II): 71-134.
Muller WE, Schafer C, Rolli M, Wonnemann R (1997) Effects of hypericum extract LI 160 on neu rotransmitter uptake systems and beta-adrenergic receptor density. Pharmacopsychiat 30 (Suppl): 102-107.
Muller WE, Singer A, Wonnemann M (2001) Hyperforin - Antidepressant activity by a novel mechanism of action. Pharmacopsychiatry 34 SUppl1: S98-S102
Muller WE, Singer A, Wonnemann M, Hafner U, Rolli M, Schafer C (1998 a) Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of hypericum extract. Pharmacopsychiat 31 (Suppl): 16-21.
Muller WE, Singer A, Wonnemann M, Rolli M, Schafer C, Hafner U (1998 b) Wirkungen von stan dardisiertem Johanniskraut -Extrakt (LI 160) in biochemischen Modellen antidepressiver Wirksamkeit. Psychopharmakotherapie 5 (Suppl 8): 40-45.
Mulrow CD, Williams JW, Chiquette E et al. (2000) Efficacy of newer medications for treating depression in primary care patients. Am J Med 108: 54-64.
Mulrow CD, Williams JW, Trivendi M (1999) Treatment of depression: newer pharmacotherapies. AHCPR publication no. 99-Eo14.
Nahrstedt A, Butterweck V (1997) Biologically active and other chemical constituents of the herb of Hypericum perforatum 1. Pharmacopsychiat 30 (Suppl): 129-134.
Nathan PJ (1999) The experimental and clinical pharmacology of St John's wort (Hypericum per foratum 1.). Molecular Psychiatry 4: 333-338.
Niesel S (1992) Untersuchungen zum Freisetzungsverhalten und zur Stabilitat ausgewahlter wertbestimmender Pflanzeninhaltsstoffe unter besonderer Berucksichtigung moderner phy tochemischer Analysenverfahren. Inaugural-Dissertation. Freie Universitat Berlin.
Noldner M, Schotz K (2002) Rutin is essential for the antidepressant activity of Hypericum per foratum extracts in the forced swimming test. Planta Med 68: 577-580.
Orth HCJ, Hauer H, Erdelmeier CAJ, Schmidt PC (1999) Orthoforin: The main degradation prod uct of hyper for in from Hypericum perforatum 1. Pharmazie 54: 76-77-
pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, Haschke M, Bitzer J, Drewe J (2003) Interaction of St John's wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized controlled trial. Br J Cin Pharmacol 56: 683-90.
Philipp M, Kohnen R, Hiller KO (1999) Hypericum extract versus imipramine or placebo in patients with moderate depression: randomised multicentre study of treatment for eight weeks. BMJ 319: 1534-9.
Porsolt RD, Lenegre A, McArthur RA (1991) Pharmacological models of depression. In: Animal Models in Psychopharmacology - Advances in Pharmacological Sciences. Birkhauser, Basel (Switzerland) 1991, pp. 137-159.
Quandt J, Schmidt U, Schenk N (1993) Ambulante Behandlung leichter und mittelschwerer depres siver Verstimmungen. Der Allgemeinarzt 2: 97-102.
Raffa RB (1998) Screen of receptor and uptake-site activity of hypericin component of St. John's wort reveals a receptor binding. Life Sciences 62: 265-270.
Riederer P, Laux G, Poldinger W (1993) Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch, Vol. 3: Antidepressiva und Phasenprophylaktika. Springer-Verlag Vienna New York, pp. 1-10.
Rosenberg MJ Waugh MS, Higgins SE (1996) The effect of desogestrel, gestadone, and other fac tors on spotting and bleeding. Contraception 53: 85-90.
Schakau D, Hiller KO, Schultz-Zehden W, Teschner F (1996) Nutzen/Risiko-Profil von Johannis krautextrakt. STEI 300 bei 2404 Patienten mit psychischen Storungen unterschiedlicher Schweregrade. Psychopharmakotherapie 3: 116-122.
Schempp CM, Winghofer B, Langheinrich M, SchOpf E, Simon J C (1999) Hypericin levels in human serum and interstitial skin blister fluid after oral single-dose and steady-state administration of Hypericum perforatum extract. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol12: 299-304.
Schey KL, Patat S, Chignell CF, Datillo M, Wang RH, Roberts JE: Photo oxidation oflens a-crystallin by hypericin (active ingredient in St. John's wort). Photochemistry and Photobiology 2000; 72: 200-203·
Schlich D, Braukmann F, Schenk N (1987) Behandlung depressiver Zustandsbilder mit Hypericum (Treatment of depressive disorders with Hypericum). Psycho 13: 440-447.
Schmidt U, Harrer G, Kuhn U, Berger-Deinert W, Luther D (1993) Wechselwirkungen von Hypericum-Extrakt mit Alkohol. Nervenheilkunde 12: 314-319.
Schmidt U, Schenk N, Schwarz I, Vorberg G (1989) Zur Therapie depressiver Verstimmungen (On the therapy of depressive disorders). Psycho 15: 665-671.
Schrader E, Meier B, Brattstriim A (1998) Hypericum treatment of mild to moderate depression in a placebo-controlled study. A prospective, double-blind, randomized, placebo-controlled, mul ticentre study. Human Psychopharmacology 13: 163-169.
Schrader E, on behalf of the Study Group (2000) Equivalence of St John's wort extract (ZE 117) and fluoxetine: a randomized, controlled study in mild to moderate depression. Int Clin Psychopharmacol15: 61-68.
Schulz V (1999) Stellenwert von Hypericum-Extrakten in der Therapie leichter bis mittelschwer er Depressionen. In: Loew D, Blume H, Dingermann T (eds) Phytopharmaka V - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, pp. 151-156.
Schulz V (2000) The psychodynamic and pharmacodynamic effects of drugs: a differenciated evaluation of the efficacy of phytotherapy. Phytomed 7: 73-81.
Schulz V (2001) Incidence and clinical relevance of the interactions and side effects of Hypericum preparations. Phytomed 8:152-160.
Schulz V (2002) Clinical trials with hypericum extracts in patients with depression - Results, com parisons, conclusions for therapy with antidepressant drugs. Phytomed 9: 468-74.
Schulz V, Johne A (2004) Side effects and drug interactions. In: Muller WE (ed) Milestones in Drug Therapy: St. John's Wort and its active principles in depression and anxiety. Birkhauser. Basel (Switzerland) 2004.
Schwarz UL, Buschel B, Kirch W (2003) Unwanted pregnancy on self-medication with St John's wort despite hormonal contraception. Br J Clin Pharmacol55: 112-113.
Sgarbossa A, Angelini N, Gioffre D, Youssef T, Lenci F, Roberts JE: The uptake, location and fluo rescence of hypericin in bovine intact lens. Current Eye Research 2000; 21: 597-601.
Shelton CR, Keller MB, Gelenberg A et al. (2001) Effectiveness of St. John's wort in major depres sion: a randomized controlled trial. JAMA 285: 1978-85.
Smith AL, Weissmann MM (1992) Epidemiology. In: Paykel ES (ed) Handbook of Affective Disorders. Churchill Livinstone, 2nd edition, pp. 111-129.
Sommer H, Harrer G (1994) Placebo-controlled double-blind study examining the effectiveness of a hypericum preparation in 105 mildly depressed patients. J Geriatr Psychiatry Neurol7 (Suppl 1): 9-11.
Stevinson C, Ernst E (1999) Safety of hypericum in patients with depression. A comparison with conventional antidepressants. CNS Drugs 11: 125-132.
Suzuki 0, Katsumata Y, Oya M, Bladt S, Wagner H (1984) Inhibition of monoamine oxidase by hypericin. Planta Med 50: 272-274.
Thiebot M, Martin P, Puech AJ (1992) Animal behavioral studies in the evaluation of antidepres sant drugs. Brit J Psych 160 (Suppl. 15): 44-50.
Van Gurp G, Meterissam GB, Haiek LN, McCruscer J, Bellavance F (2002) St John's wort or sertra line? Randomized controlled trial in primary care. Canadian Family Physician 48: 905-912.
Volz HP (1997) Controlled clinical trials of hypericum extracts in depressed patients - an over view. Pharmacopsychiat 30 (Suppi): 72-76.6.
Volz HP, Hansel R (1995) Hypericum (Johanniskraut) als pflanzliches Antidepressivum. Psycho pharmakotherapie 2: 1-9.
Volz HP, Laux P (2000) Potential treatment for subthreshold and mild depression: A comparison of St. John's wort extracts and fluoxetine. Comprehensive Psychiatry 41: 133-137.
Vorbach EU,Arnoldt KH, Christl D (1997). Effectiveness and tolerance of St. John's wort extract 11 160 versus imipramine in patients with severe depressive episodes according to lCD-10. Pharmacopsychiat 30 (Suppl): 81-85.
Vorbach EU, Hubner WD, Arnoldt KH (1994) Effectiveness and tolerance of the hypericum extract LI 160 in comparison with imipramine: randomized double-blind study with 135 outpatients. J Geriatr Psychiatry Neurol 7 (SUppl1): 19-23.
Werth W (1989) Psychotonin M versus lmipramin in der Chirurgie (Psychotonin M vs. imipra mine in surgery). Der Kassenarzt 15: 64-68.
Wheatley D (1997) Amitriptyline-controlled trial of hypericum extract LI 160. Pharmacopsychiat 30 (Suppl): 77-80.
Wheatley D (1999) Hypericum in seasonal affective disorder (SAD). Current Medical Research and Opinion 15: 33-37.
Winterhoff H, Hambrugge M, Vahlensieck W (1993) Testung von Hypericum perforatum L. im Tierexperiment. Nervenheilkunde 12: 341-345.
Woelk H (2000) St John's wort extract versus tricyclic antidepressant: a randomised, controlled study in mild to moderate depression. BMJ321: 536-539.
Woelk H, Burkard G, Grunwald J (1994) Benefits and risks of the hypericum extract LI 160: drug monitoring study in 3250 patients. J Geriatr Psychiatry Neurol7 (SUppl1): 34-38.
Yue YY, Gerden B (2000) Letter to the editor. Lancet 355: 576-7. III Kava as an Anxiolytic ABC. American Botanical Council announces new safety information on kava. Austin, TX: Ameri can Botanical Council, Dec. 20. 2001.
Backhaus C, Krieglstein J (1992) Extract of kava and its methysticin constituents protect brain tis sue against ischaemic damage in rodents. J Pharmacol 215: 265-269.
Bhate H, Gerster G, Gracza E (1989) Orale Pramedikation mit Zubereitungen aus Piper methys ticum bei operativen Eingriffen in Epiduralanasthesie. Erfahrungsheilkunde 6: 339-345.
Blumenthal M (2002) Kava safety questioned due to cases of possible link to liver toxicity: Expert analyses of case reports shows there is insufficient evidence to make causal connection. HerbalGram 55:26-32.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Boerner RJ, Sommer H, Berger W, Kuhn U, Schmidt U, Mannel M (2003) Kava-kava extract LI 150 is as effective as opipramol and buspirone in generalized anxiety disorder - An 8-week ran domised, double-blind multicenter clinical trial in 129 outpatients. Phytomedicine 10 Suppl IV:
Boonen G, Ferger B, Kuschinsky K, Haberlein H (1998) In vivo effects of the kavapyrones (+) dihydromethysticin and O-kavain on dopamine, 3.4-dihydrophenylacetic acid, serotonin and 5-hydroxyindoleacetic acid levels in striatal and cortical brain regions. Planta Med 64: 507-510.
Boonen G, Haberlein H (1998) Influence of genuine kavapyrone enantiomers on the GABAA bind ing site. Planta Med 64: 504-506.
Denham A, McIntyre M, Whitehouse J (2002) Kava - the unfolding story: report of a work in progress. J Altern Compl Med 8: 237-63
Emser W, Bartylla K (1991) Verbesserung der Schlafqualitat. TW Neurol Psychiatr 5: 636-642.
Ernst E (2002) Marktriicknahme des pflanzlichen Anxiolyticums Kava: Nutzen unter-, Risiken iiberschatzt? MMW - Fortschr Med 40: 898. FDA. Kava-containing dietary supplements may be associated with severe liver injury. (Consumer Advisory). U.S. Food and Drug Administration, Mar. 25,2002.
Gastpar M, Klimm HD for the Kava Study Group (2003) Treatment of anxiety, tension and rest lessness states with Kava special extract WS 1490 in general practice: A randomized placebo controlled double-blind multicenter study. Phytomedicine 10: 631-9.
Geier FP, Konstantiniwicz T (2004) Kava treatment in patients with anxiety. Phytother Res 18:
GeEner B, Cnota P (1994) Untersuchung der Vigilanz nach Applikation von Kava-Kava-Extrakt, Diazepam oder Placebo. Z Phytother 15: 30-37.
Guro-Razuman S, Anand P, Hu Q, Mir R (1999) Dermatomyositis-like illness following Kava-kava ingestion. J Clin Reumatol 5: 342-345.
Hansel R (1996) Kava-Kava (Piper methysticum G. Forster) in der modernen Arzneimittelfor schung. Protrait einer Arzneipflanze. Zeitschrift fUr Phytotherapie 17: 180-195.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (Hrsg) (1994) Hagers Handbuch der Pharmazeuti schen Praxis, 6th edition, Drogen E - O. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York: 201-221.
Hansel R, Woelk H, Volz HP, Faust V (eds) (1999) Therapie mit Kava-Kava. Aesopus-Verlag, Stuttgart: 1-80.
Herberg KW (1991) Fahrtiichtigkeit nach Einnahme von Kava-Spezial-Extrakt WS 1490. Z Allg Med 67: 842-846.
Hofmann R, Winter U (1993) Therapeutische Moglichkeiten mit einem hochdosierten standar disierten Kava-Kava-Praparat (Antares l20) bei Angsterkrankungen. V. Phytotherapiekon gress; Bonn 3.-5. Nov.
Jamieson DD, Duffield PH, Cheng D, Duffield AM (1989) Comparison of the central nervous sys tem activity of the aqueous and lipid extrakt of kava (Piper methysticum). Arch Int Phar macodyn 301: 66-80.
Johnson E, Frauendorf A, Stecker K, Stein U (1991) Neurophysiologisches Wirkprofil und Vertraglichkeit von Kava-Extrakt WS 1490. TW Neurol Psychiatr 5: 349-354.
Kinzler E, Kromer J, Lehmann (1991) Wirksamkeit eines Kava-Spezial-Extraktes bei Patienten mit Angst-, Spannungs- und Erregungszustanden nicht-psychotischer Genese. Arzneim Forsch /Drug Res 41: 584-588.
Kretzschmar R (1995) Pharmagologische Untersuchungen zur zentralnervosen Wirkung und zum Wirkungsmechanismus der Kava-Droge (Piper methysticum Forst) und ihrer kristallinen Inhaltsstoffe. In: Loew D, Rietbrock H (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung Band I, Steinkopff- Verlag, Darmstadt: 30-38.
Lechtenberg M, Quandt B, Kohlenberg FJ, Nahrstedt A (1999) Qualitative and quantitative micel lar electrokinetic chromatography of kavalactones from dry extracts of Piper methysticum Forst. and commercial drugs. J Chromatogr A 848: 457-464.
Lehmann E, Kinzler E, Friedemann J (1996) Efficacy of a special kava extract (Piper methysticum) in patients with states of anxiety, tension and excitedness of non-mental origin - A double blind placebo-controlled study of four weeks treatment. Phytomedicine 3: 113-119.9.
Lehrl S (2004) Clinical efficacy of Kava extract WS 1490 in sleep disturbances associated with anx iety disorders. J Affective Disord 78: 101-ll0.
Loew D (2002) Kava-Kava-Extrakt. Deutsche Apotheker Zeitung 141: 1012-20.
Malch U, Kieser M (2001) Efficacy of Kava-kava in the treatment of nonpsychotic anxiety, follow ing pretreatment with benzodiazepines. Psyhopharmacology 157: 277-283.
Miinte TF, Heinze HJ, Matzke M, Steitz J (1993) Effects of oxacepam and an extract of kava roots (Piper methysticum) on event-related potentials in a word recognition task. Neuropsychobio logy 27: 46-53.
Pittler MH, Ernst E (2000) Efficacy of kava extract for treating anxiety: systematic review and meta-analysis. J Clin Pharmacol 20: 84-89.
Ruze P (1990) Kava-induced dermopathy: a niacin deficiency? Lancet: 1442-1445.
Schmidt M, Nahrstedt A, Liipke NP (2002) Piper methysticum (Kava) in der Diskussion: Betrach tungen zur Qualitat, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Wien Med Wschr 152: 382-8.
Siegel RK (1976) Herbal intoxication. Psychoactive effects from herbal cigarettes, tea and capsules. JAMA 236:473-476.
Schulze J, Raasch W, Siegers CP (2003) Toxicity of kava pyrones, drug safety and precautions - a case study. Phytomedicine 10 Suppl IV: 68-73.
Strahl S, Ehret V, Dahm HH, Maier KP (1998) Nekrotisierende Hepatitis nach Einnahme pflan zlicher Heilmittel. Dtsch Med Wochenschr 123: 1410-1414.
Stevinson C, Huntley A, Ernst E (2002) A systematic review of the safety of kava extract in the treatment of anxiety. Drug Safety 25: 251-261.
Teschke R (2002) Hepatotoxizitat durch Kava-Kava. Risikofaktoren und Pravention. Deutsches Arzteblatt 99: 2671-7.
Teschke R, Gaus W, Loew D (2003) Kava extracts: Safety and risks including rare hepaticotoxolo gy. Phytomed 10: 440-46.
Uebelhack R, Franke L, Schewe HJ (1998) Inhibition of platelet MAO-B by kava pyrone-enriched extract from Piper methysticum forster (Kava-Kava). Pharmacopsychiat 31: 187-192.
Volz HP, Hansel R (1994) Kava-Kava und Kavain in der Psychopharmakotherapie. Psychopharmakotherapie 1: 33-39.
Volz HP, Kieser M (1997) Kava-kava extract WS 1490 versus placebo in anxiety disorders - a ran domized placebo-controlled 25-week outpatient trial. Pharmacopsychiat 30: 1-5.
Waller DP. Report on Kava and Liver Damage. Silver Spring, MD: American Herbal Products Assn.
Warnecke G (1991) Psychosomatische Dysfunktionen im weiblichen Klimakterium. Klinische Wirksamkeit und Vertraglichkeit von Kava-Extrakt WS 1490. Fortschr Med 109: 119-122.
Warnecke G, Pfaender H, Gerster G, Gracza E (1990) Wirksamkeit von Kawa-Kawa-Extrakt beim klimakterischen Syndrom. Z Phytother 11: 81-86.
Woelk H, Kapoula 0, Lehrl S, Schroter K, Weinholz P (1993) Behandlung von Angst-Patienten. Z Allg Med 69: 271-277- III Restlessness and Sleep Disturbances States of nervous unrest and sleep disturbances are considered traditional indications
Albrecht M, Berger W, Laux P; Schmidt U, Martin C (1995) Psychopharmaka und Verkehrssicher he it. Der EinfluB von Euvegalforte auf die Fahrtiichtigkeit und Kombinationswirkungen mit Alkohol. Z Allg Med 71: 1215-1225.
Anonymus (1975) Safe and unsafe herbs in herbal teas. Department of Health Education and Welfare. Public Health Service. FDA, Wasington DC.
Anonymus (1984) Monographie Lavandulae jlos (Lavendelbliiten) Banz 228 vom 5.12.1984.
Anonymus (2001) FDA/CFSAN/OPA: EAFUS List. http://vm.cfsanfda.gov/dms/eafus.html.
Aoshima H, Hamamoto K (1999) Potentiation of GABA-A receptors expressed in Xenopus oocytes by perfume and phytoncid. Biosci Biotechnol Biochem 63: 743-748.
Atanassova-Shopova S, Roussinov KS (1970) On certain central neurotropic effects of lavender essential oil. Bull Inst Physiol 8: 69-76.
Balderer G, Borbely AA (1985) Effect of valerian on human sleep. Psychopharmacol 87: 406-409.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council, 2003.
Blumenthal M, Goldberg A, Brinckmann J (2000) Herbal Medicine. Expanded Commission E Monographs. American Botanical Council, Austin, USA, pp. 226-229.
Blumenthal M, Busse WR, Goldb erg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds .). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Bos R, Hendriks H, Scheffer HC, Woerdenbag HJ (1998) Cytotoxic potential of valerian con stituents and valerian tinctures. Phytomedicine 5 (3): 219-225.
Bos R, Woerdenbag HI, van Putten FMS, Hendriks H, Scheffer HC (1998) Seasonal variation of the essential oil, valerenic acid and derivatives, and valepotriates in Valeriana officinalis roots and rhizomes, and the selection of plants suitable for phytomedicines. Planta Med 64: 143-147.
Bounthanh C, Bergmann C, Beck JP, Haag-Berrurier M, Anton R (1981) Valepotriates, a new class of cytotoxic and antitumor agents. Planta Med 41: 21-28.
Bradshaw RH, Marchant IN, Meredith MI, Broom DM (1998) Effects of lavender straw on stress and travel sickness in pigs. Journal of Alternative and Complementary Medicine 4: 271-275.
Brand G, Millot JL, Henquell D (1999) Olfaction and hemispheric asymmetry: unilateral stimula tion and bilateral electrodermal recordings. Neuropsychobiology 39: 160-164.
Braun R, Dieckmann H, Machut M, Echarti C, Maurer HR (1986) Untersuchungen zum EinfluB von Baldrianalen auf hamatopoetische Zellen in vitro, auf die metabolische Aktivitat der Leber in vivo sowie zum Gehalt in Fertigarzneimitteln. Planta Med: 446-450.
Braun R, Dittmar W, Machut M, Weickmann S (1982) Valepotriate mit Epoxidstruktur - beachtliche Alkylantien. Dtsch Apoth Z 122:1109-1113.3.
Braun R, Dittmar W, von der Hude W, ScheutwinkeI-Reich M (1985) Bacterial mutagenicity of the tranquilizing constituents of valerianaceae roots. Naunyn- Schmiedeberg's Arch Pharmacol Suppl 329: R 28.
Buchbauer G (1996) Aromatherapie: Methoden der Erforschung. Deutsche Apotheker Zeitung 136:
Buchbauer G, Jirovet L, Jager W, Dietrich H, Plank C, Karamat E (1991) Aromatherapy: evidence for sedative effects of the essential oil of lavender after inhalation. Z Naturforsch 46 c:
Buckle J (1993) Aromatherapy: does it matter which lavender EO is used? Nurs Times 89: 32-35.
Burns EE, Blarney C, Ersser SJ, Barnetson L, Lloyd AJ (2000) An investigation into the use of aro matherapy in intrapartum midwifery practice. Journal of Alternative and Complementary Medicine 6: 141-147.
Cavadas C, Araujo I, Cotrim MD, Amarai T, Cunha AP, Macedo T, Fontes Ribeiro C (1995) In vitro study on the interaction of Valeriana officinalis 1. extracts and their amino acids on GABAA receptor in rat brain. Arzneim.-Forsch/Drug Res 45 (II): 753-755.
Cavanagh HMA, Wilkinson JM (2002) Biological activities oflavender essential oil. Phytother Res 16: 301-308.
Cooke B, Ernst E (2000) Aromatherapy: a systematic review. Brit J General Practice 50: 493-496.
Coulson ICH, Khan ASA (1999) Facial "pillow" dermatitis due to lavender oil allergy. Contact Dermatitis 41: 111.
Dale A, Cornwell S (1994) The role of lavender oil in relieving perineal discomfort following childbirth: a blind randomized clinical trial. J Adv Nurs 19: 89-96.
De Smet PAGM, Keller K, Hansel R, Chandler RF (1993) Adverse effects of herbal drugs. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp. 8-12.
Degel J, Koster EP (1999) Odors: implicit memory and performance effects. Chern Senses 24:
Di Nardo W, Di Girolamo S, Galli A et al. (2000) Olfactory function evaluated by SPECT. Am J Rhinol14: 57-61
Dieckmann H (1988) Untersuchungen zur Pharmakokinetik, Metabolismus und Toxikologie von Baldrianalen. Inauguraldissertation, Freie Universitat Berlin.
Diego MA, Jones NA, Field T et al. (1998) Aromatherapy positively affects mood, EEG patterns of alertness, and math computations. Int J Neuro Sci 96: 217-234.
Donatl1 F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A, Fietze I, Roots I (2000) Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiat 33: 47-53.
Dorn M (2000) Wirksamkeit und Vertraglichkeit von Baldrian versus Oxazepam bei nichtorgan ischen und nichtpsychiatrischen Insomnien: Eine randomisierte, doppelblinde, klinische Vergleichsstudie. Forsch Komplementarmed Klass Naturheilkd 7: 79-84.
DreBing H, Kohler S, Miiller WE (1996) Verbesserung der Schlafqualitat mit einem hochdosierten Baldrian-Melisse-Praparat. Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie. Psychopharmako therapie 3: 124-130.
DreBing H, Riemann D, Low H, Schredl M, Reh C, Laux P, Miiller WE (1992) Bei Schlafstorungen gleichwertig? Baldrian-Melisse-Kombination versus Benzodiazepin. Therapiewoche 42:
Dunn C, Sleep J, Collett D (1995) Sensing an improvement: an experimental study to evaluate the use of aromatherapy, massage and periods of rest in an intensive care unit. J Adv Nursing 21: 34-40.
Eickstedt KW v, Rahmann R (1969) Psychopharmakologische Wirkungen von Valepotriaten. Arz neim-Forsch 19: 316-319.
ESCOP (2003) Monographs on the medicinal uses of plant drugs, Valerianae radix. Thieme Stuttgart New York, 2003.
Fehri B, Aiache JM, Boukef K, Memmi A, Hizaoui B (1991) Valeriana officinalis et Crataegus oxya cantha: Toxicite par administrations reiterees et investigations pharmacologiques. J Pharm Bel 46: 165-176.
Fink C (1982) Analytik, Pharmakokinetik und pharmakologische Wirkung der Valepotriate unter besonderer Beriicksichtigung des Valtrats. Dissertation, Universitat Marburg.
Francis AJP, Dempster RJW (2002) Effect of valerian, Valeriana edulis, on sleep difficulties in chil dren with intellectual deficits: randomized trial. Phytomedicine 9: 273-9.
Frohlich E (1968) Lavendelol: Ubersicht der klinischen, pharmakologischen und bakteriologis chen Studien. Wien Med Wochenschr u8: 345-350.
Gauler TC, Weihrauch TR (1997) Placebo - Ein wirksames und ungefahrliches Medikament? Urban + Schwarzenberg, Munich, Vienna, Baltimore.
Gerhard U, Ninnenbrink N, Georghiadou Ch, Hobi V (1996) Effects of two plant-based sleep reme dies on Vigilance. Schweiz Rsch Med 85: 473-481.
GeBner B, Klasser, M (1984) Untersuchung der Wirkung von Harmonicum Much® auf den Schlaf mit Hilfe polygraphischer EEG-Aufzeichnungen. Z EEG-EMG 15: 45-51.
Grusla D (1987) Nachweis der Wirkung eines Baldrianextraktes im Rattenhirn mit der 14C-2- Desoxyglucose- Technik. Dissertation, Phillipps- Universitat, Marburg.
Guillemain J, Rousseau A, Delaveau P (1989) Effets neurodepresseurs de I'huile essentielle de La vandula angustifolia Mill. Ann Pharmaceutiques Francaises 47: 337-343.
Hansel R (1984) Bewertung von Baldrian-Praparaten: Differenzierung wesentlich. Dtsch Apoth Z 124: 2085·
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1993) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Drogen E-O, 5th edition. Springer Verlag Berlin Heidelberg: 455.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1993) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Drogen E-O, 5th edition. Springer Verlag Berlin Heidelberg; pp. 630-644.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1994) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. Drogen P-Z, 5th edition. Springer Verlag Berlin Heidelberg: 1067-1095.
Hansel R, Schulz J (1982) Valerensauren und Valerenal als Leitstoffe des offizinellen Baldrians. Dtsch Apoth Z 122: 215-219.
Hansel R, Wagener HH (1967) Versuche, sedativ-hypnotische Wirkstoffe im Hopfen nachzuweisen. Arzneim Forsch/Drug Res 17: 79-81.
Hardy M, Kirk-Smith MD, Stretch DD (1995) Replacement of drug treatment for insomnia by ambient odour. Lancet 346: 701.
Hazelhoff B (1984) Phytochemical and Pharmacological Aspects of Valeriana compounds. Dissertation, Universitat Groningen.
Hendriks H, Bos R, Woerdenbag HJ, Koster AS (1985) Central nervous depressant activity of valerenic acid in the mouse. Planta Med 51: 28-31.
Hiller KO, Zetler G (1996) Neuropharmacological studies on ethanol extracts of Valerian a offici nalis L.: behavioural and anticonvulsant properties. Phytother Res 10: 145-151.
Jager W, Buchbauer G, Jirovetz L, Fritzer M (1992) Percutaneous absorption of lavender oil from a massage oil. J Soc Cosmet Chern 43: 49-54.
Jansen W (1977) Doppelblindstudie mit Baldrisedon. Therapiewoche 27: 2779-2786.
Jirovetz L, Buchbauer G, Jager Wet al. (1990) Determination of lavender oil fragrance compounds in blood samples. Fresenius Z Anal Chern 338: 922-923.
Kamm-Kohl AV, Jansen W, Brockmann P (1984) Moderne Baldriantherapie gegen nervose StOrun gen im Senium. Med Welt 35: 1450-1454.
Karamat E, Ilmberger J, Buchbauer C, RoBlhuber K, Rupp C (1992) Excitatory and sedative effects of essential oils on the human reaction time performance. Chemical Senses 17: 847.
Koch H, Steinegger E (1980) Untersuchungen zur Alkaloid- und Flavonoidfiihrung von Passiflora Arten. Vortrag, gehalten auf dem Intern Research Congress on Natural Products, StraBburg 1980. Publiziert in den Abstracts of Posters.
Kohlert C, Rensen IV, Marz R, Schindler G, Graefe EU, Veit M (2000) Bioavailability and pharma cokinetics of natural volatile terpenes in animals and humans. Planta Med 66: 495-505.
Kohnen R, Oswald WD (1988) The effects of valerian, Propranolol, and their combination on acti vation, performance, and mood of healthy volunteers under social stress conditions. Pharma copsychiatry 21: 447-448.
Krieglstein J, Grusla D (1988) Zentraldampfende Inhaltsstoffe im Baldrian. Dtsch Apoth Z 128:
Kuhlmann J, Berger W, Podzuweit H, Schmidt U (1999) The influence of valerian treatment on reaction time, alertness and concentration in volunteers. Pharmacopsychiat 32: 235-241.
Leathwood PD, Chauffard F (1983) Quantifying the effects of mild sedatives. J Psychiat Res 17:
Leathwood PD, Chauffard F (1985) Aqueous extract of valerian reduces latency to fall asleep in man. Planta Med 51: 144-148.
Leuschner 1, Muller J, Rudmann M (1993) Characterisation of the Central Nervous Depressant Activity of a Commercially Available Valerian Root Extract. Arzneim-Forsch/Drug Res 43 (I):
Lis Balchin M (Ed.) (2002) Lavender - The genus Lavandula. Taylor & Francis, London and New York, 2002.
Lis-Balchin M, Deans S, Eaglesham E (1998) Relationship between bioactivity and chemical com position of commercial essential oil. Flavour Fragr J 13: 98-104.
Lis-Balchin M, Hart S (1999) Studies on the mode of action of essential oil lavender (Lavandula angustifolia P. Miller). Phytother Res 13:540-2.
Maluf E, Barros HMT, Frochtengarten ML, Benti R, Leite JR (1991) Assessment of the hypnotic/se dative effects and toxicity of Passiflora edulis aqueous extract in rodents and humans. Phyto ther Res 5: 262-266.
Meier B (1995) Passiflorae herba - pharmazeutische Qualitat. Z Phytother 16: 90-99.9.
Motomura N, Sakurai A, Yotsuya Y (1998) A psychophysiological study of lavender odorant. Me moirs of Osaka Kyoiku University III747: 281-287.
Ortiz JG (1999) Effects of Valerian a officinalis extracts on SUP(3)H)flunitrazepam binding, synap tosomal sUP(3)H)GABA uptake, and hippocampal SUP(3)H)GABA release. Neurochem Res 24:
Riedel E, Hansel R, Ehrke G (1982) Hemmung des Gamma-Aminobuttersaureabbaus durch Valerensaurederivate. Planta Med 46: 219-220.
Romine IJ, Bush AM, Geist CR (1999) Lavender aromatherapy in recovery from exercise. Percep tual and Motor Skills 88: 756-758.
Rosecrans JA, Defeo JJ, Youngken HWjr (1961) Pharmacological investigation of certain Valerian a officinalis L. extracts. J Pharm Sci 50: 240-244.
Rucker G, Tautges J, Sieek A, Wenzel H, Graf E (978) Untersuchungen zur Isolierung und phar makodynamischen Aktivitat des Sesquiterpens Valeranon aus Nardostrachys jatamansi DC. Arzneim-Forsch/Drug Res 28: 7.
Saeki Y (2000) The effect of foot-bath with or without lavender essential oil on the autonomic nervous system: a randomized trial. Complementary Therapies in Medicine 8: 2-7.
Santos MS, Ferreira F, Cunha AP et al. (1994) An aqueous extract of valerian influences the trans port of GABA in synaptosomes. Planta Med. 60: 278-279.
Schultze W, Konig WA, Hilkert A, Richter R (1995) Melissenole. Dtsch Apoth Z 135: 557-577-
Schulz H, Jobert M, Hubner WD (1998) The quantitative EEG as a screening instrument to identi fy sedative effects of single doses of plant extracts in comparison with diazepam. References 123 Phytomedicine 5: 449-458.
Schulz H, Stolz C, Muller J (1994) The effect of a valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers. A pilot study. Pharmacopsychiat 27: 147-151.
Schulz V (2000) The psychodynamic and pharmacodynamic effects of drugs: A differentiated evaluation of the efficacy of phytotherapy. Phytomedicine 7: 73-81.
Speroni E, Minghetti A (1988) Neuropharmacological activity of extracts from Passiflora incarna tao Planta Med: 488-491.
Stevinson C, Ernst E (2000) Valerian for insomnia: a systematic review of randomized clinical tri als. Sleep Medicine 1: 91-99.
Stocker HR (1967) Sedative und hypnogene Wirkung des Hopfens. Schweizer Brauerei Rundschau 78: 80-89·
Sugawara Y, Hara C, Aoki T, Sugimoto N, Masujima T (2000) Odor distinctiveness between enan tiomers of linalool: difference in perception and responses elicited by sensory test and fore head surface potential wave measurement. Chern Senses 25: 77-84.
Sugawara Y, Hara C, Tamura K et al. (1998) Sedative effect on humans of inhalation of essential oil of linalool: sensory evaluation and physiological measurements using optically active lina lools. Analytica Chimica Acta 365: 293-299.
Torii S, Fukuda H, Kanemoto H, Miyanchi R, Hamauzu Y, Kawasaki M (1988) Contingent negative variation (CNV) and the psychological effects of odour. In: Van Toller St, Dodd GH (eds) Perfumery, The Psychology and Biology of Fragrance. Chapman and Hall, London New York:
Tufik S (1985) Effects of prolonged administration of valepotriates in rats on the mothers and their offspring. J Ethnopharmacol 87: 39-44.
Tyler VE (1987) The New Honest Herbal. A Sensible Guide to Herbs and Related Remedies. 2nd ed Stickley Co., Philadelphia: 125-126.
Varma S, Blackford S, Statham BN, Blackwell A (2000) Combined contact allergy to tea tree oil and lavender oil complicating chronic vulvovaginitis. Contact Dermatitis 42: 309.
Vernet-Maury E, Alaoui-Ismaili Q, Dittmar A, Delhomme G, Chanel J (1999) Basic emotions induced by odorants: a new approach based on autonomic pattern results. J Autonomic Ner vous System 75: 176-183.
Von der Hude W, Scheutwinkel-Reich M, Braun R (1986) Bacterial mutagenicity of the tranquiliz ing constituents ofValerianaceae roots. Mutation Res 169: 23-27.
von Skramlik E (1959) Dber die Giftigkeit und Vertraglichkeit von atherischen bIen. Pharmazie 14: 435-445·
Vonderheid-Guth B, Todorova A, Brattstrom A, Dimpfel W (2000) Pharmacodynamic effects of valerian and hops extract combination (ZE 91019) on the quantitative-topographical EEG in healthy volunteers. Eur J Med Res 5: 139-144.
Vorbach ED, Gortelmeyer R, Bruning J (1996) Therapie von Insomnien: Wirksamkeit und Ver traglichkeit eines Baldrian-Praparates. Psychopharmakotherapie 3: 109-115.
Wagner H, Jurcic K (1980 b) In vitro- und in vivo-Metabolismus von 14C-Didrovaltrat. Planta Med 38: 366-376.
Wagner H, Sprinkmeyer L (1973) Dtsch Apoth Z 113: 1159. Zitiert nach: Koch- Heitzmann I, Schultze W (1984) Melissa officinalis. Eine alte Arzneipflanze mit neuen therapeutischen Wirkungen. Dtsch Apoth Z 124: 2137-2145.
Willey LB, Mady SP, Cobaugh DJ, Wax PM (1995) Valerian overdose: a case report. Vet Human Toxicol 37, 364-3 65.
Wohlfart R, Hansel R, Schmidt H (1983) Nachweis sedativ-hypnotischer Wirkstoffe im Hopfen. 4. Mittlg. Die Pharmakologie des Hopfeninhaltsstoffes 2-Methyl-3-buten-2-01. Planta Med 48:
Wohlfart R, Wurm G, Hansel R, Schmidt H (1983) Der Abbau der Bittersauren zum 2-Methyl-3- buten-2-01, einem Hopfeninhaltsstoff mit sedativ-hypnotischer Wirkung. Arch Pharmaz 315:
Wolf A (1999) Essential oil poisoning. Clinical Toxicology 37: 721-727.
Yamada K, Mimaki Y, Sashida Y (1994) Anticonvulsive effects of inhaling lavender oil vapour. BioI Pharm Bull 17: 359-360.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 146–235
Weiss (1991), trong một bình luận về nghiên cứu này, nhấn mạnh rằng đáp ứng dương tính chỉ xuất hiện sau khi toàn bộ dược thảo (lá) được cho ăn liên tục trong một thời gian vài tuần. Như các thử nghiệm bơi lội trên chuột đã chỉ ra, một liều đơn táo gai không có tác dụng rõ rệt ngay lập tức. Một mối liên hệ tương tự giữa hiệu quả trị liệu và thời gian sử dụng dường như cũng tồn tại ở bệnh nhân tim mạch. Các tác động cấp tính duy nhất thấy sau một liều đơn táo gai ở người là những thay đổi trong các thông số ít liên quan lâm sàng (Fischer et al., 1994). Một đợt điều trị 4–8 tuần là cần thiết để mang lại sự cải thiện đáng kể về các triệu chứng chủ quan và khả năng gắng sức (Tauchert và Loew, 1995).
Chuyên khảo Commission E sửa đổi năm 1994 về táo gai công nhận hai chiết xuất nước-cồn từ lá và hoa táo gai khô (tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất 4–7:1) và sự phối hợp cố định nói trên là có hiệu quả trị liệu (Blumenthal et al., 1998). Hiệu quả được cho là có khả năng đối với các chế phẩm khác, đặc biệt là chiết xuất lỏng mô tả trong DAB 1996 và các chiết xuất cồn từ lá hoặc hoa đơn độc, nhưng điều này chưa được xác lập vững chắc bằng các nghiên cứu mù đôi.
Các nghiên cứu in vitro về tác động của táo gai lên co bóp cơ tim đã được thực hiện trên tim ếch cô lập, tim chuột lang cô lập (chuẩn bị Langendorff) và tâm nhĩ cô lập, và các nghiên cứu in vivo trên mèo và chó được gây mê. Tất cả các nghiên cứu đều cho thấy biên độ co bóp cơ tim tăng và thể tích nhát bóp tăng. Sự tăng lưu lượng máu vành cũng được chứng minh trên tim chuột lang cô lập. Các nghiên cứu trên nhiều loài được gây mê cho thấy nhịp tim giảm một cách nhất quán, mặc dù đã quan sát thấy sự tăng ở tim chuột lang cô lập.
Các kết quả quan trọng có được từ các nghiên cứu trên mô hình thiếu máu cục bộ cơ tim ở chuột (Krzeminski và Chatterjee, 1993), tế bào cơ tim chuột cô lập (Popping et al., 1995), động mạch vành người (Siegel et al., 1994), và tim chuột lang cô lập được perfus (Joseph et al., 1995; Al Makdessi et al., 1996 và 1999).
Tác dụng chống loạn nhịp của một chiết xuất từ lá và hoa táo gai được thử trên mô hình thiếu máu cục bộ ở chuột (thiếu máu động mạch vành trái 7 phút, sau đó tái tưới máu 15 phút). Rung thất do tái tưới máu xảy ra ở 88 % động vật trong nhóm chứng nhưng ở dưới 20 % động vật đã nhận 0,5 mg/kg hoặc 5 mg/kg chiết xuất táo gai. Sự giảm cũng thấy rõ về thời gian rung thất và sự xuất hiện nhịp nhanh. Cùng mô hình được dùng để nghiên cứu tác động của 100 mg/kg chiết xuất, dùng đường uống trong 6 ngày, lên tỷ lệ tử vong, rung thất, nhịp nhanh và tăng CPK. Sau tái tưới máu, nhóm chứng có huyết áp giảm sâu; chỉ 8 trong 16 con sống sót, và tất cả những con sống sót đều có rung thất. Các động vật điều trị bằng táo gai không có cơn hạ huyết áp, và tất cả sống sót mà không có cơn rung thất nào. Các khác biệt có ý nghĩa thống kê (Kurcok, 1992; Krzeminski và Chatterjee, 1993).
Một mô hình tim chuột cô lập được dùng để nghiên cứu tác động của liệu pháp tiền xử lý 3 tháng bằng chiết xuất táo gai (2 % trong thức ăn chuẩn) lên sự giải phóng lactate dehydrogenase (LDH) trong thiếu máu cục bộ vành và tái tưới máu sau đó. Sự tăng nồng độ LDH trong giai đoạn tái tưới máu thấp hơn đáng kể ở nhóm táo gai (P < 0,01) so với nhóm chứng. Các tác giả giải thích đây là tác dụng bảo vệ tim với sự ổn định cấu trúc màng (Makdessi et al., 1996). Kết quả của Chatterjee et al. (1997) chỉ ra rằng procyanidin oligome, với tư cách là thành phần uống có hoạt tính của chiết xuất táo gai, có thể đóng vai trò đáng kể trong tác dụng bảo vệ tim của táo gai.
Một nhóm không thể xác nhận tác dụng phòng ngừa của chiết xuất táo gai lên loạn nhịp do thiếu máu cục bộ và tái tưới máu trong các nghiên cứu tim chuột in situ và chuẩn bị Langendorff. Mười bảy con chuột được cho ăn 0,5 g/kg chiết xuất táo gai mỗi ngày trong 8 tuần. Động mạch vành xuống trước trái được thắt trong 20 phút và sau đó tái tưới máu. Chiết xuất táo gai không ảnh hưởng đến thời kỳ tiềm tàng cho đến khi xuất hiện loạn nhịp cũng như cường độ loạn nhịp so với nhóm chứng không điều trị (Rothfuss et al., 2001).
Trong một nghiên cứu, chiết xuất táo gai làm tăng biên độ và thời gian co bóp của tế bào cơ tim chuột cô lập trong vài phút sau khi tiếp xúc. Tác dụng bắt đầu ở nồng độ chiết xuất 30 µg/mL và tăng dần khi nồng độ tăng lên khoảng 120 µg/mL (Hình 3.2). Tính toán cho thấy đạt được tác dụng này ở bệnh nhân người lớn đòi hỏi liều hàng ngày 600–900 mg, dựa trên giả định rằng hoạt chất phân bố trong thể tích ngoại bào khoảng 15–20 L (Popping et al., 1995). Ở nồng độ 90–180 µg/mL, chiết xuất kéo dài rõ rệt thời kỳ trơ biểu kiến từ 144 ms lên 420 ms (Hình 3.3). Tác dụng này, xảy ra ngay cả sau khi kích thích tế bào bằng isoproterenol, trái ngược với các glycosid tim là những chất làm ngắn thời kỳ trơ. Sự khác biệt này đặc biệt nổi bật khi nhận thấy các tác nhân có tác dụng co cơ dương tính thì nói chung gây loạn nhịp, trong khi các thuốc chống loạn nhịp lại có tác dụng co cơ âm tính. Chiết xuất táo gai độc đáo ở chỗ nó có tác dụng co cơ dương tính nhưng dường như làm ổn định nhịp tim (Popping et al., 1995).
Khả năng đã biết của táo gai là tăng lưu lượng máu vành được thử trên động mạch vành người cô lập. Lực thành mạch và điện thế màng được đo trên các đoạn mạch bình thường và các đoạn có mảng xơ vữa lấy từ các ca ghép tim. Cả hai thông số đều thay đổi gần như tỷ lệ với nồng độ của hoạt chất. Mức độ giãn mạch là 14 % trương lực nghỉ ở động mạch bình thường và 8 % ở động mạch có tổn thương xơ vữa (Siegel et al., 1994; Siegel và Casper, 1995; Siegel et al., 1996). Trong các thử nghiệm trên tim chuột lang cô lập được perfus dưới áp suất không đổi, chiết xuất táo gai WS 1442 (1 đến 10 µg/mL) tạo ra sự tăng lưu lượng máu vành phụ thuộc liều lên tới 100 %. Sự tăng lưu lượng đạt cực đại ở khoảng 2 phút, và tốc độ dòng vẫn cao hơn ở phút 60. Các nghiên cứu chỉ ra sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc của các mạch vành do kích thích giải phóng NO (oxit nitric) nội mạc và ức chế phân hủy NO bởi chiết xuất (Koch, 2000).
Các nghiên cứu so sánh được thực hiện trên tim chuột lang cô lập perfus (chuẩn bị Langendorff) để nghiên cứu tác động của các tác nhân co cơ khác nhau — epinephrine (EPI), amrinone (AM), milrinone (MIL), digoxin (DIG), và chiết xuất lá hoa táo gai (eRA) — lên các thông số chức năng được chọn. Việc ghi đồng thời lực co bóp, nhịp tim tự phát, thời gian dẫn truyền nhĩ-thất, lưu lượng vành và thời kỳ trơ hiệu dụng cho phép thiết lập hồ sơ hoạt tính trên tim cho từng tác nhân thử. Tất cả các tác nhân trừ eRA đều gây rút ngắn thời kỳ trơ hiệu dụng phụ thuộc liều, bên cạnh tác dụng co cơ đã biết của chúng (rút ngắn cực đại: 38 % với EPI 1×10⁻⁵ mol/L, 26 % với DIG 7×10⁻⁷ mol/L, 13 % với MIL 1×10⁻⁴ mol/L, và 1,6 % với AM 5×10⁻⁴ mol/L). Về mặt co cơ dương tính, sự rút ngắn thời kỳ trơ rõ rệt nhất ở MIL (1,32 ms/mN). Ngược lại, eRA kéo dài rõ rệt thời kỳ trơ hiệu dụng, tăng lên tối đa 10 %, tức là 2,54 ms/mN. Như vậy, eRA khác căn bản với các thuốc tham chiếu ở chỗ tác dụng co cơ dương tính của nó đi kèm với thời kỳ trơ được kéo dài, cho thấy nó có thể có tiềm năng gây loạn nhịp thấp hơn (Hình 3.4; Joseph et al., 1995; Muller et al., 1996). Ở mức độ phân tử của tác dụng, chiết xuất táo gai đã được phân loại là chất hoạt hóa kênh kali kiểu phyto-dược lý dựa trên các đo trên cơ nhú tâm thất thỏ và động mạch vành người (Siegel et al., 1996).
Tác dụng co cơ của chiết xuất táo gai WS 1442 được thử nghiệm ex vivo trên mô cơ tim lấy phẫu thuật từ 8 bệnh nhân suy tim giai đoạn IV theo NYHA (Hiệp hội Tim mạch New York) và 8 chứng đối chứng không suy tim. Chiết xuất đã đẩy chất phóng xạ gắn nhãn strophanthin khỏi thụ thể của nó nhưng không ảnh hưởng đến hoạt tính adenylate cyclase. Trong cơ nhú thất trái cô lập, WS 1442 làm tăng đáng kể lực co bóp và cải thiện sự tạo lực phụ thuộc tần số. Các tác giả kết luận rằng cơ chế dược lý của chiết xuất táo gai tương tự như tác dụng co cơ dương tính của glycosid tim, nhưng với mối quan hệ lực-tần số thuận lợi hơn (Schwinger et al., 2000).
| Năm | Tác giả đầu | Số ca | Liều (mg/ngày) | Số ngày | Tham số chính |
|---|---|---|---|---|---|
| 1981 | Iwamoto | 80 | 180 | 42 | B, DFP |
| 1982 | Kümmell | 19 | 180 | 42 | SZI |
| 1983 | Hanak | 60 | 180 | 21 | AT |
| 1986 | Pozenel | 22 | 180 | 28 | DFP |
| 1986 | O'Connolly | 36 | 180 | 42 | DFP |
| 1987 | O'Connolly | 31 | 180 | 42 | DFP |
| 1989 | Eichstadt | 20 | 480 | 28 | EF, AT |
| 1992 | Weikl u. Noh | 7 | 240 | 28 | EF |
| 1993 | Leuchtgens | 30 | 160 | 56 | B, DFP |
| 1994 | Sodigheimer | 85 | 300 | 28 | AT |
| 1994 | Schmidt | 78 | 600 | 56 | AT, B |
| 1994 | Tauchert | 132 | 900 | 56 | AT |
| 1994 | Forster | 72 | 900 | 56 | AS |
| 1996 | Weikl | 136 | 160 | 56 | DFP, B |
| 2001 | Eichstadt | 40 | 480 | 28 | EF |
| 2001 | Zapfe | 40 | 240 | 84 | AT, DFP |
| 2002 | Tauchert | 209 | 900–1800 | 112 | AT, S |
| 16 trong 17 nghiên cứu dùng các tiêu chí khách quan như khả năng gắng sức trên ergometri xe đạp, tích số áp lực–tần số, đo phân suất tống máu không xâm lấn và ngưỡng yếm khí đo bằng spiroergometri. B = than phiền chủ quan/tâm trạng; DFP = tích số áp lực–tần số; SZI = khoảng thời gian tâm thu; AT = khả năng gắng sức ergometri xe đạp; EF = phân suất tống máu; AS = ngưỡng yếm khí đo bằng spiroergometri; S = các than phiền. | |||||
Hầu như tất cả các nghiên cứu đều cho thấy sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng, ngay cả ở các liều thấp hơn 300 mg/ngày. Tuy nhiên, do bản chất chủ quan của các triệu chứng, có cơ sở hợp lý để giả định rằng các hiệu ứng giả dược đáng kể đã ảnh hưởng đến các đánh giá. Ví dụ, Hình 3.5 cho thấy tần suất các triệu chứng và than phiền ở 78 bệnh nhân được điều trị bằng cách dùng 3×200 mg chiết xuất táo gai hoặc một giả dược trong 8 tuần như một phần của một nghiên cứu mù đôi. Mặc dù có các hiệu ứng giả dược rõ rệt, đồ thị cho thấy số bệnh nhân trở nên hết triệu chứng cao hơn đáng kể khi dùng chiết xuất táo gai. Thang điểm bán định lượng cho thấy sự cải thiện từ 0,90 xuống 0,28 ở nhóm dùng táo gai so với 0,92 xuống 0,69 ở nhóm dùng giả dược. Sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê rất cao (Schmidt et al., 1994).
Sự cải thiện khách quan về chức năng tim được thể hiện rõ nhất trong sáu nghiên cứu mù đôi sử dụng ergometri xe đạp (Leuchtgens, 1993; Schmidt et al., 1994; Tauchert et al., 1994; Weikl et al., 1996; Tauchert, 2002) hoặc spiroergometri (Forster et al., 1994). Năm nghiên cứu thử táo gai đối chứng với giả dược, và một nghiên cứu trên 132 bệnh nhân so sánh hiệu quả của táo gai với captopril.
Tác động của táo gai lên khả năng gắng sức trung bình qua 56 ngày điều trị được so sánh với giả dược trong Hình 3.6. Trong nghiên cứu có đối chứng giả dược, khả năng gắng sức ergometri trung bình tăng từ 79 lên 107 watt ở bệnh nhân dùng chiết xuất táo gai nhưng chỉ từ 71 lên 76 watt ở nhóm dùng giả dược. Điều này chỉ ra sự ưu việt có ý nghĩa rất cao của chiết xuất táo gai so với giả dược. Sự cải thiện đặc biệt rõ rệt ở mức gắng sức trung bình trong khoảng 100–125 watt (Schmidt et al., 1994). Trong nghiên cứu so sánh táo gai với captopril, những mức tăng khả năng gắng sức trung bình tương đương được quan sát ở cả hai nhóm: từ 83 lên 97 watt với chiết xuất táo gai và từ 83 lên 99 watt với captopril. Như vậy, chế phẩm táo gai mang lại dung nạp tốt hơn chất ức chế ACE captopril trong khi cung cấp hiệu quả trị liệu tương đương (Tauchert et al., 1994).
Các nghiên cứu spiroergometri cũng cho thấy những ưu điểm có ý nghĩa thống kê của táo gai so với giả dược. Một ưu điểm là tác dụng thuận lợi của táo gai lên thời gian xuất hiện ngưỡng yếm khí. Liệu pháp táo gai không làm thay đổi nhịp tim và huyết áp lúc nghỉ, và trong khi gắng sức tối đa huyết áp và nhịp tim tăng ít hơn với táo gai so với giả dược, dẫn đến những khác biệt có ý nghĩa trong tích số áp lực–tần số (Forster et al., 1994).
Về tác dụng phụ, một tổng quan các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên tổng cộng 367 bệnh nhân điều trị bằng táo gai cho thấy hai ca mỗi loại buồn nôn và đau đầu, và một ca mỗi loại đánh trống ngực, phân mềm và đau nửa đầu. Trong tất cả các ca, các bác sĩ tiến hành nghiên cứu đặt nghi vấn về mối liên hệ của các than phiền với thuốc thử nghiệm. Bệnh nhân và bác sĩ đều nhất quán đánh giá sự dung nạp của thuốc là "tốt" hoặc "xuất sắc".
Trong một nghiên cứu đa trung tâm mù đôi, 209 bệnh nhân được chẩn đoán suy tim giai đoạn III theo NYHA được phân ngẫu nhiên vào các nhóm nhận giả dược (n=70), 900 mg/ngày chiết xuất táo gai WS 1442 (n=69), hoặc 1800 mg/ngày chiết xuất táo gai (n=70) trong 16 tuần, ngoài liệu pháp lợi tiểu cơ bản với 25 mg và 50 mg triamterene. Khả năng gắng sức trên ergometri xe đạp chỉ tăng có ý nghĩa so với giả dược ở nhóm nhận 1800 mg táo gai mỗi ngày. Cả hai nhóm điều trị bằng chiết xuất đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa so với nhóm giả dược về cả các than phiền chung và đặc hiệu bệnh (Bảng triệu chứng Zerssen) (Hình 3.7). Nhóm dùng 1800 mg/ngày báo cáo tỷ lệ tác dụng bất lợi thấp nhất, chủ yếu là chóng mặt (1,4 % so với 10 % ở nhóm giả dược). Tác giả quy kết điều này cho sự gia tăng chức năng tim (Tauchert, 2002).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên với chiết xuất táo gai WS 1442 (nghiên cứu SPICE) hiện đang tiến hành. Nghiên cứu sẽ đánh giá các bệnh nhân điều trị với 900 mg chiết xuất mỗi ngày trong 2 năm về sự tiến triển của bệnh tim mạch (các thước đo kết cục sơ cấp) cũng như khả năng gắng sức, siêu âm tim và chất lượng sống (các thước đo thứ cấp). Nghiên cứu, bao phủ khoảng 2400 bệnh nhân suy tim NYHA giai đoạn II hoặc III từ 140 trung tâm ở châu Âu, bắt đầu năm 1998 và dự kiến kết thúc năm 2004 (Holubarsch et al., 2000).
Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã thực hiện đến nay trên tổng cộng 506 bệnh nhân nhận chiết xuất táo gai, có 5 báo cáo đau lưng và 4 báo cáo mỗi loại chóng mặt, viêm phế quản hoặc cảm lạnh thông thường. Hai bệnh nhân mỗi người trải nghiệm buồn nôn, viêm dạ dày ruột, đau đầu hoặc đau thắt ngực, và một người mỗi loại than phiền đánh trống ngực, "phân mềm", đầy hơi, viêm khớp hoặc đau nửa đầu. Trong tất cả các ca, các bác sĩ cảm thấy mối liên hệ của các tai biến này với thuốc thử nghiệm là không có hoặc chỉ mang tính nghi vấn. Tỷ lệ các sự kiện tương tự ở bệnh nhân dùng giả dược là như nhau hoặc cao hơn.
Như một phần của một nghiên cứu quan sát, 940 bác sĩ hành nghề tư nhân đã thử nghiệm sự dung nạp và hiệu quả của một sản phẩm táo gai trên 3664 bệnh nhân suy tim NYHA giai đoạn I hoặc II. Sản phẩm được dùng liều 300 mg, ngày ba lần. Bốn mươi tám bệnh nhân (1,3 %) báo cáo 72 phản ứng bất lợi, đáng chú ý nhất là các than phiền dạ dày ruột (24 ca), đánh trống ngực (10), chóng mặt (7), đau đầu (7) và đỏ bừng (3). Các bác sĩ xác nhận có mối liên hệ với việc dùng thuốc chỉ trong 7 ca dạ dày ruột, 3 ca đánh trống ngực, 2 ca đau đầu hoặc chóng mặt, và 1 ca mỗi loại vấn đề tuần hoàn, mất ngủ và lo âu. Một phân tích các tệp con thống kê đặc biệt đáng chú ý liên quan đến việc dùng các sản phẩm táo gai ở bệnh nhân dễ bị các vấn đề tuần hoàn chậm nhịp hoặc hạ huyết áp. Phân tích này cho thấy sự giảm huyết áp trong điều trị táo gai xảy ra ở những bệnh nhân tăng huyết áp ban đầu nhưng không ở những bệnh nhân có huyết áp bình thường hoặc hạ huyết áp khi bắt đầu trị liệu. Người ta cũng phát hiện sự giảm nhịp tim chỉ xảy ra ở bệnh nhân nhịp nhanh và không ở bệnh nhân có nhịp tim ban đầu bình thường hoặc chậm nhịp (Schmidt et al., 1998).
Trong một nghiên cứu tiến hành trên 221 bác sĩ hành nghề, 1011 bệnh nhân suy tim NYHA giai đoạn II được quan sát trong và sau một phác đồ 24 tuần dùng 900 mg WS 1442 mỗi ngày. Trong quá trình trị liệu, các bác sĩ ghi nhận sự cải thiện mệt mỏi, khả năng gắng sức, đánh trống ngực và khó thở khi gắng sức. Ở 83 % bệnh nhân, phù mắt cá chân có từ trước đã được giảm bớt khi kết thúc 24 tuần. Gần một nửa bệnh nhân hết chứng tiểu đêm có từ ban đầu. Nhịp tim giảm trung bình 3,4 nhịp/phút. Huyết áp tâm thu lúc nghỉ giảm trung bình 5,9 mmHg và tâm trương 2,2 mmHg. Khả năng gắng sức tối đa tăng từ 88,75 W ban đầu (gắng sức 7,1 phút) lên 102,5 W (8,2 phút). Phân suất tống máu đo bằng siêu âm tim chế độ M tăng từ trung bình 47,9 % lên 51,1 %. Tổng cộng 14 tai biến được ghi nhận. Trong hai ca này (đầy hơi vùng thượng vị, đau mặt phải kèm nhịp nhanh và nôn), các bác sĩ điều trị nghi ngờ có thể có mối liên hệ với liệu pháp táo gai nhưng xem là khó xảy ra. Hầu hết bác sĩ đánh giá sự dung nạp là xuất sắc (71,2 %) hoặc tốt (27,5 %) (Tauchert et al., 1999).
| Rủi ro trị liệu | Táo gai (Crataegus) | Glycosid tim (Digitalis) |
|---|---|---|
| Khoảng điều trị | Rất rộng | Rất hẹp |
| Sai sót liều | Không nguy hiểm | Rủi ro cao |
| Tiềm năng gây loạn nhịp | Không có | Tương đối lớn |
| Suy giảm chức năng thận | Không thành vấn đề | Nguy cơ ngộ độc |
| Thuốc lợi tiểu, thuốc nhuận tràng | Dùng an toàn | Cần theo dõi kali |
| Khả năng chịu thiếu oxy | Tăng | Giảm |
| Thông số | Digitoxin | Digoxin | Cymarin | Convallatoxin | Oleandrin | Proscillaridin A |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Số glycosid được xét đến | ca. 27 | ca. 40 | ca. 25 | ca. 30 | — | — |
| Glycosid chính | Digitoxin | Digoxin | Cymarin | Convallatoxin | Oleandrin | Proscillaridin A |
| Hấp thu (%) | 95–100 | 60–80 | 15–37 | 10 | 65–86 | 20–30 (?) |
| Nửa đời thải trừ t½ (h) | ca. 200 | ca. 40 | 13–23 | 23–49 | — | — |
| Tỷ lệ thất thoát hoạt tính hàng ngày (%) | 7–10 | 20–25 | 28–39 | 40–50 | 41 | 30–50 |
| Thời gian tác dụng (ngày) | 10–21 | 4–8 | 2,8 | 2,65 | 2–3 | — |
| Gắn kết protein (%) | 90–97 | 20 | 16 | 50 | 85 | — |
| Bài tiết | Thận, mật | Chủ yếu thận | Chủ yếu thận | Thận, mật | Chủ yếu mật | Thận |
Không có sự khác biệt về mặt chất lượng giữa các digitaloid và các glycosid tim kinh điển digoxin và digitoxin xét về cơ chế tác dụng dược lý và hiệu quả trên tim. Tất cả các hợp chất này đều có tác dụng co cơ dương tính, âm tính về mặt nhịp (chronotropic), âm tính về mặt dẫn truyền (dromotropic) và dương tính về mặt ngưỡng (bathmotropic). Tuy nhiên, digitaloid và glycosid digitalis khác nhau về dược động học, đặc biệt là tỷ lệ hấp thu và thải trừ. Thời gian tác dụng ngắn hơn được những người ủng hộ nêu như một ưu điểm chính của các chế phẩm digitaloid lại tương quan với tỷ lệ hấp thu thấp hơn. Hậu quả là điều trị bằng các dược thảo digitaloid mang rủi ro tổng thể cao hơn điều trị bằng các glycosid tim biệt lập. Một khó khăn khác là các chiết xuất digitaloid không đáp ứng các yêu cầu phyto-dược lý về khoảng điều trị rộng (xem Mục 1.5.2). Do đó, các bác sĩ không có kinh nghiệm cá nhân với các sản phẩm này chỉ nên dùng chúng với sự thận trọng lớn.
Tỷ lệ hấp thu qua đường tiêu hóa là khoảng 15 % đối với scillaren và 20–30 % đối với proscillaridin. Nửa đời thải trừ của proscillaridin xấp xỉ 24 giờ. Liều hàng ngày dao động từ 0,1 đến 0,5 g bột hành biển chuẩn hóa.
Chuyên khảo Commission E năm 1985 nêu rằng chỉ định của bột hành biển là "các thể nhẹ của suy tim, ngay cả ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận". Các chống chỉ định, tác dụng phụ và tương tác giống hệt như đối với glycosid digitalis. Các sản phẩm đơn dược từ bột hành biển được lưu hành tại Đức dưới tên thương mại Digitalysat N Burger và Scillamiron. Cũng có một số sản phẩm phối hợp chứa các digitaloid khác.
Các dược thảo có hoạt tính trên tim khác Chiết xuất từ quả Ammi visnaga và các hợp chất phân lập từ nó, khellin và visnagin, cải thiện tưới máu cơ tim bằng cách tăng dòng chảy qua các mạch vành. Các tác dụng này tạo cơ sở cho việc dùng chiết xuất visnaga trong giảm cơn đau thắt ngực do bệnh tim thiếu máu cục bộ. Các báo cáo về tác dụng bất lợi (các ca đơn lẻ phản ứng giả dị ứng, vàng da ứ mật hồi phục được, tăng nồng độ enzyme transaminase gan) đã thúc đẩy Commission E năm 1993 rút lại tuyên bố năm 1986 rằng chiết xuất Ammi visnaga thích hợp cho điều trị "đau thắt ngực nhẹ".
Các tác nhân chống loạn nhịp có nguồn gốc thực vật gồm các thuốc ajmaline (ancaloit thu được từ rễ cây Rauwolfia), quinidine (ancaloit từ vỏ cây Cinchona), và sparteine (ancaloit từ cây đậu móng lọn). Các rủi ro điều trị liên quan đến các hợp chất này tương tự như của các thuốc chống loạn nhịp tổng hợp. Do đó, tốt hơn là dùng các chất ở dạng tinh khiết, biệt lập thay vì dưới dạng các chế phẩm chiết xuất thảo dược. Thông tin thêm về công dụng dược liệu của ajmaline, quinidine và sparteine dưới dạng hợp chất biệt lập có thể tìm thấy trong các sách giáo khoa dược lý.
Chiết xuất từ cây ích mẫu (Leonurus cardiaca) lâu năm được khuyên dùng cho điều trị các tình trạng tim thần kinh. Chuyên khảo Commission E năm 1986 khuyến nghị liều trung bình hàng ngày 4,5 g dược liệu thô. Các phần trên mặt đất cắt và phơi khô của ích mẫu có mặt như thành phần trong "trà tim mạch" (từ Kneipp và các nhà sản xuất khác), và chiết xuất ích mẫu là thành phần của một số sản phẩm phối hợp (ví dụ Crataezyma, Oxacant).
Các hỗn hợp gồm các thuốc bổ tim thảo dược và tinh dầu chứa 3–12 thành phần có sẵn để bôi ngoài tại chỗ. Có một cơ sở lý luận cho các sản phẩm chứa thành phần có tính chất kích ứng tại chỗ. Các sản phẩm như thuốc mỡ Cor-Selekt hay thuốc mỡ Tim Kneipp được xoa vào vùng da liên quan đến tim (một vùng ở bên trái ngực mở rộng xuống cung sườn, và một vùng ở bên trái lưng mở rộng từ gáy đến góc dưới của xương bả vai).
Mặt khác, các chế phẩm từ thảo dược chứa caffeine và một số thảo dược thơm chứa tinh dầu được phân loại đúng đắn là các thuốc chống hạ huyết áp thảo dược.
Một bình cà phê pha buổi sáng được chuẩn bị với 5–8 g cà phê rang mỗi tách (150 mL). Cà phê rang có hàm lượng caffeine khoảng 1–2 %, nên mỗi tách cà phê đưa vào cơ thể tổng cộng khoảng 100 mg caffeine.
Lá trà khô chứa 2–5 % caffeine. Nhưng do lượng dược liệu sử dụng ít hơn, và phương pháp chiết (hãm), một tách trà đen chỉ chứa khoảng 30–50 mg caffeine. Các thảo dược chứa caffeine khác là hạt guarana (Paullinia cupana), hạt cola (Cola nitida, C. acuminata), lá mate (Ilex paraguariensis), và hạt ca cao (Theobroma cacao). Lượng methylxanthin có trong các thảo dược này được trình bày trong Bảng 3.4. Các chiết xuất từ hạt guarana và cola được bán không cần đơn dưới dạng viên nhai hoặc hỗn hợp đồ uống. Do các rủi ro khó tiên lượng, đặc biệt với trẻ em và thiếu niên (liều caffeine gây tử vong nằm giữa 3 và 10 g!), người ta đang nỗ lực tại Đức để hạn chế bán một số sản phẩm guarana chứa lượng caffeine đáng kể.
Caffeine tan trong lipid, nên dễ dàng được hấp thu từ đường tiêu hóa. Các chuyên khảo nêu rằng caffeine và các thảo dược chứa caffeine có ích cho việc giảm ngắn hạn các triệu chứng do mệt mỏi tinh thần hoặc thể chất. Không chuyên khảo nào đề cập đến điều trị hạ huyết áp hoặc các than phiền tư thế, nhưng kinh nghiệm cho thấy nhiều bệnh nhân hạ huyết áp đáp ứng tích cực với caffeine và các thảo dược chứa caffeine. Các tác dụng phụ có thể của thảo dược chứa caffeine gồm rối loạn dạ dày, bồn chồn, và mất ngủ.
| Dược liệu | caffeine | Theobromine | Theophyllin |
|---|---|---|---|
| Cà phê (Coffee) | 0,9–2,6 | 0,002 | 0,0005 |
| Hạt cola (Cola nut) | 2,00 | 0,05 | n.d. |
| Lá trà (Tea leaf) | 2,5–5,5 | 0,07–0,17 | 0,002–0,013 |
| Hạt ca cao (Cocoa bean) | 0,2 | 1,2 | n.d. |
| Mate | 0,5–1,5 | n.d. | n.d. |
| Guarana | 2,95–5,8 | 0,03–0,17 | 0,02–0,06 |
Các dữ liệu dược lý và lâm sàng vượt quá tri thức kinh nghiệm truyền thống có sẵn cho camphor (long não). Trong 2000 năm, long não tự nhiên đã được chiết từ gỗ cây long não Đông Á (Cinnamomum camphora) bằng chưng cất hơi nước, tạo ra sản phẩm có hàm lượng ít nhất 96 % 2-bornanone. Chuyên khảo Commission E về camphor nêu rằng nó được dùng trong cơ thể với liều 30–300 mg mỗi ngày để điều trị "các rối loạn điều tiết tuần hoàn hạ áp" (Blumenthal et al., 1998). Khi dùng liều cao hơn, camphor sinh ra các triệu chứng độc như đau cơ, ngộ độc, và co giật toàn thân. Các liều đơn đường uống đến khoảng 50 mg được cho là an toàn ở người lớn và trẻ đi học (Franz và Hempel, 2000; Hempel, 2000). Sự tăng huyết áp cấp tính do camphor đã được ghi nhận trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược trên 48 bệnh nhân hạ huyết áp tư thế. Tuy nhiên, nghiên cứu này dùng một sản phẩm phối hợp, chứa thêm chiết xuất quả táo gai bên cạnh camphor. Một đến 5 phút sau khi bệnh nhân uống một chế phẩm lỏng chứa 0 mg camphor (giả dược), 5 mg, 20 mg, hoặc 80 mg, người ta đo được sự tăng có ý nghĩa thống kê của huyết áp tâm thu và tâm trương ở hai liều cao hơn (Belz và Loew, 2002).
Nhiều khả năng các thảo dược thơm này chỉ có hiệu quả khi các phân tử tinh dầu dễ bay hơi của chúng tiếp xúc với niêm mạc mũi qua đường hít. Khuôn mẫu kinh điển là muối hít (smelling salts), một chế phẩm hiện không còn được sản xuất. Nhưng một phiên bản tự chế có thể được làm bằng cách đặt 1–4 giọt tinh dầu lên một viên đường rồi từ từ ngậm tan trong miệng. Xoa dầu vào thái dương cũng có thể có lợi. Tinh dầu không nên dùng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ do nguy cơ ngừng hô hấp phản xạ. Cần thêm các nghiên cứu lâm sàng để xác định xem việc dùng dài hạn đường uống các sản phẩm chứa camphor có thể giúp ngăn ngừa các than phiền tư thế hay không.
Các chiết xuất từ cây trạng (Scotch broom; Cytisus scoparius) không còn được khuyến nghị cho liệu pháp chống hạ huyết áp. Commission E đã phê duyệt thảo dược này cho "các than phiền tim mạch chức năng" trong chuyên khảo năm 1991, nhưng ancaloit chính của cây trạng, sparteine, có khoảng điều trị hữu ích hẹp. Hơn nữa, sparteine chuyển hoá kém ở tỷ lệ đáng kể dân số có khiếm khuyết enzym bẩm sinh, làm chậm thải trừ hợp chất này tới hệ số 1000, đến mức ngay cả liều thấp cũng có thể gây rủi ro sức khỏe đáng kể. Một vấn đề cuối cùng với chiết xuất cây trạng là hiệu quả trị liệu của nó chưa được tư liệu hoá đầy đủ (Eichelbaum, 1986).
Chiết xuất toàn phần từ cây rễ rắn Ấn Độ có cùng tác dụng và tác dụng phụ như reserpine khi được chuẩn hoá đúng và dùng liều đúng. Tuy nhiên, do khoảng điều trị hẹp, chiết xuất rauwolfia không đáp ứng các tiêu chí an toàn của một thuốc thảo dược chấp nhận được (xem Mục 1.5.1.1, 1.5.4, và 1.5.5). Bên cạnh hai sản phẩm phối hợp không thể khuyến nghị, Rote Liste 1994 chỉ dẫn ra một sản phẩm chiết xuất rauwolfia chuẩn hoá (dạng giọt Arte Rautin forte M) vẫn được lưu hành tại Đức. Sản phẩm này được chuẩn hoá đến 7 % tổng ancaloit. Nó không có ưu thế rõ ràng so với liệu pháp reserpine, vốn dễ kiểm soát hơn.
Một số thuốc hạ áp cũ hơn được phê duyệt trên thực tế tại Đức chứa các chế phẩm từ tầm gửi châu Âu (Viscum album), lá ô liu (Olea europaea), và lá đỗ quyên (Rhododendron spp.) làm hoạt chất. Việc dùng đường tiêm các chế phẩm tầm gửi có thể gây hạ huyết áp thoáng qua, nhưng điều này do một phản ứng dị ứng dựa trên giải phóng các amin sinh học và có thể không báo hiệu lợi ích trị liệu thực sự cho tăng huyết áp. Hiệu quả hạ áp của các chế phẩm tầm gửi dùng đường uống chưa được tư liệu hoá đầy đủ. Việc dùng đường tiêm các chế phẩm tầm gửi ở bệnh nhân ung thư mang tính chất giảm nhẹ được thảo luận trong Chương 9.
Lá cây ô liu khô được dùng trong y học dân gian Ý như một vị thuốc cho huyết áp cao, nhưng các nghiên cứu lâm sàng chưa cung cấp bằng chứng chắc chắn về hiệu quả trị liệu của chúng trong tăng huyết áp.
Lá đỗ quyên chứa grayanotoxin, làm hạ huyết áp. Nhưng các hợp chất này cực độc, gây buồn nôn, nôn, tiêu chảy và, ở liều cao hơn, liệt cơ và liệt hô hấp. Do đó, chiết xuất lá đỗ quyên không được coi là một thuốc hạ áp thảo dược chấp nhận được.
Người ta đã chỉ ra rằng chuột tăng huyết áp tự phát có thể trở về mức huyết áp bình thường bằng cách thêm bột tỏi vào thức ăn (Jacob et al., 1991). Trong một phân tích gộp tám nghiên cứu lâm sàng với viên nén bột tỏi bao tan, trong đó ba nghiên cứu cụ thể bao gồm bệnh nhân tăng huyết áp, bốn nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa của huyết áp tâm trương trong khi ba nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa của huyết áp tâm thu (Silagy và Neil, 1994). Trong một nghiên cứu quan sát khoảng 2000 bệnh nhân dùng 300 mg bột tỏi ba lần mỗi ngày, 1,3 % bệnh nhân phát triển các triệu chứng tư thế mới trong khi dùng liệu pháp đó (Beck và Grunwald, 1993). Tóm lại, có thể kết luận rằng các chế phẩm bột tỏi dùng ở liều đầy đủ (600–1200 mg/ngày hoạt chất) có các tác dụng hạ áp nhẹ có ý nghĩa cả về mặt trị liệu và về mặt các tác dụng phụ cũng như tương tác thuốc–thuốc có thể (tác dụng cộng gộp với các thuốc hạ áp khác). Dựa trên thông tin hiện có, các chế phẩm bột tỏi là những thuốc thảo dược duy nhất có thể được khuyến nghị như các thuốc hỗ trợ trong điều trị bệnh nhân tăng huyết áp. Các tính chất tác động lên mạch của tỏi được thảo luận kỹ hơn ở Mục 3.3 dưới đây.
Các chiết xuất đặc hiệu từ bạch quả (Ginkgo biloba) có giá trị trong điều trị triệu chứng bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi. Một ứng dụng chính khác của các chiết xuất bạch quả này là điều trị triệu chứng các thiếu hụt nhận thức thứ phát sau bệnh não thực thể (xem Mục 2.1).
Người Israel học về tỏi từ người Ai Cập. Sau khi những nô lệ Hebrew được dẫn ra khỏi Ai Cập, họ đã than thở về việc mất đi vị thuốc và gia vị quý giá này với những lời sau: "Chúng ta nhớ cá chúng ta đã ăn miễn phí ở Ai Cập, những dưa chuột, dưa lê, tỏi tây, hành, và tỏi; nhưng nay sức lực chúng ta đã cạn kiệt, và chẳng còn gì cả..." (Dân số ký 11: 5–6) (Ferne, 2004).
Tỏi được biết đến ở châu Âu như một vị thuốc chữa bệnh từ thời Trung Cổ. Nó mang nhiều danh tiếng nhờ các tu sĩ dòng Benedictine, những người trồng tỏi trong vườn tu viện. Tỏi được coi là một vị thuốc quý cho các bệnh truyền nhiễm, và có nhiều tài liệu về việc dùng nó trong các dịch hạch. Khi Basel bị dịch hạch tấn công, dân số Do Thái thường dùng tỏi, được cho là khỏe hơn hẳn các công dân khác. Năm 1721, dịch hạch hoành hành ở Marseilles. Trong thời gian này, một băng nhóm kẻ trộm đã cướp phá thành phố, lục soát cả người ốm và người chết, mà không bị lây bệnh. Khi một tên trộm bị bắt, hắn giải thích rằng băng nhóm của hắn thường xuyên dùng tỏi ngâm trong rượu và giấm.
Ngoài các tính chất kháng khuẩn, tỏi được người châu Âu và phương Đông quý chuộng vì tác dụng lên tim và tuần hoàn. Ví dụ, tỏi thường được khuyên dùng như một vị thuốc cho "chứng phù" (suy tim). Các tác dụng giảm lipid và chống xơ vữa của tỏi — một trọng tâm của sự quan tâm hiện nay — không được biết đến trong y học cổ đại và trung cổ vì xơ vữa động mạch không được công nhận là một thực thể bệnh quan trọng cho đến Thời đại Công nghiệp. Koch et al. (1996) đã công bố một tường thuật chi tiết về lịch sử các công dụng trị liệu của tỏi.
Hầu hết tỏi được chế biến thành dạng bột ngay sau khi thu hoạch. Bột tỏi được sản xuất bằng cách bóc vỏ các nhánh, cắt lát, và sấy khô trong 3–4 ngày ở nhiệt độ tối đa 50 °C đến độ ẩm còn lại dưới 5 %. Trong quá trình này, tỏi mất khoảng hai phần ba trọng lượng tươi (Heikal et al., 1972). Sấy khô phá huỷ rất ít các thành phần chứa lưu huỳnh cũng như enzym alliinase gây phân huỷ chúng (xem Mục 3.3.1.4); nhưng độ ẩm còn lại trong bột tỏi dẫn đến sự phân huỷ enzym dần dần nhưng không ngừng và sự bay hơi tiếp theo của các hợp chất chứa lưu huỳnh góp phần vào tác dụng trị liệu của tỏi. Quá trình này giới hạn thời hạn sử dụng của tỏi tươi và của các thuốc based trên tỏi.
Ngoài dược liệu dạng bột, còn có các chế phẩm khác được dùng trong sản phẩm tỏi trị liệu. Về mặt thực tiễn, quan trọng nhất là các ngâm dầu tỏi (sự hãm dầu lạnh) dùng các dầu béo. Trong quy trình này, các nhánh tỏi được nghiền, phủ bằng một dầu thực vật như dầu ngô hoặc dầu mầm lúa mì, và để yên cho các hợp chất ưa lipit hoà tan vào dầu. Sau đó dùng máy ép để tách dầu khỏi phần bã rắn. Các chế phẩm này không chứa các thành phần tan trong nước của tỏi.
Một quy trình khác dùng chưng cất hơi nước để thu dầu tỏi thiết yếu từ tỏi nghiền tươi. Củ tỏi có khoảng 0,1–0,5 % hàm lượng các hợp chất tan trong nước.
Tương tự như sự hãm dầu lạnh, các hợp chất có trong dầu tỏi thiết yếu không còn tương ứng với các thành phần ban đầu của cây vì sự phân huỷ enzym và nhiệt biến tất cả alliin và các thiosulfinat khác (xem Mục 3.3.1.4) thành các sản phẩm chứa lưu huỳnh. Mặc dù các chế phẩm dầu tỏi được biết là có một số tác dụng trị liệu, chúng không hiệu quả gần bằng bột tỏi và các chế phẩm tỏi trị liệu khác.
Các sản phẩm lên men tỏi (aged garlics) đã có mặt trên thị trường dược phẩm trong vài năm nay. Các sản phẩm không mùi này được lên men trong vài tháng trong điều kiện có độ ẩm và oxy trong khí quyển, dẫn đến sự chuyển hoá tất cả các thành phần tỏi phản ứng thành các sản phẩm phân huỷ hơn hay ít trơ. Người ta không kỳ vọng các sản phẩm lên men này có các tác dụng dược lí đáng kể, và cũng chưa có tác dụng nào được chứng minh trong các nghiên cứu dược lý hay lâm sàng.
Các nhánh tỏi thường chứa khoảng 0,35 % tổng lưu huỳnh (khoảng 1 % trọng lượng khô) và khoảng 1 % tổng nitơ. Các hợp chất lưu huỳnh hữu cơ trong tỏi bắt nguồn từ amino acid cysteine hoặc các dẫn xuất của nó và có thể được chia nhỏ thành S-allylcysteine sulfoxide và γ-glutamyl-S-allylcysteines. Có vẻ như các cysteine sulfoxide được lưu trữ dưới dạng γ-glutamylcysteines, những chất trải qua sự thuỷ phân dần dần trong quá trình nảy mầm của củ tỏi và trong các sản phẩm được bảo quản. Như vậy, tỏi thu hoạch tươi khác biệt rõ rệt với tỏi đã bảo quản, đặc biệt về hàm lượng γ-glutamylcysteines.
Tỏi tươi chứa khoảng 0,5–1 % cysteine sulfoxide, phần lớn là alliin, và một lượng bằng nhau γ-glutamylcysteines. Bột tỏi được sấy cẩn thận có thể chứa nồng độ các thành phần này cao gấp đôi. Các sản phẩm bột tỏi sản xuất ở châu Âu và Mỹ thường được chuẩn hoá theo hàm lượng alliin quy định hoặc allicin được giải phóng từ alliin bởi enzym alliinase (Hình 3.10). Sản phẩm tỏi hàng đầu từ Nhật Bản được bào chế và chuẩn hoá theo một tiêu chí khác, trong đó S-acetyl-cysteine, một sản phẩm của chuỗi phân huỷ tỏi, là hợp chất đánh dấu chuẩn hoá. Alliin được tách khỏi alliinase khi nó vẫn còn trong các tế bào của củ tỏi nguyên vẹn. Nhưng khi củ bị băm hay nghiền nát, tổn thương tế bào cho phép alliin tiếp xúc với alliinase, và trong vài phút enzym chuyển alliin thành hợp chất dễ bay hơi allicin. Allicin có mùi thơm nhưng không bền trong dung dịch nước và dầu, và trong vài giờ nó phân huỷ thành vinyldithiin và ajoene. Các sự hãm dầu lạnh và dầu tỏi chưng cất chỉ chứa các sản phẩm của sự phân huỷ alliin.
Lượng các thành phần chứa lưu huỳnh trong tỏi tươi rất thay đổi (Hình 3.11); do đó nhà sản xuất tỏi hàng đầu châu Âu đã xác định rằng việc chuẩn hoá các chế phẩm bột tỏi theo một dải nồng độ alliin quy định là quan trọng. Sự chuẩn hoá này có thể giải thích các kết quả dương tính, có thể lặp lại gần đây thu được với viên bột tỏi trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (xem Mục 3.3.1.7).
Các thành phần không chứa lưu huỳnh của tỏi gồm alliinase và các enzym khác. Các enzym này dường như có ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của các nguyên lý tỏi, và tỏi nên được sấy theo cách bảo tồn các enzym (ví dụ tránh nhiệt độ không khí vượt 50 °C). Các thành phần không chứa lưu huỳnh khác của tỏi là các amino acid, protein, lipid, steroid, vitamin, và 12 nguyên tố vi lượng khác nhau (Block 1992; Reuter và Sendl, 1994).
Các nghiên cứu dược động học được thực hiện trên chuột dùng alliin, allicin, và vinyldithiin có gắn S. Mỗi hợp chất được dùng liều 8 mg/kg, và nồng độ hoạt tính được xác định theo alliin 35S. Nồng độ trong máu được đo trong 72 giờ cùng với mức bài tiết trong nước tiểu, phân, và khí thở ra. Các hình ảnh tự phóng xạ toàn thân cũng được thu nhận để đánh giá sự phân bố vào cơ quan. Người ta thấy tốc độ hấp thu và thải trừ của alliin 35S cao hơn hẳn các thành phần tỏi khác. Nồng độ máu đỉnh đạt được trong vòng 10 phút sau khi dùng đường uống (bằng ống dạ dày). Các mức nước tiểu đo được cho thấy tỷ lệ hấp thu tối thiểu 65 % cho allicin và 73 % cho các vinyldithiin. Khoảng 20 % tìm thấy trong phân, và những vết nhỏ phát hiện được trong khí thở ra (Lachmann et al., 1994).
Heinle và Betz (1994) cùng Patumraj et al. (2000) đã tư liệu hoá các tác dụng kháng vữa ở chuột sống, và Orekhov et al. (1995) quan sát các tác dụng tương tự lên mảng xơ vữa ở động mạch chủ người. Jacob et al. (1993) chứng minh các tác dụng bảo vệ tim ở chuột có nhồi máu cơ tim thực nghiệm được cho ăn bột tỏi trong 10 tuần.
| Tác giả đầu, năm | Vật liệu nghiên cứu | Tác dụng | Ức chế xơ vữa |
|---|---|---|---|
| Betz, 1989 | Thỏ | Kháng tạo vữa | ++ |
| Heinle, 1994 | Chuột | Kháng tạo vữa | ++ |
| Orekhov, 1995 | Nuôi cấy tế bào nội mạc | Kháng xơ vữa | ++ |
| Orekhov, 1997 | Nuôi cấy tế bào nội mạc | Kháng tạo vữa | ++ |
| Abramovitz, 1999 | Chuột | Kháng tạo vữa | ++ |
| Patumraj, 2000 | Chuột đái tháo đường | Kháng xơ vữa | ++ |
| Siegel, 2003 | Mô hình cảm biến sinh học | Kháng xơ vữa | ++ |
| Brosche, 1991 | Chuột | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Gebhardt, 1993 | Nuôi cấy tế bào gan | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Gebhardt, 1994 | Nuôi cấy tế bào gan | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Gebhardt, 1995 | Nuôi cấy tế bào gan | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Gebhardt, 1996 | Nuôi cấy tế bào gan | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Liu, 2000 | Tế bào gan chuột cô lập | Ức chế tổng hợp cholesterol | + |
| Siegel, 1991 | Động mạch vành người | Giãn mạch | + |
| Jacob, 1991 | Chuột tăng huyết áp | Hạ huyết áp | + |
| Das, 1995 | Tiểu cầu | Chống kết tập tiểu cầu | + |
| Sabban, 1997 | Tiểu cầu | Chống kết tập tiểu cầu | + |
| Brandle, 1997 | Chuột tăng huyết áp | Kéo dài tuổi thọ | + |
| Ciplea, 1988 | Chuột | Bảo vệ tim (+) | + |
| Ipensee, 1993 | Tim Langendorff (chuột) | Bảo vệ tim (+) | + |
| Torok, 1994 | Gốc tự do quang hoá | Chống oxy hoá (+) | + |
| Popov, 1994 | Gốc tự do quang hoá | Chống oxy hoá (+) | + |
| Lewin, 1994 | Hạt LDL | Chống oxy hoá (+) | + |
| Siegers, 1999 | Bạch cầu hạt | Chống oxy hoá (+) | + |
Abramovitz (1999) đã điều tra tác dụng của allicin như một thành phần hoạt tính của tỏi lên sự hình thành các vệt mỡ (xơ vữa) và hồ sơ lipid ở chuột. Trong khi ông không quan sát thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các hồ sơ lipid máu của các nhóm, đánh giá hiển vi về sự hình thành vệt mỡ ở xoang động mạch chủ cho thấy các giá trị ở chuột trong nhóm điều trị allicin thấp hơn đáng kể, gần 50 %.
Các tác dụng ức chế của tỏi lên sinh tổng hợp cholesterol lần đầu được tư liệu hoá bởi Quereshi et al. (1983) trên tế bào gan gà và gan khỉ. Các tác giả này cũng tiến hành các nghiên cứu so sánh với ba phân đoạn chiết. Ở các liều tương đương, cả cây toàn phần và các phân đoạn ưa lipit, ưa nước của nó đều gây ra sự ức chế 50–75 % của hai enzym then chốt trong sinh tổng hợp cholesterol. Trong các thí nghiệm với tế bào gan chuột, Gebhardt et al. (1993, 1994) xác định các bước trong sinh tổng hợp cholesterol bị ảnh hưởng bởi tỏi và các thành phần chứa lưu huỳnh của nó. Cơ chế phân tử của tác dụng dựa trên tương tác với chuỗi bậc thang phosphoryl hoá của hydroxymethylglutaryl-CoA reductase (Gebhardt, 1995). Allicin ức chế sự thu nạp 14C-acetate vào các lipid trung tính ở nồng độ thấp tới 10 µM, làm allicin trở thành hợp chất hoạt tính nhất trong số các dẫn xuất chứa lưu huỳnh của alliin (Gebhardt et al., 1996).
Các kết quả này đã được Liu và Yeh (2000) xác nhận và bổ sung bằng các nghiên cứu có hệ thống khác dùng 11 dẫn xuất alliin tan trong nước và 6 dẫn xuất tan trong lipid.
Jacob et al. (1991) đã thử nghiệm các tác dụng của bột tỏi thêm vào thức ăn của chuột tăng huyết áp tự phát trong các khoảng 2 tuần đến 11 tháng. Kết quả của nghiên cứu này (Hình 3.12) cung cấp bằng chứng rất ấn tượng về tác dụng hạ áp của tỏi, đi kèm với sự giảm tổn thương cơ tim thứ phát. Trong một loạt nghiên cứu của cùng nhóm tác giả trên chuột tăng huyết áp tự phát, tuổi thọ của động vật được kéo dài đáng kể bằng cách cho ăn tỏi (Brandle et al., 1997).
Bên cạnh việc ức chế hình thành mảng bám, các tính chất hạ áp của tỏi dường như một phần dựa trên một tác dụng giãn mạch trực tiếp của các thành phần tỏi. Siegel et al. (1991, 1992) đã nghiên cứu các tác dụng này trên các dải cắt ra từ động mạch cảnh chó và trên các tế bào cơ trơn mạch máu biệt lập. Họ thấy rằng các chiết xuất tỏi tan trong nước và một số hợp chất chứa lưu huỳnh tạo ra một tác dụng phân cực màng mạnh, gợi ý rằng một số thành phần tỏi có thể hoạt động như các chất mở kênh kali.
Một nghiên cứu khác cho thấy tỏi là một chất kích hoạt mạnh sự tổng hợp nitric oxide (NO) nội sinh (Das et al., 1995). Nitric oxide được biết đến như một chất giãn mạch mạnh có các chức năng bao gồm giãn mạch sinh lý đáp ứng với vận động cơ (Bode-Böger et al., 1994).
Tác dụng kích hoạt tiêu sợi huyết và ức chế kết tập tiểu cầu của tỏi đã được chứng minh trong tổng cộng 16 nghiên cứu thực nghiệm, một số trên động vật sống và một số in vitro. Các nghiên cứu này và kết quả của chúng được tổng quan trong Reuter et al. (1994, 1995, 1996). Hầu hết các nghiên cứu này cho thấy các chế phẩm tỏi cũng như một số sản phẩm chuyển hoá chứa lưu huỳnh của alliin kích thích tiêu sợi huyết nội sinh và ức chế kết tập tiểu cầu. Một thử nghiệm trị liệu ở bệnh nhân có tăng kết tập tiểu cầu cho thấy không có tác dụng cấp tính; việc điều trị phải tiếp tục 2–4 tuần để đạt được đáp ứng có ý nghĩa (Kiesewetter et al., 1993). Das et al. (1995) xác định sự kích hoạt synthetase nitric oxide phụ thuộc calci là cơ chế mà qua đó tỏi ức chế kết tập tiểu cầu.
Sự hình thành các gốc tự do có nguồn gốc oxy dẫn đến peroxy hoá lipid có thể đóng một vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của xơ vữa động mạch, và do đó các tác dụng chống oxy hoá của tỏi có thể góp phần vào các tính chất chống xơ vữa của nó. Các tác dụng này đã được chứng minh với bột tỏi trên vi thể gan cô lập (Kourounakis et al., 1991), trên các hạt LDL cô lập (Lewin et al., 1994), và dùng một máy sinh ra gốc tự do quang hoá với các phép đo hoá quang (Popov et al., 1994; Torok et al., 1994).
Các mô hình thực nghiệm khác nhau trên thỏ, chuột, và chuột lang đã chứng minh các tính chất hạ áp của tỏi (Mathew et al., 1973; Jain, 1977; Zacharias et al., 1980; Chang et al., 1980). Các nhóm Mathew và Chang kết luận từ các phát hiện của họ rằng tỏi kích thích sản xuất insulin, nhưng các nghiên cứu trị liệu chưa cho thấy bằng chứng rằng tỏi có tính chất chống đái tháo đường ở bệnh nhân người.
Các nghiên cứu khác mô tả các tác dụng kháng độc của tỏi trong các trường hợp ngộ độc carbon tetrachloride, isoproterenol, và kim loại nặng. Tỏi đã thể hiện các tính chất ức chế khối u trong 12 nghiên cứu khác, với các tác dụng lớn nhất ở sarcoma, khối u bàng quang, ung thư tế bào gan, và các tế bào ung thư đại tràng cô lập (tổng quan trong Reuter và Sendl, 1994). Cho đến nay đã có 20 nghiên cứu dịch tễ về tác dụng của chế độ ăn giàu tỏi lên tỷ lệ ung thư ác tính ở người. Kết quả chỉ ra rằng lượng ăn vào cao các loài Allium có tác dụng bảo vệ chống lại một số khối u đường tiêu hoá. Các cơ chế khả dĩ gồm các tác dụng kháng khuẩn hoặc kháng đột biến đã được giả thuyết (Ernst, 1997).
Một nghiên cứu gần đây hơn về độc tính cấp của một chiết xuất tỏi trên chuột và chuột cống cho thấy các tác dụng gây chết sau khi dùng đường uống, phúc mạc, và dưới da các liều cao hơn 30 mL/kg (Nakagawa et al., 1984).
Trong một nghiên cứu khác, chuột được cho ăn tới 2000 mg/kg chiết xuất tỏi trong 6 tháng không cho thấy sụt cân nhưng có lượng ăn vào hơi giảm so với đối chứng. Không có thay đổi về chức năng thận, các thông số huyết học, hoặc các thông số huyết thanh được chọn, và không có bằng chứng về bất kỳ thay đổi bệnh lý nào ở cơ quan hay mô (Sumiyoshi et al., 1984).
Một nghiên cứu thử nghiệm genotoxicity trong tế bào tuỷ xương chuột sau khi dùng tỏi đường uống cho thấy không có thay đổi có ý nghĩa so với đối chứng không điều trị (Abraham và Kesavan, 1984).
Một bài tổng quan các nghiên cứu khác về độc tính của tỏi có thể tìm thấy trong Koch (1988, 1996).
Từ năm 1985 đến 1999 đã có 32 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về các chế phẩm tỏi được công bố. Bốn trong số này dùng dầu tỏi hoặc hãm dầu (Lau và cộng sự, 1987; Barrie và cộng sự, 1987; Gadkari và Joshi, 1991; Berthold và cộng sự, 1998). Tất cả các nghiên cứu còn lại dùng các chế phẩm bột tỏi được điều chỉnh theo hàm lượng alliin 1,0–1,4 % (Bảng 3.6). Các thảo luận tiếp theo trong chương này chỉ liên quan đến những nghiên cứu dùng bột tỏi, vì kết quả thu được với dầu tỏi không thể áp dụng hợp lệ cho dạng bột do khác biệt về chất lượng bào chế. Các nghiên cứu sớm hơn công bố đến khoảng năm 1994 đã được tổng quan trong một số bài khảo cứu và phân tích gộp (Reuter và Sendl, 1994; Reuter và cộng sự, 1995; Silagy và Neil, 1994; Warshafsky và cộng sự, 1993).
Bảng 3.6 liệt kê 30 nghiên cứu điều trị dùng viên bột tỏi chuẩn hoá. Tổng cộng 3689 bệnh nhân được thu nhận vào các nghiên cứu này, và 2012 người trong số đó nhận được các chế phẩm tỏi. Bốn nghiên cứu không dùng nhóm chứng. Ba nghiên cứu so sánh tỏi với một trị liệu tham chiếu, một nghiên cứu dùng cặp ghép, và tất cả các nghiên cứu còn lại là các nghiên cứu mù đôi với nhóm chứng dùng giả dược. Thời gian điều trị dao động từ 2 đến 208 tuần.
| Tác giả đầu, năm | Tham số chính |
|---|---|
| Ernst, 1986 | CH, TG |
| König, 1986 | CH, TG, PVO, BP |
| Kandziora, 1988 a | CH, TG, BP |
| Kandziora, 1988 b | CH, TG, BP |
| Harenberg, 1988 | CH, TG, FL, BP |
| Schwartzkopff, 1988 | Lipid fractions, BP |
| Auer, 1989 | CH, TG, BP |
| Brosche, 1989 | Lipid fractions |
| Vorberg, 1990 | CH, TG, B |
| Zimmermann, 1990 | CH, TG |
| Mader, 1990 | CH, TG, BP |
| Kiesewetter, 1991 | TH E (không rõ), EF, PV, BP |
| Holzgartner, 1992 | CH, TG, HDL, LDL, BP |
| Rotzsch, 1992 | TG (sau ăn) |
| De Santos, 1993 | CH, TG, LDL, HDL, BP, B |
| Jain, 1993 | CH, TG, BP, B |
| Kiesewetter, 1993 b | PVO, THA, PV, CH, BP |
| Saradeth, 1994 | FL, PV, HKT (không rõ), CH, TG, BP |
| Walper, 1994 | CH (so với ăn kiêng) |
| Simons, 1995 | CH, LDL, HDL, TG, BP, LOS |
| De Santos, 1995 | CH, LDL, HDL, BP, B |
| Neil, 1996 | CH, LDL, HDL, TG |
| Orekhov, 1996 | CAG, LOS, CH, TG |
| Adler, 1997 | CH, LDL, HDL, TG |
| Breithaupt-Grogler, 1997 | PWV, EVR |
| Isaacsohn, 1998 | CH, LDL, HDL, TG |
| Lash, 1998 | CH, LDL, HDL, TG |
| McCrindle, 1998 | CH, LDL, HDL |
| Koscielny, 1999 | PQV |
| Superko, 2000 | CH, LDL, HDL, TG |
| Các mã tham số (theo NOTE nguồn, lOL/LOl đọc là LDL, HOL/HOl đọc là HDL): CH = cholesterol toàn phần; TG = triglycerid; B = tâm trạng; PVO = khoảng cách đi bộ và triệu chứng bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi; BP = hạ huyết áp; FL = tiêu sợi huyết; THA = kết tập tiểu cầu; PV = độ nhớt huyết tương; EF = phân suất tống máu; LOS = oxy hoá lipoprotein; CAG = tính gây xơ vữa tế bào; PQV = thể tích mảng xơ vữa; PWV = vận tốc sóng mạch đập; EVR = sức cản mạch đàn hồi. Hai mã TH E và HKT trong nguyên bản không rõ nghĩa. | |
Tuỳ theo mục tiêu nghiên cứu, đa số các nghiên cứu cũ dùng lipid máu làm tham số xác nhận, đặc biệt là cholesterol toàn phần và triglycerid huyết tương. Một nghiên cứu kiểm tra hiệu quả của viên tỏi bằng cách đo sự gia tăng khoảng cách đi bộ ở bệnh nhân bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi (Kiesewetter và cộng sự, 1993b).
Một nghiên cứu đã kiểm tra tác dụng của tỏi lên tính gây xơ vữa của LDL (Orekhov và cộng sự, 1996), một nghiên cứu đánh giá tác dụng lên sự phát triển mảng xơ vữa ở động mạch cảnh (Koscielny và cộng sự, 1999), và một nghiên cứu khác khảo sát tác dụng lên vận tốc sóng mạch đập nhằm đo các tính chất đàn hồi của động mạch chủ (Breithaupt-Grogler và cộng sự, 1997). Một số nghiên cứu cũng đánh giá các tham số thứ cấp như tâm trạng (thang đo tâm lý), sự hạ huyết áp, tăng tiêu sợi huyết, và giảm độ nhớt huyết tương (Kiesewetter và cộng sự, 1993c).
Brosche và Platt (1990) đã tổng quan các kết quả nghiên cứu từ 1988 đến 1990. Bảng 3.7 trình bày dữ liệu từ bài tổng quan này, được bổ sung bằng dữ liệu từ các nghiên cứu khác công bố trong khoảng 1992 đến 1998. Như bảng chỉ ra, 13 trong 21 nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê của cholesterol toàn phần trong quá trình điều trị, và 8 nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa so với một nhóm chứng. Chúng ta cũng lưu ý, tuy nhiên, rằng các tác dụng hạ lipid có ý nghĩa được tìm thấy ít thường xuyên hơn trong các nghiên cứu từ 1995 đến 1998, hoàn cảnh dẫn một số tác giả nghi ngờ các tác dụng hạ lipid của tỏi nói chung (Isaacsohn và cộng sự, 1998; Berthold và cộng sự, 1998; Superko và cộng sự, 2000).
| Tác giả đầu, năm | Thiết kế | Cholesterol trước:sau (mg/dL) | Thay đổi (%) trong đợt điều trị | So với giả dược (khác biệt %) |
|---|---|---|---|---|
| Harenberg, 1988 | K | 278:258 | -7* | — |
| Kandziora, 1988 b | K | 314:294 | -6 f | -5 ns |
| Schwartzkopff, 1988 | R | 278:274 | -1 ns | -3 ns |
| Auer, 1989 | R | 268:230 | -14 | -6 |
| Brosche, 1989 | 260:240 | -8 | — | |
| Vorberg, 1990 | R | 259:233 | -21*** | -17** |
| Mader, 1990 | R | 266:235 | -12*** | -9** |
| Holzgartner, 1992 | K | 282:210 | -25*** | — |
| Rotzsch, 1992 | K | 261:253 | -3*** | -2** |
| De Santos, 1993 | R | 267:243 | -5* | -6* |
| Jain, 1993 | R | 263:247 | -6** | -5** |
| Kiesewetter, 1993 b | R | 267:234 | -12*** | -8** |
| Saradeth, 1994 | R | 223:214 | -4* | -5* |
| Simons, 1995 | R | — | ns | — |
| De Santos, 1995 | K | 6,47:5,76 (mmol/l) | -11* | -8 ns |
| Neil, 1996 | R | 6,96:6,91 (mmol/l) | -1 ns | -2 ns |
| Orekhov, 1996 | R | 217:201 | -7 ns | -7 ns |
| Adler, 1997 | R | 6,54:5,79 (mmol/l) | -11* | -12** |
| Isaacsohn, 1998 | R | 7,1:? (mmol/l) | +2 ns | +2 ns |
| Lash, 1998 | R | 290:275 | -5 | -7* |
| McCrindle, 1998 | R | 6,86:? (mmol/l) | +0,6 ns | +0,1 ns |
| Superko, 2000 | R | 245:243 | -1 ns | -2 ns |
| Ký hiệu ý nghĩa: * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001; ns = không có ý nghĩa thống kê; f = không có thông tin về mức ý nghĩa. Thiết kế: K = so sánh với nhóm chứng; R = mù đôi có đối chứng giả dược. Dấu ? nghĩa là giá trị không đọc được trong bản gốc. | ||||
Nghiên cứu có đối chứng giả dược toàn diện nhất về tác dụng hạ lipid của bột tỏi là của Mader và cộng sự (1990) trên 261 bệnh nhân. Trong một đợt điều trị 16 tuần, các tác giả này tìm thấy sự giảm có ý nghĩa của cholesterol toàn phần so với nhóm chứng dùng giả dược. Các tác dụng nổi bật nhất thấy ở những bệnh nhân có mức cholesterol ban đầu trong khoảng 250 đến 300 mg/dL. Các tác dụng hạ lipid của bột tỏi ở bệnh nhân tăng lipid máu đã được đánh giá trong hai phân tích gộp thực hiện vào đầu thập niên 1990. Các nghiên cứu này kết luận rằng, khi hiệu chỉnh theo tác dụng giả dược, liệu pháp tỏi có thể giảm cholesterol toàn phần trung bình 9 % (Warshafsky và cộng sự, 1993), 12 % (Silagy và Neil, 1994a), hoặc 6 % (Stevinson và cộng sự, 2000), đi kèm với sự giảm trung bình 13 % triglycerid so với giả dược (Silagy và Neil, 1994a). Các kết quả này thu được ở mức liều tương đương 600–900 mg bột tỏi mỗi ngày trong các thời gian điều trị ít nhất 4 tuần.
Sự thay đổi huyết áp được khảo sát như một tham số liên quan trong tổng cộng 15 nghiên cứu. Bảng 3.8 tổng quan huyết áp trung bình đo được ở những người dùng tỏi tại thời điểm bắt đầu và kết thúc đợt điều trị. Các tỷ lệ phần trăm chênh lệch huyết áp trước và sau điều trị được chỉ ra. Cột cuối của Bảng 3.8 cho thấy ý nghĩa thống kê so với giả dược hoặc nhóm chứng. Bảng chỉ ra rằng, ngoại trừ hai nghiên cứu, tất cả các nhà nghiên cứu đều ghi nhận sự giảm huyết áp ở những người dùng viên bột tỏi bao tan. Mức giảm dao động từ 2 % đến 27 % so với giá trị ban đầu.
| Tác giả đầu, năm | Thiết kế | HA trước (mmHg) | HA sau (mmHg) | Thay đổi % (tâm thu/tâm trương) | Ý nghĩa so với giả dược |
|---|---|---|---|---|---|
| König, 1986 | 167/107 | 156/97 | -6/-5 | — | |
| Harenberg, 1988 | 137/86 | 126/81 | -8/-9 | — | |
| Kandziora, 1988 a | R | 174/99 | 158/83 | -9/-16 | — |
| Kandziora, 1988 b | K | 178/100 | 167/85 | -6/-15 | — |
| Schwartzkopff, 1988 | R | 128/82 | 130/84 | +2/+2 | ns |
| Auer, 1989 | R | 171/101 | 151/90 | -12/-11 | — |
| Vorberg, 1990 | R | 144/90 | 138/87 | -4/-3 | — |
| Mader, 1990 | R | 151/92 | 143/85 | -5/-8 | — |
| Kiesewetter, 1991 | R | 116/73 | 108/67 | -7/-9 | — |
| Holzgartner, 1992 | K | 143/83 | 135/79 | -6/-5 | — |
| De Santos, 1993 | R | 145/90 | 120/80 | -17/-11 | — |
| Kiesewetter, 1993 b | R | 152/85 | 150/82 | -2/-3 | * |
| Saradeth, 1994 | R | 125/80 | 127/83 | +2/+3 | ns |
| Simons, 1995 | R | (thiết kế bắt chéo) | — | — | ns |
| De Santos, 1995 | K | 151/96 | 124/79 | -27/-17 | — |
| Ký hiệu: * = có ý nghĩa thống kê (p < 0,05); ns = không có ý nghĩa; K = so sánh với nhóm chứng; R = mù đôi có đối chứng giả dược. Các ô để trống (—) ở cột ý nghĩa nghĩa là ký hiệu không đọc được trong bản gốc do quét hỏng. | |||||
Một phân tích gộp của tám nghiên cứu, bao gồm ba nghiên cứu cụ thể đưa vào bệnh nhân tăng huyết áp, cho thấy sự giảm có ý nghĩa của huyết áp tâm trương trong bốn nghiên cứu và sự giảm có ý nghĩa của huyết áp tâm thu trong ba nghiên cứu (Silagy và Neil, 1994). Các tác giả này kết luận từ các nghiên cứu rằng tỏi có thể hạ huyết áp nhẹ khi dùng ở liều tương đương 600–900 mg bột mỗi ngày, nhưng tác dụng này không đủ để làm trị liệu hạ huyết áp chuyên biệt ở bệnh nhân cao huyết áp.
Xét tác dụng thuận lợi của tỏi lên các yếu tố nguy cơ điển hình của xơ vữa động mạch cũng như lên các yếu tố đông máu và các tính chất lưu biến của máu, thật hợp lý khi giả định rằng tỏi tạo ra một tác dụng chống xơ vữa thuần tuý (Neil và Silagy, 1994). Cho đến nay, bốn nghiên cứu đã được thực hiện để kiểm tra trực tiếp tác dụng này ở người. Hai nghiên cứu thực hiện trên bệnh nhân bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi mức Fontaine II. König và Schneider (1986) đã thực hiện một nghiên cứu mở với 53 bệnh nhân được điều trị bằng viên bột tỏi (600 mg/ngày) trong 12 tuần. Các bệnh nhân này cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa trong đo dao động kế cẳng chân và ngón chân cũng như áp lực plethysmographic ngón chân. Kiesewetter và cộng sự (1993b; Siegel và cộng sự, 2000) đã thực hiện một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược trên 80 bệnh nhân (64 ca có thể đánh giá) dùng bột tỏi liều 800 mg/ngày trong 12 tuần.
Tham số xác nhận là khoảng cách đi bộ không đau được xác định bằng ergometry trên máy chạy bộ. Khoảng cách đi bộ ở nhóm tỏi tăng 28 % (46 m) so với 18 % (31 m) ở nhóm giả dược. Sự khác biệt giữa hai nhóm có ý nghĩa ở mức 5 % và tăng dần trong suốt 12 tuần điều trị.
Cùng nhóm tác giả đã thực hiện một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược tiền cứu trên tổng cộng 280 bệnh nhân từ 1992 đến 1998. Tham số xác nhận trong nghiên cứu này là sự thay đổi thể tích mảng xơ vữa ở động mạch cảnh chung, được đo bằng hình ảnh siêu âm chế độ B. Trong số các bệnh nhân ban đầu được thu nhận, 152 người hoàn thành đợt điều trị 48 tháng. Sự gia tăng thể tích mảng xơ vữa giảm có ý nghĩa 5–18 % so với nhóm giả dược. Sự tăng trưởng mảng liên quan đến tuổi ở bệnh nhân 50–80 tuổi giảm có ý nghĩa 6–13 % trong thời gian điều trị 4 năm (Hình 3.13). Kết quả chỉ ra rằng các tác dụng chống xơ vữa của tỏi vừa có tính dự phòng, vừa — ở một số bệnh nhân — có tính trị liệu theo nghĩa làm giảm thể tích các mảng hiện có (Koscielny và cộng sự, 1999).
Orekhov và cộng sự (1996) đã thực hiện một nghiên cứu có đối chứng giả dược trên tổng cộng 23 bệnh nhân xơ vữa động mạch vành tiến triển. Mười một bệnh nhân dùng liều 900 mg bột tỏi mỗi ngày dưới dạng viên bao tan trong 4 tuần. Tham số chủ chốt trong nghiên cứu là tiềm năng gây xơ vữa của huyết thanh bệnh nhân và của phân đoạn LDL thu được từ đó. Điều này được đo trên các tế bào dưới nội mô nuôi cấy từ động mạch chủ người. Tính gây xơ vữa của phân đoạn LDL giảm có ý nghĩa 38 % ở bệnh nhân dùng tỏi nhưng không thay đổi có ý nghĩa sau điều trị với giả dược.
Breithaupt-Grogler và cộng sự (1997) đã nghiên cứu người lớn khoẻ mạnh cao tuổi (n = 101, 50–80 tuổi) đang dùng hơn 300 mg/ngày bột tỏi chuẩn hoá (mã sản phẩm LI m trong nguyên bản) trong hơn 2 năm và so sánh với một số lượng tương đương các chứng cùng tuổi và giới. Vận tốc sóng mạch đập (PWV) và sức cản mạch đàn hồi chuẩn hoá theo áp lực (EVR) được dùng làm chỉ số đo các tính chất đàn hồi của động mạch chủ (Breithaupt-Grogler và cộng sự, 1992). Huyết áp và mức lipid huyết tương tương tự ở hai nhóm. PWV (8,3 ± 1,46 so với 9,8 ± 2,45 m/s; p nhỏ hơn 0,001) và EVR (0,63 ± 0,21 so với 0,9 ± 0,44 m²·s⁻²·mmHg⁻¹; p nhỏ hơn 0,001) thấp hơn ở nhóm tỏi so với nhóm chứng. PWV có tương quan thuận có ý nghĩa với tuổi và huyết áp tâm thu. Khi tuổi hoặc huyết áp tâm thu tăng, PWV tăng có ý nghĩa ít hơn ở nhóm tỏi so với nhóm chứng (p nhỏ hơn 0,001, Hình 3.14). Phân tích thống kê cho thấy tác dụng của tỏi lên PWV độc lập với các yếu tố đồng biến tuổi và huyết áp. Các tác giả kết luận từ các kết quả này rằng việc dùng bột tỏi mạn tính làm chậm sự gia tăng độ cứng động mạch chủ liên quan đến tuổi.
Tổng cộng tám nghiên cứu dược lý lâm sàng trên người khoẻ mạnh đã khảo sát các tác dụng của tỏi lên kết tập tiểu cầu tự phát, tiêu sợi huyết nội sinh, độ nhớt huyết tương, đường kính tiểu động mạch, và vận tốc dòng máu như được xác định bằng hiển vi ánh sáng trực tiếp tại nếp móng. Các kỹ thuật này được dùng để kiểm tra tính phụ thuộc liều của đáp ứng với một liều đơn 100–2700 mg. Người ta thấy rằng 300 mg chế phẩm bột tỏi là liều ngưỡng cho các tác dụng dược động học có ý nghĩa. Nâng liều lên 1200 mg dẫn đến sự gia tăng tương xứng của các tác dụng có thể chứng minh được (Kiesewetter và cộng sự, 1993b; tổng quan trong Reuter và cộng sự, 1994). Một nghiên cứu khác thực hiện trên 60 đối tượng có khuynh hướng tăng kết tập tiểu cầu tự phát. Các đối tượng này dùng liều tương đương 800 mg bột tỏi hoặc giả dược mỗi ngày trong bốn tuần theo một phác đồ mù đôi có đối chứng giả dược. Sự khác biệt giữa hai nhóm điều trị tại thời điểm kết thúc bốn tuần có ý nghĩa thống kê (Kiesewetter và cộng sự, 1993a).
Tương đối ít tác dụng phụ được báo cáo trong 30 nghiên cứu điều trị và 8 nghiên cứu dược lý lâm sàng dùng các chế phẩm bột tỏi, mặc dù hầu hết các nghiên cứu cũ không điều tra hay ghi chép có hệ thống các phản ứng bất lợi. Trong số các tác dụng phụ được báo cáo, đa số không đặc hiệu và xảy ra ngang nhau ở nhóm tỏi và nhóm giả dược. Sự khó chịu tiêu hoá và buồn nôn là những than phiền thường gặp nhất. Các báo cáo về phản ứng dị ứng da rõ ràng đại diện cho một đáp ứng đặc hiệu hơn. Một cuộc khảo sát của Koch (1996) cho thấy các phản ứng dị ứng với tỏi được báo cáo trong tổng cộng 39 ấn phẩm từ 1938 đến 1994. Hầu hết các trường hợp này liên quan đến viêm da tiếp xúc dị ứng, đôi khi nghiêm trọng (Eming và cộng sự, 1999), vốn đã được báo cáo ở một số nhóm nghề nghiệp tiếp xúc thường xuyên với tỏi. Cũng có những báo cáo lẻ tẻ về viêm kết mạc dị ứng, viêm mũi, hoặc co thắt phế quản xảy ra đáp ứng với việc hít phải hoặc nuốt tỏi (Falleroni và cộng sự, 1981; Papageorgiou và cộng sự, 1983). Các trường hợp viêm da tiếp xúc nặng khác cũng đã được báo cáo (Eming và cộng sự, 1999).
Từ 1990 đến 1995, tổng cộng bốn nghiên cứu đã được công bố về cách tỏi tươi hoặc các chế phẩm tỏi được nuốt có thể tương tác với các thuốc chống đông hoặc các chất ức chế kết tập tiểu cầu (Rose và cộng sự, 1990; Sunter, 1991; Burnham, 1995; Petry, 1995). Tất cả các nghiên cứu này đều thấy rằng tỏi làm mạnh thêm tác dụng chống đông, dẫn trong một trường hợp đến một xuất huyết đe doạ tính mạng. Vì đã được chứng minh rằng tỏi có thể tăng tiêu sợi huyết và ức chế kết tập tiểu cầu, thật hợp lý khi giả định rằng các tác dụng này thực sự do các chế phẩm tỏi gây ra.
Một vấn đề phổ biến hơn liên quan đến việc dùng các chế phẩm bột tỏi là than phiền về một mùi tỏi. Thường phát triển sau vài ngày dùng bột tỏi, mùi này được cảm nhận qua hơi thở và da. Một nghiên cứu mù đôi dùng thiết kế bắt chéo 5 lần trên 123 đối tượng đã được tiến hành để xác định tần suất mùi tỏi như một hàm của liều dùng. Thời gian nghiên cứu được chia thành các đoạn 2 tuần, trong đó những người tham gia dùng liều hàng ngày 0 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg, và 1200 mg bột tỏi dưới dạng viên (LI m). Tất cả những người tham gia đều ghi một nhật ký mùi chỉ ra những thời điểm người khác nhận ra mùi tỏi và phân loại mức độ mùi là nhẹ, trung bình, hoặc nặng. Tần suất mùi tỏi nhẹ và trung bình là 10 % ở nhóm giả dược, 24 % ở liều 300 mg/ngày, 36 % ở 600 mg/ngày, 40 % ở 900 mg/ngày, và 45 % ở 1200 mg/ngày. Khoảng 5 % đối tượng phát triển một mùi cơ thể tỏi nặng chỉ ở các liều 900 và 1200 mg (Schmidt và cộng sự, 1992; Hình 3.15).
Một nghiên cứu quan sát vào năm 1993 đã khảo sát các tác dụng phụ của một phác đồ 3 × 300 mg/ngày bột tỏi, dùng dưới dạng viên bao tan, trên tổng cộng 1997 bệnh nhân. Các đối tượng được phỏng vấn tại bắt đầu nghiên cứu và sau 8 và 16 tuần điều trị. Sự khác biệt giữa các báo cáo lúc nhập viện và các báo cáo cực đại tại 8 hoặc 12 tuần được diễn giải như một tác dụng đặc hiệu của việc dùng tỏi (Bảng 3.9). Như bảng chỉ ra, mùi tỏi là than phiền thường gặp nhất, ở mức 27 %, theo sau là sự khó chịu tiêu hoá, các than phiền tư thế đứng, và các phản ứng dị ứng. Các tác dụng phụ khác được báo cáo gồm đầy hơi, nhức đầu, chóng mặt, và đổ mồ hôi nhiều (Beck và Grunwald, 1993).
| Tác dụng phụ | Lúc nhập viện (A, %) | Cực đại (M, %) | Khác biệt (M−A, %) |
|---|---|---|---|
| Buồn nôn (Nausea) | 7 | 13 | 6 |
| Hạ huyết áp (Hypotension) | 1,4 | 2,7 | 1,3 |
| Dị ứng (Allergy) | 0,6 | 1,7 | 1,1 |
| Khác (Other) | 0,5 | 1,3 | 0,8 |
| Trong mục "Khác" có báo cáo đầy hơi, nhức đầu, chóng mặt và đổ mồ hôi nhiều hơn trong điều trị so với lúc nhập viện. Mùi tỏi là than phiền thường gặp nhất (27 %), không liệt kê ở bảng này vì được đánh giá riêng qua nhật ký mùi. | |||
Tờ đơn miêu tả về củ tỏi do Ủy ban E công bố năm 1988 quy định rằng các chế phẩm tỏi được chỉ định như "hỗ trợ các biện pháp ăn kiêng khi có mức lipid trong máu cao" và "các biện pháp phòng ngừa cho các thay đổi mạch máu phụ thuộc tuổi" (Blumenthal và cộng sự, 1998). Trong những năm kể từ khi tờ đơn này được công bố, kết quả của khoảng 40 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã trở nên sẵn có. Ban đầu các nghiên cứu này tập trung vào các tham số thay thế thứ cấp của quá trình tạo vữa như lipid máu, huyết áp, tiêu sợi huyết, và kết tập tiểu cầu. Nhưng những tiến bộ kỹ thuật giờ đây cho phép đo trực tiếp sự tiến triển của xơ vữa động mạch và đáp ứng của nó với liệu pháp tỏi ở người. Các kết quả nghiên cứu hiện có dựa trên các tham số thay thế nguyên phát (Breithaupt và cộng sự, 1998; Koscielny, 1999) gần với cơ chất bệnh lý của xơ vữa động mạch hơn nhiều và do đó nên tạo cơ sở cho việc xây dựng các chỉ định điều trị trong tương lai.
Với đa số các nghiên cứu được thực hiện với viên bột tỏi, sự phê duyệt các sản phẩm tỏi cho phòng ngừa xơ vữa động mạch sẽ chỉ bao gồm loại sản phẩm đó. Liều dùng trong hầu hết các nghiên cứu là 600–900 mg mỗi ngày, tương đương gần với việc nuốt 2400–3700 mg tỏi tươi. Liều khuyến cáo trung bình hàng ngày trong tờ đơn Ủy ban E ngày 6 tháng 7 năm 1988 tương đương với 4 g củ tỏi tươi. Khuyến cáo này nên được điều chỉnh giảm xuống khoảng 900 mg bột tỏi, tương đương gần với 2700 mg tỏi tươi.
Tờ đơn năm 1988 mô tả các tác dụng phụ của chế phẩm tỏi là "trong những trường hợp hiếm có thể có các triệu chứng tiêu hoá, thay đổi hệ vi khuẩn ruột, hoặc các phản ứng dị ứng" và "mùi tỏi có thể lan toả qua hơi thở và da" (Blumenthal và cộng sự, 1998). Danh sách các tác dụng này về cơ bản và thứ tự được xác nhận bởi kết quả của một nghiên cứu quan sát (Bảng 3.9), ngoại trừ "các phản ứng tuần hoàn hạ huyết áp" có tỷ lệ xuất hiện hơn 1 % nên được thêm vào danh sách sau các phản ứng dị ứng. Mặc dù Ủy ban E khẳng định không có tương tác thuốc–thuốc đã biết, dựa trên dữ liệu sẵn có tại thời điểm tờ đơn được viết, các dữ liệu gần đây gợi ý rằng có thể tỏi làm mạnh thêm tác dụng của các thuốc hạ huyết áp và chống đông.
Với hồ sơ dược động học và lâm sàng tổng thể của chúng, viên bột tỏi có khả năng làm chậm sự tiến triển của các thay đổi động mạch liên quan đến tuổi và do đó nên được phân loại như những thuốc trị xơ vữa động mạch điển hình. Trong khi các sản phẩm này không được các hãng bảo hiểm y tế chi trả theo hệ thống Đức (xem Bảng 1.3), các bác sĩ vẫn có nghĩa vụ tư vấn cho bệnh nhân về việc dùng các thuốc tỏi vì các tác dụng và tác dụng phụ tiềm tàng của chúng. Tự điều trị bằng viên tỏi rất phổ biến đến mức giá trị phòng ngừa của nó không nên bị đánh giá thấp, đặc biệt khi xem xét rằng những bệnh nhân này đang theo đuổi một lối sống có trách nhiệm, ý thức về sức khoẻ, không gánh nặng cho hệ thống y tế công cộng và rất có thể làm ôn hoà tiến trình cũng như hậu quả của xơ vữa động mạch.
Danh mục Đỏ (Red List) 2003 bao gồm tổng cộng tám sản phẩm đơn dược, năm sản phẩm chứa bột tỏi và ba sản phẩm chứa dầu tỏi, hãm dầu tỏi, hoặc một chiết xuất với tư cách là các thành phần hoạt động dược lý của chúng. Đối với các sản phẩm bột tỏi, các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã xác nhận hiệu quả trị liệu của chúng trong phòng ngừa xơ vữa động mạch nói chung.
Tờ đơn miêu tả Ủy ban E năm 1994 chỉ liệt kê hai chiết xuất đặc hiệu từ lá bạch quả (Ginkgo biloba) (các chiết xuất aceton–nước với tỷ lệ dược liệu trên chiết xuất trung bình 50:1) được khuyến nghị dùng trị liệu. Các chiết xuất được ký hiệu trong tài liệu kỹ thuật là EGb 761 (do Dr. Willmar Schwabe GmbH sản xuất) và LI 1370 (do Lichtwer Pharma AG sản xuất). Chi tiết về lịch sử, dược phẩm, dược lý, và các khía cạnh lâm sàng của các chiết xuất bạch quả này được trình bày ở Mục 2.1. Việc dùng chúng để điều trị triệu chứng bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi (PAOD) được xem xét ở đây.
Tờ đơn Ủy ban E năm 1994 quy định rằng các chiết xuất đặc hiệu bạch quả được chỉ định trong điều trị PAOD cho "cải thiện khoảng cách đi bộ không đau trong bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi mức Fontaine II (claudication gián đoạn) trong một chế độ các biện pháp vật lý trị liệu, đặc biệt là tập đi bộ" (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Nói chung, bệnh nhân mức II PAOD có khoảng cách đi bộ không đau trong khoảng 30–300 m. Khi giới hạn này đạt tới, thiếu hụt oxy ở các cơ chân gây khởi phát cơn đau và claudication gián đoạn. Trong các trường hợp không thể sửa chữa bằng phẫu thuật (mở lại hoặc bắc cầu các đoạn hẹp ở các mạch lớn hơn), vật lý trị liệu với trọng tâm là tập huấn dáng đi là biện pháp trị liệu hiệu quả nhất. Việc tập luyện có lợi cho bệnh động mạch ngoại vi chủ yếu bằng cách làm lớn thêm đường kính các động mạch bên và tăng các hoạt động chuyển hoá, tức là thúc đẩy sự tạo mao mạch và tăng mật độ ty thể nội bào để cải thiện sự sử dụng oxy.
Các tác nhân dược lý thúc đẩy lưu thông máu chủ yếu tác động bằng cách cải thiện các tính chất lưu biến của máu. Các chiết xuất bạch quả được biết là tạo ra tác dụng như vậy (xem Mục 2.1.5). Hồ sơ tác dụng dược lý của chiết xuất bạch quả gợi ý rằng bạch quả nên có lợi trong điều trị triệu chứng PAOD.
Cho đến nay, 16 nghiên cứu trị liệu đã hoàn thành liên quan đến hiệu quả trị liệu của các chiết xuất đặc hiệu bạch quả ở bệnh nhân bệnh tắc nghẽn động mạch ngoại vi mức Fontaine II. Hầu hết các nghiên cứu này có thiết kế mù đôi, có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên hoá. Các nghiên cứu bắt đầu với một giai đoạn chạy-in 2–6 tuần theo sau là một đợt điều trị 3–6 tháng với các chiết xuất bạch quả dùng liều hàng ngày 120–160 mg. Đến tháng 7 năm 1994, hầu hết các nghiên cứu này đã được Ủy ban E và các cố vấn của nó đánh giá để chuẩn bị tờ đơn. Người ta kết luận rằng trong bốn nghiên cứu có đối chứng giả dược, sự gia tăng khoảng cách đi bộ không đau đạt được với liệu pháp bạch quả vừa có ý nghĩa thống kê vừa có liên quan lâm sàng. Các nghiên cứu cũ hơn tạo cơ sở cho tờ đơn Ủy ban E đã được tổng quan và công bố dưới dạng hai phân tích gộp (Schneider, 1992; Letzel và Schoop, 1992). Các đặc điểm của các nghiên cứu quan trọng nhất được tóm tắt trong Bảng 3.10. Một kết quả điển hình được trình bày đồ thị ở Hình 3.16. Hầu hết các nghiên cứu có đối chứng giả dược cho thấy những lợi ích có ý nghĩa thống kê và liên quan lâm sàng về khoảng cách đi bộ nhờ liệu pháp bạch quả.
| Tác giả đầu, năm | Số bệnh nhân | Liều (mg/ngày) | Thời gian điều trị (tháng) | Điều kiện test khoảng cách đi bộ, ý nghĩa so với giả dược |
|---|---|---|---|---|
| Bauer, 1984 | 80 | 120 | 3 | độ dốc 10 %, 3 km/h, ** |
| Bulling, 1991 | 36 | 160 | 6 | độ dốc 10 %, 3 km/h, ** |
| Blume, 1996 | 60 | 120 | 6 | độ dốc 12 %, 3 km/h, *** |
| Schoop, 1997 | 222 | 120 | 6 | độ dốc 12 %, 3 km/h, ns/*1 |
| Peters, 1998 | 111 | 120 | 6 | độ dốc 12 %, 3 km/h, * |
| Blume, 1999 | 40 | 160 | 6 | độ dốc 12 %, 3 km/h, *** |
| Ký hiệu ý nghĩa: * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001; ns = không có ý nghĩa thống kê. 1 = sự khác biệt có ý nghĩa trong nhóm phụ có khoảng cách đi bộ > 75 m không có hiện tượng đi xuyên qua (walking-through phenomenon). | ||||
Hiệu quả của chiết xuất đặc hiệu bạch quả có thể so sánh với các thuốc tổng hợp trong điều trị claudication gián đoạn (Letzel và Schoop, 1992). Ưu điểm của các chế phẩm bạch quả so với thuốc tổng hợp là sự dung nạp tốt hơn (xem Bảng 2.3). Hai phân tích gộp của 8 nghiên cứu bạch quả (Pittler và Ernst, 2000) và của 52 thử nghiệm trị liệu của tất cả các tác nhân dùng trong điều trị claudication gián đoạn (Moher và cộng sự, 2000) cũng xác nhận sự ưu việt của chiết xuất bạch quả so với giả dược trong điều trị PAOD. Các chế phẩm thuốc: xem Mục 2.1.9.
Tờ đơn Ủy ban E năm 1986 quy định rằng hành (Allium cepa), cũng như tỏi, có ích "cho việc phòng ngừa các thay đổi mạch máu phụ thuộc tuổi" (tức là xơ vữa động mạch). Tuy nhiên, nó phải được dùng với liều cao hơn nhiều so với tỏi, Ủy ban khuyến nghị liều trung bình hàng ngày 50 g củ hành tươi hoặc 20 g dược liệu khô. Hành được mô tả là có các tính chất kháng khuẩn, giảm lipid, hạ huyết áp, và ức chế kết tập tiểu cầu.
Hoá học của củ hành giống với của tỏi. Thay vì alliin, hành chứa các hợp chất methyl và propyl của cysteine sulfoxide. Các hoá chất này được chuyển hoá qua lên men thành các hợp chất kích thích mắt quen thuộc gây chảy nước mắt (cepaenes). Trong một nghiên cứu, sự giảm hoạt tính tiêu sợi huyết do một bữa ăn nhiều mỡ gây ra có thể được đảo ngược bằng cách cho các đối tượng ăn hành (Menon và cộng sự, 1968). Việc nuốt hành cũng được chứng minh là ức chế kết tập tiểu cầu (Baghurst và cộng sự, 1977). Các nghiên cứu có đối chứng giả dược tương đương với tỏi cho đến nay chưa được thực hiện trên tác dụng của hành.
Các phospholipid chiết từ đậu nành gồm một chiết xuất làm giàu chứa 73–79 % phosphatidylcholin. Tờ đơn Ủy ban E năm 1994 quy định rằng chiết xuất phospholipid này có ích trong điều trị các dạng tăng cholesterol máu nhẹ ở những trường hợp không được kiểm soát đầy đủ chỉ bằng ăn kiêng và các biện pháp không dược lý khác (ví dụ tập thể dục và giảm cân) đơn độc. Ngoài ra, phospholipid đậu nành đã cho thấy các tính chất bảo vệ gan trong nhiều mô hình thực nghiệm về tổn thương gan độc tính cấp tính (ví dụ do ethanol, carbon tetrachlorid, hoặc galactosamin). Dược động học của phospholipid dùng đường uống đã được nghiên cứu với các tác nhân có gắn đồng vị phóng xạ trên động vật thực nghiệm. Người ta thấy rằng phospholipid bị thoái hoá thành lysophosphatidylcholin khi vẫn còn trong ruột và chủ yếu được hấp thu dưới dạng đó. Hầu hết phosphatidylcholin lưu hành trong huyết tương được gắn với albumin. Nhiều khả năng hầu hết các chất chuyển hoá của phospholipid đậu nành đã dùng được tích hợp vào các phospholipid nội sinh trong vòng vài giờ. Ba mươi hai nghiên cứu lâm sàng đã được đánh giá để chuẩn bị tờ đơn; chín là các nghiên cứu có đối chứng giả dược ở bệnh nhân tăng lipoprotein máu. Bốn trong chín nghiên cứu có đối chứng giả dược chứng minh hiệu quả, gồm sự giảm cholesterol toàn phần (7–19 % mức ban đầu). Ba nghiên cứu cho thấy sự giảm có ý nghĩa của cholesterol LDL. Triglycerid và cholesterol HDL không bị ảnh hưởng. Các nghiên cứu dùng liều 1–3 g phospholipid mỗi ngày. Lipostabil 300 forte là một ví dụ về sản phẩm thương mại thích hợp.
Cám yến mạch (từ Avena sativa) được thấy làm giảm cholesterol toàn phần 13 % khi dùng liều hàng ngày khoảng 100 g trong 3 tuần (Gold và Davidson, 1988). Một nghiên cứu tương tự dùng cùng liều hàng ngày trong 14 tuần cho thấy sự giảm 16 % cholesterol toàn phần kèm theo sự giảm 21 % LDL (Fischer và cộng sự, 1991). Tác dụng hạ cholesterol của cám yến mạch rõ ràng dựa trên hàm lượng chất xơ thực phẩm tạo gel của nó; cám lúa mì không tạo ra tác dụng này.
Gum guar, một polysaccharid dự trữ chiết từ cây guar Ấn Độ (Cyamopsis tetragonolobus), làm giảm mức cholesterol 6–8 % và triglycerid 13–17 % khi dùng liều 15 g/ngày. Như trường hợp cám yến mạch, tác dụng này rõ ràng bắt nguồn từ sự gắn kết chủ yếu cholesterol thải qua gan vào các vật liệu khối không hấp thu được. Do các tác dụng giảm lipid của chúng, cả hai nguồn chất xơ thực phẩm này đều có thể có lợi trong dự phòng thứ cấp xơ vữa động mạch (Fischer và cộng sự, 1991).
Kết quả của một nghiên cứu dịch tễ tiền cứu trên 3454 công dân Hà Lan cho thấy uống khoảng 250–400 mL trà đen mỗi ngày có tác dụng bảo vệ chống xơ vữa động mạch và bệnh tim thiếu máu cục bộ. Trung bình thống kê, nguy cơ điều chỉnh của bệnh tim thiếu máu cục bộ giảm 40 % so với những người không uống trà đen (Geleijnse và cộng sự, 1999).
Men gạo đỏ gồm nấm Monascus purpureus Went mọc trên gạo (Oryza sativa) và sản phẩm lên men kết quả được chuẩn hoá để chứa 0,4 % các chất ức chế HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A), chủ yếu là monacolin K. Hỗn hợp cũng chứa các acid béo, protein, vitamin, khoáng chất, và sắc tố. Nó lần đầu được bán ở Hoa Kỳ dưới tên thương mại Cholestin, nhưng một số sản phẩm bắt chước nay cũng có sẵn. Việc dùng men gạo đỏ ở Trung Quốc được ghi nhận lần đầu vào năm 800 sau Công nguyên dưới triều đại Đường. Ngoài việc dùng cho mục đích y học, nó còn được dùng trong làm rượu gạo và như một chất bảo quản vị và chất tạo màu cho thực phẩm.
Giá trị trị liệu của men gạo đỏ trong điều trị tăng lipoprotein máu chủ yếu là do monacolin K, còn được biết là mevinolin hoặc lovastatin, có mặt trong sản phẩm chuẩn hoá ở nồng độ 0,2 %. Tám dẫn xuất monacolin khác cũng có mặt với lượng nhỏ hơn. Các hợp chất này là các chất ức chế HMG-CoA reductase, enzym giới hạn tốc độ trong sinh tổng hợp cholesterol nội sinh.
Mười bảy thử nghiệm lâm sàng (8 có đối chứng, 9 mở) thực hiện tại Trung Quốc ủng hộ việc dùng men gạo đỏ để hạ nồng độ lipid máu. Một nghiên cứu năm 1995 trên 324 bệnh nhân tăng cholesterol máu được điều trị 8 tuần với một sản phẩm chứa 13,5 mg tổng monacolin trong liều 1,2 g hàng ngày thấy nồng độ cholesterol huyết thanh giảm trung bình 23 % và triglycerid 36,5 %. Cùng lúc, cholesterol HDL tăng 19,6 % (Wang và cộng sự, 1995).
Một nghiên cứu tương tự năm 1996 trên 101 đối tượng nhận 10–13 mg tổng monacolin mỗi ngày báo cáo sự giảm cholesterol toàn phần trung bình 19,5 % và giảm triglycerid 36,1 % ở nhóm điều trị. Nồng độ cholesterol HDL tăng 16,7 % (Shen và cộng sự, 1996).
Sau đó, kết quả của một nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược, tiền cứu ngẫu nhiên hoá, 12 tuần thực hiện tại Hoa Kỳ trên 83 đối tượng tăng lipid máu đã được công bố (Heber và cộng sự, 1999). Các đối tượng được hướng dẫn dùng một chế độ ăn cung cấp 30 % năng lượng từ chất béo, dưới 10 % từ chất béo bão hoà, và dưới 300 mg cholesterol mỗi ngày. Cholesterol toàn phần, HDL và LDL, và triglycerid được đo ở các tuần 8, 9, 11, và 12.
Ở nhóm điều trị, nồng độ cholesterol toàn phần giảm sau 8 tuần từ trung bình 254 ± 36 mg/dL xuống 208 ± 31 mg/dL. Cholesterol LDL và tổng triglycerid cũng giảm có ý nghĩa nhưng cholesterol HDL thì không. Không thấy thay đổi có ý nghĩa của các tham số này ở nhóm giả dược. Không có tác dụng phụ nào liên quan đến men gạo đỏ được báo cáo, và không có xét nghiệm chức năng gan hay thận bất thường xảy ra bất cứ lúc nào ở các đối tượng được nghiên cứu.
Hiệu quả của men gạo đỏ trong giảm lipid máu không gây ngạc nhiên xét thực tế rằng hoạt chất chính của nó, monacolin K, là một thuốc kê đơn được phê duyệt tại Hoa Kỳ dưới tên lovastatin. Mặc dù các tác dụng phụ không được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng Hoa Kỳ với men gạo đỏ, những người khác đã báo cáo sự xuất hiện viêm dạ dày, khó chịu bụng, và mức enzyme gan tăng cao. Lovastatin đã được gắn với đau cơ, đau nhạy cảm, và yếu cơ, nên các tình trạng này cũng có thể xảy ra khi dùng men gạo đỏ. Men gạo đỏ không nên dùng cho người mắc bệnh gan, phụ nữ có thai, hoặc người dưới mười tám tuổi.
Liều khuyến cáo của sản phẩm để duy trì mức lipid máu khoẻ mạnh là hai viên nang 600 mg dùng hai lần mỗi ngày cùng bữa ăn. Nó được khuyến nghị cụ thể cho người lớn có mức cholesterol cao vừa phải từ 200–239 mg/dL.
Bởi vì một hoạt chất trong men gạo đỏ, monacolin K, là hoá học đồng nhất với thuốc kê đơn tinh khiết lovastatin, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) năm 1998 tuyên bố sản phẩm là một thuốc chưa được phê duyệt và cấm nhập khẩu nó. Pharmanex, nhà sản xuất chế phẩm men gạo đỏ gốc Cholestin, đã kháng cáo quyết định, và vào tháng 6 năm 1998, một thẩm phán liên bang tại bang Utah phán quyết rằng sản phẩm không phải là thuốc mà là một chất bổ sung dinh dưỡng (thực phẩm) như định nghĩa trong Đạo luật Giáo dục và Sức khoẻ Chất bổ sung Dinh dưỡng năm 1994 (Skinner, 1998). FDA sau đó kháng cáo quyết định, nhưng chờ kết quả của vụ kiện, men gạo đỏ vẫn đang được bán như một chất bổ sung dinh dưỡng. Thật mỉa mai rằng trong tất cả các sản phẩm thực vật bán tại Hoa Kỳ, FDA đã chọn lặp lại thách thức tính hợp pháp của một sản phẩm mà hoạt chất của nó đã được nghiên cứu kỹ lưỡng và chứng minh là an toàn và hiệu quả.
Suy tĩnh mạch mạn tính là thuật ngữ áp dụng cho một hội chứng kết quả từ sự tắc nghẽn hoặc sự không đủ năng lực dai dẳng của các tĩnh mạch sâu hoặc tĩnh mạch xuyên trong các chi dưới. Các triệu chứng dao động từ phù, tím tái hoặc xơ hoá da đến các thay đổi da teo và loét cẳng chân, tuỳ thuộc mức độ nghiêm trọng và thời gian của sự trở về tĩnh mạch bị suy giảm và sự suy giảm trao đổi chuyển hoá đi kèm. Suy tĩnh mạch mạn tính được chia thành ba giai đoạn dựa trên mức độ nghiêm trọng của nó (Marshall và Loew, 1994).
Điều trị nhân quả dưới dạng phẫu thuật mạch máu chỉ khả thi ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân. Các lựa chọn điều trị bảo tồn gồm ép đàn hồi (vớ hỗ trợ) và dược trị liệu triệu chứng với các thuốc trị tĩnh mạch gọi là như vậy.
Hầu hết các nghiên cứu dược lý và lâm sàng về các dược thảo dùng điều trị rối loạn tĩnh mạch đã đề cập đến các chiết xuất hạt dẻ ngựa và thành phần aescin của chúng. Các tác nhân này tác động ít lên các tĩnh mạch và tiểu tĩnh mạch hơn là ở mức mao mạch, nơi chúng tạo ra các tác dụng kháng thoát dịch và kháng phù. Các sản phẩm thương mại rất khác nhau về chất lượng, tuy nhiên, và chỉ một số chứa mức các thành phần kháng thoát dịch hoạt động. Chất lượng thay đổi của các thuốc trị tĩnh mạch thảo dược này là một lý do chính khiến hiệu quả lâm sàng của chúng vẫn là vấn đề gây tranh luận.
Chứng minh an toàn và hiệu quả bằng các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đòi hỏi một cách tiếp cận phân hoá trong đánh giá và theo dõi bệnh nhân. Các kỹ thuật chẩn đoán bằng dụng cụ có thể gồm các thủ tục tổng quát hơn như quét Doppler và duplex, phlebodynamometry, và đo thể tích cơ học khi tĩnh mạch bị tắc, hoặc các thủ tục chuyên biệt hơn như đo thể tích có thể phát hiện các tác dụng dược lý. Vì dược trị liệu có thể ảnh hưởng các thay đổi chức năng mạch máu nhưng không thể đảo ngược các thay đổi bệnh lý giải phẫu, chứng minh hiệu quả lâm sàng phải dựa vào các kỹ thuật xác định tính thấm mao mạch, chẳng hạn đo thể tích cơ học khi tĩnh mạch bị tắc. Cũng nên nhấn mạnh vào việc theo dõi các than phiền chủ quan. Chân mệt, nặng, cảm giác căng hoặc giãn nứt, và đau bắp chân không phải là rối loạn tâm trạng mà là các triệu chứng có ý nghĩa bệnh lý lớn. Nếu các kỹ thuật chẩn đoán bằng dụng cụ cũng như theo dõi lâm sàng đều chỉ ra đáp ứng tích cực với liệu pháp thảo dược, thật hợp lý khi kết luận rằng các chế phẩm này có thể quan trọng trong điều trị rối loạn tĩnh mạch chi dưới (Marshall và Loew, 1994).
Cây dẻ ngựa (Aesculus hippocastanum, họ Hippocastanaceae) được đưa vào miền bắc châu Âu từ Cận Đông vào thế kỷ 16. Các chiết xuất từ hạt dẻ ngựa đã được dùng trị liệu tại Pháp từ đầu những năm 1800. Một số công trình Pháp công bố giữa 1896 và 1909 báo cáo các kết quả thành công trong điều trị bệnh trĩ. Ngay cả khi đó người ta đã giả định rằng các thành phần hoạt tính thuộc lớp glycosid saponin (Hitzenberger, 1989).
Dược điển Đức (DAB 1996) mô tả dược liệu gồm các hạt của cây dẻ ngựa đã phơi khô (Hình 3.17). Các chế phẩm làm từ các phần khác của cây (lá, vỏ) cũng đã được dùng làm thuốc, nhưng hiệu quả của chúng chưa được chứng minh đầy đủ. Để đơn giản, thuật ngữ chiết xuất hạt dẻ ngựa từ đây sẽ chỉ chiết xuất dẫn xuất từ hạt dẻ ngựa.
Các hạt chín hoàn toàn được sấy sơ bằng cách trải mỏng trong một khu vực thông gió tốt. Sau đó chúng được tách ra và sấy nhanh ở nhiệt độ 60 °C để thu được một dược liệu dạng bột chứa 3–5 % saponin. Các hỗn hợp nước–cồn được dùng để điều chế các chiết xuất dạng bột, được điều chỉnh khi cần bằng cách thêm dextrin, đến hàm lượng glycosid triterpen 16–20 % (m/m), tính theo aescin khan.
Aescin được coi là thành phần hoạt tính chính của chiết xuất hạt dẻ ngựa, và aescin tinh khiết đã cho thấy hiệu quả lâm sàng khi dùng (Fink Serralde và cộng sự, 1975). Các saponin triterpen trong hạt dẻ ngựa tạo thành một hỗn hợp phức tạp của các saponin. Phần hỗn hợp có xu hướng kết tinh, gọi là β-aescin, bản thân nó là một hỗn hợp của một số glycosid. Các glycosid chứa trong β-aescin dẫn xuất từ hai aglycon. Aescin khá tan trong nước nhưng kém tan trong các dung môi lipit. Các xác định glycosid dùng một phương pháp phát triển năm 1966 và được sửa đổi nhẹ cho mục đích dược phẩm; nó dựa trên một phản ứng tạo màu của glycosid triterpen với sắt (III) clorid.
Aescin dùng đường uống hoặc hấp thu kém hoặc trải qua hiệu ứng qua gan lần đầu đáng kể. Sinh khả dụng tương đối so với dùng tĩnh mạch là dưới 1 %. Nó có nửa đời hấp thu khoảng 1 giờ và nửa đời thải trừ khoảng 20 giờ. Ở những đối tượng dùng 50 mg aescin dạng viên nang (tên thương mại Venostasin retard), nồng độ huyết tương đỉnh khoảng 20–30 ng/mL được đo 2–3 giờ sau khi uống viên nang (Hansel và cộng sự, 1992).
Các đo về sinh tương đương của các chế phẩm galen khác nhau của chiết xuất hạt dẻ ngựa đã được thực hiện trên 48 đối tượng khoẻ mạnh. Các kháng thể đặc hiệu được dùng để đo nồng độ huyết tương của aescin. Nồng độ huyết tương đỉnh khoảng 15 ng/mL được đo sau khi uống các chế phẩm chiết xuất hạt dẻ ngựa tương đương với một liều đơn 100 mg aescin. Nồng độ huyết tương đỉnh đạt được khoảng 3 giờ sau khi dùng chiết xuất đường uống, và nửa đời thải trừ trung bình khoảng 20 giờ. Dựa trên sự biến thiên rõ rệt trong các mức huyết tương của aescin, các tác giả không thể chỉ ra sinh tương đương với một thuốc tham chiếu ở các đối tượng dùng liều đơn nhưng có thể làm được ở các đối tượng dùng chiết xuất trong 6 ngày (so sánh các mức trạng thái ổn định) (Biber và cộng sự, 1996).
Các nghiên cứu trên mô hình động vật (phù bàn chân chuột) cho thấy toàn bộ chiết xuất hạt dẻ ngựa hoạt động mạnh gấp 100 lần so với cùng chiết xuất đã loại bỏ aescin (Lorenz và Marek, 1960). Kể từ đó, đã nhiều lần được xác nhận rằng aescin chịu trách nhiệm cho các tính chất kháng thoát dịch của chiết xuất hạt dẻ ngựa, ngay cả trong phù do viêm và do ứ trệ (Hitzenberger, 1989).
Một số tác giả cho thấy chiết xuất hạt dẻ ngựa tăng trương lực của các tĩnh mạch biệt lập (Annoni và cộng sự, 1979; Lock, 1974; Longiave và cộng sự, 1978). Tác dụng này không bị phong toả bởi phentolamin, chứng tỏ nó không qua trung gian thụ thể α-adrenergic. Tuy nhiên, không có bằng chứng nào cho đến nay rằng dẻ ngựa có thể ảnh hưởng đáng kể đến dung tích tĩnh mạch ở bệnh nhân suy tĩnh mạch (Rudofsky và cộng sự, 1986; Bisler và cộng sự, 1986).
Chiết xuất hạt dẻ ngựa và aescin đã được thử nghiệm độc tính cấp trên một số loài động vật (chuột, chuột cống, chuột lang, thỏ, chó). Liều "không có tác dụng" cao gấp khoảng 8 lần liều khuyến cáo dùng trị liệu ở bệnh nhân. Các thử nghiệm độc tính mạn tính (34 tuần ở chuột và chó) không cho thấy các tác dụng độc tích luỹ hay bất kỳ bằng chứng về tác dụng phôi độc hay quái thai. Kết quả các nghiên cứu trên động vật được củng cố bởi nhiều thập kỷ dùng ở bệnh nhân mà không có báo cáo tác hại do quá liều. Chưa có nghiên cứu nào về tính gây đột biến hay gây ung thư được công bố (Hansel và cộng sự, 1992).
Pauschinger (1987) đã nghiên cứu các tác dụng của một chiết xuất hạt dẻ ngựa chuẩn hoá (liều đơn 600 mg) lên sự lọc mao mạch trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược trên 12 đối tượng khoẻ mạnh. Các tham số quan tâm là dung tích mạch máu và hệ số lọc đo bằng đo thể tích cơ học khi tĩnh mạch bị tắc. Trong khi cả hai tham số không đổi ở nhóm dùng giả dược, các đối tượng dùng chiết xuất cho thấy sự giảm dung tích mạch máu và hệ số lọc.
Trong số các nghiên cứu dược lý lâm sàng ở người khoẻ mạnh có nghiên cứu của Marshall và cộng sự (1987), những người đã tiến hành một nghiên cứu mù đôi về sự phát triển phù bàn chân và mắt cá sau một chuyến bay đường dài ở 19 đối tượng. Họ thấy rằng phù giảm có ý nghĩa ở những đối tượng đã dùng liều dự phòng 600 mg chiết xuất hạt dẻ ngựa trước chuyến bay.
Bảy nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược đã được thực hiện với một chiết xuất hạt dẻ ngựa chuẩn hoá để đánh giá hiệu quả trị liệu của nó ở bệnh nhân suy tĩnh mạch mạn tính. Các nghiên cứu này, được liệt kê trong Bảng 3.11, gồm tổng cộng 558 chu kỳ điều trị bệnh nhân có thể đánh giá. Tất cả các nghiên cứu dùng liều hàng ngày khoảng 600 mg chiết xuất hạt dẻ ngựa, tương đương 100 mg/ngày aescin. Hầu hết chúng dùng thiết kế bắt chéo trong đó mỗi bệnh nhân nhận cả chiết xuất và giả dược trong các chu kỳ điều trị riêng biệt.
Nghiên cứu của Alter (1973) có giá trị hạn chế, mặc dù có thiết kế mù đôi, do các thiếu sót phương pháp luận và thống kê đáng kể. Các nghiên cứu sau đó của Neiss và cộng sự (1976) và Friedrich và cộng sự (1978) có mức quan tâm lớn hơn nhiều. Cả hai nghiên cứu đều có thiết kế tương tự, và cả hai đều dùng thang điểm 0–3 để đánh giá mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng điển hình liên quan đến suy tĩnh mạch mạn tính. Một kiểm tra bốn trường được dùng cho ý nghĩa thống kê. Đa số các triệu chứng cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa lớn hơn ở bệnh nhân dùng chiết xuất hạt dẻ ngựa so với bệnh nhân dùng giả dược.
Bốn nghiên cứu bổ sung được công bố năm 1986. Steiner và Hillemanns (1986) điều trị 13 phụ nữ được chẩn đoán giãn tĩnh mạch liên quan đến thai kỳ và 7 phụ nữ được chẩn đoán suy tĩnh mạch mạn tính. Thể tích chân được xác định bằng đo thể tích cơ học bằng nước, và chu vi chân được đo ở ba mức. Thể tích chân không thay đổi ở bệnh nhân dùng giả dược, nhưng điều trị bằng chiết xuất hạt dẻ ngựa dẫn đến sự giảm trung bình có ý nghĩa 114 mL và 126 mL ở hai nhóm bệnh nhân. Các than phiền chủ quan và hiệu quả do bác sĩ đánh giá tổng thể cũng tốt hơn có ý nghĩa ở bệnh nhân điều trị bằng chiết xuất so với bệnh nhân dùng giả dược.
Lohr và cộng sự (1986) đã tiến hành một nghiên cứu trên 74 bệnh nhân suy tĩnh mạch mạn tính và có khuynh hướng phù chi dưới. Thể tích chân được xác định bằng đo thể tích cơ học bằng nước và chu vi chân được đo trực tiếp trước và sau khi gây phù.
| Tác giả đầu, năm | Số bệnh nhân | Thời gian (ngày) | Các tham số chính và kết quả thống kê của thuốc so với giả dược |
|---|---|---|---|
| Alter, 1973 | 96 | 2 × 20 | Các triệu chứng sờ thấy, màu da, nổi gân tĩnh mạch, phù, viêm da, đau, cảm giác nặng nề và ngứa: đa số bệnh nhân cải thiện đáng kể |
| Neiss, 1978 | 212 | 2 × 20 | Thang điểm triệu chứng (0–3): Phù **, Chuột rút bắp chân ns, Đau –, Ngứa ns, Cảm giác nặng nề * |
| Friedrich, 1978 | 95 | 2 × 20 | Thang điểm triệu chứng (0–3): Phù *, Chuột rút bắp chân ***, Đau **, Ngứa ns, Cảm giác nặng nề * |
| Steiner, 1986 | 20 | 2 × 14 | Thể tích cẳng chân1) **, Triệu chứng chủ quan ** |
| Lohr, 1986 | 74 | 56 | Thể tích cẳng chân1) **, Triệu chứng chủ quan ** |
| Bisler, 1986 | 22 | 2 × 1 | Hệ số lọc2) *** (−22 %), Dung tích tĩnh mạch2) ns (−5 %) |
| Rudofsky, 1986 | 39 | 28 | Thể tích ngoài lòng mạch1)3) *, Dung tích tĩnh mạch2) ns, Triệu chứng chủ quan * |
| Diehm, 1996 | 240 | 84 | Thể tích cẳng chân1) — |
| Ký hiệu ý nghĩa: * = p < 0,05; ** = p < 0,01; *** = p < 0,001; ns = không có ý nghĩa thống kê; – = không có khác biệt có ý nghĩa / không đo bằng phương pháp này. 1) Phế ghi mực nước (water plethysmography); 2) phế ghi tắc tĩnh mạch (venous occlusion plethysmography); 3) đo ở bàn chân và cẳng chân dưới xa. Ngoại trừ Lohr và cộng sự, tất cả các tác giả dùng thiết kế crossover. | |||
Trong bài kiểm tra gây phù, sự gia tăng thể tích chân giảm từ 32 mL xuống 27 mL ở nhóm điều trị bằng dẻ ngựa nhưng tăng từ 27 mL lên 31 mL ở nhóm dùng giả dược. Các triệu chứng chủ quan cũng cải thiện có ý nghĩa.
Bisler và cộng sự (1986) và Rudofsky và cộng sự (1986) đã nghiên cứu các tác dụng của dẻ ngựa lên thể tích nội mạch của các tĩnh mạch chi dưới và lên sự lọc kẽ (đo gián tiếp bằng đo thể tích cơ học khi tĩnh mạch bị tắc hoặc bằng nước) ở bệnh nhân suy tĩnh mạch mạn tính.
Bisler và cộng sự (1986) đã thử các tác dụng của liều đơn 600 mg chiết xuất hạt dẻ ngựa so với giả dược. Ở bệnh nhân dùng giả dược, sự lọc xuyên mao mạch tăng từ 8,2 lên 8,3 đơn vị thang đo trong 3 giờ, nhưng nó giảm từ 9,4 xuống 7,4 đơn vị ở bệnh nhân điều trị bằng chiết xuất hạt dẻ ngựa. Điều này chỉ ra sự giảm có ý nghĩa 22 % hệ số lọc xuyên mao mạch. Sự giảm thể tích nội mạch (-5 %) không có ý nghĩa. Điều này dẫn các tác giả kết luận rằng tác dụng tăng trương lực tĩnh mạch của chiết xuất hạt dẻ ngựa kém quan trọng xa so với khả năng giảm tính thấm mao mạch của nó.
Rudofsky và cộng sự (1986) đã tư liệu các tác dụng tương tự của chiết xuất hạt dẻ ngựa trong một thời gian điều trị 28 ngày. Trong khi dung tích tĩnh mạch trước và sau trị liệu không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm dùng chiết xuất và giả dược, các thay đổi thể tích ngoại mạch đo ở bàn chân và cẳng chân dưới ở 14–28 ngày cho thấy các khác biệt liên nhóm rất có ý nghĩa (Hình 3.18). Điều trị 4 tuần bằng chiết xuất hạt dẻ ngựa cũng dẫn đến sự cải thiện có ý nghĩa của hầu hết các triệu chứng chủ quan (cảm giác căng, đau, mỏi chân, ngứa) và phát hiện phù chân. Triệu chứng chuột rút cơ bắp chân không cải thiện.
Diehm và cộng sự (1996) đã tiến hành một nghiên cứu để so sánh hiệu quả (giảm phù) và độ an toàn của vớ ép loại II và chiết xuất hạt dẻ ngựa khô (HCSE, 50 mg aescin, hai lần mỗi ngày). Tính tương đương của cả hai trị liệu được xét trong một thiết kế thống kê phân cấp mới trên 240 bệnh nhân suy tĩnh mạch mạn tính. Bệnh nhân được điều trị trong 12 tuần theo một thiết kế nghiên cứu song song, mù một phần, có đối chứng giả dược, ngẫu nhiên hoá. Thể tích cẳng chân dưới của chi bị ảnh hưởng nặng hơn giảm trung bình 43,8 mL (n=95) với HCSE và 46,7 mL (n=99) với trị liệu ép cho nhóm theo ý định điều trị (Hình 3.19). Sự giảm phù có ý nghĩa đạt được bởi HCSE (P=0,005) và trị liệu ép (P=0,002) so với giả dược, và hai trị liệu được chứng minh là tương đương (P=0,001); trong thiết kế này, tuy nhiên, trị liệu ép không thể được chứng minh là tiêu chuẩn đối với việc giảm phù.
Pittler và Ernst (1998) đã công bố một phân tích gộp của tất cả các nghiên cứu có đối chứng so sánh chiết xuất hạt dẻ ngựa với giả dược hoặc trị liệu tham chiếu. Các tác giả kết luận rằng tất cả các nghiên cứu có đối chứng giả dược đều ghi nhận sự ưu việt của chiết xuất hạt dẻ ngựa so với giả dược trong giảm thể tích chân và chu vi cẳng chân dưới. Năm nghiên cứu so sánh dẻ ngựa với rutin cho thấy các tác dụng tương đương với cả hai thuốc (Pittler và Ernst, 1998).
Có vẻ có đủ bằng chứng để chứng minh hiệu quả trị liệu của chiết xuất hạt dẻ ngựa trong giảm phù chân và cải thiện các than phiền chủ quan điển hình liên quan đến suy tĩnh mạch mạn tính. Do đó, tờ đơn Ủy ban E về hạt dẻ ngựa công bố trong số ngày 15 tháng 4 năm 1994 của Bundesanzeiger quy định rằng một chiết xuất dạng bột chuẩn hoá của hạt dẻ ngựa (DAB 1996) được điều chỉnh đến hàm lượng glycosid triterpen 16–20 % (tính theo aescin khan) là thích hợp cho "điều trị các than phiền liên quan đến bệnh tĩnh mạch chi dưới (suy tĩnh mạch mạn tính) như đau và cảm giác nặng chân, chuột rút cơ bắp chân về đêm, ngứa, và sưng chân."
Tờ đơn tiếp tục quy định rằng các biện pháp xâm lấn do bác sĩ kê đơn khác như ép đàn hồi hoặc điều trị nước lạnh chắc chắn nên được tiếp tục.
Không có chống chỉ định nào đã biết với việc dùng chiết xuất hạt dẻ ngựa. Các trường hợp đơn lẻ ngứa, buồn nôn, và khó chịu dạ dày đã được báo cáo như tác dụng phụ. Về mặt dung nạp, nên nhấn mạnh rằng dung nạp cao chỉ được chứng minh cho dạng bào chế giải phóng có kiểm soát. Các saponin chứa trong các chế phẩm hạt dẻ ngựa không giải phóng có kiểm soát có xu hướng gây khó chịu dạ dày khi chiết xuất được dùng ở liều trị liệu 250–313 mg hai lần mỗi ngày, tương đương 100 mg aescin.
Chiết xuất hạt dẻ ngựa là thuốc trị tĩnh mạch kháng phù đường uống được kê đơn rộng rãi nhất ở Đức. Các dẫn xuất bán tổng hợp của các thành phần thực vật như hydroxyethylrutin, calcium dobesilat, troxerutin, và trimethylhesperidin chalcone cũng được dùng riêng lẻ hoặc trong kết hợp; nhưng các sản phẩm đơn dược, đặc biệt những sản phẩm dựa trên chiết xuất hạt dẻ ngựa, là được kê đơn phổ biến nhất (Fricke, 1998).
Hiệu quả trị liệu của một số thuốc trị tĩnh mạch dùng đường uống đã được thiết lập thoả đáng trong các nghiên cứu điều trị gần đây (Bảng 3.11), mặc dù một số bác sĩ tiếp tục có thái độ thận trọng hoặc tiêu cực (Fricke, 1998). Nghiên cứu quan trọng nhất (Diehm và cộng sự, 1996) cho thấy sự giảm có ý nghĩa thống kê của phù khoảng 50 mL sau 12 tuần điều trị bằng chiết xuất hạt dẻ ngựa. Các nghiên cứu sớm hơn đã chứng minh hiệu quả của chiết xuất hạt dẻ ngựa trong cải thiện các than phiền chủ quan (Hitzenberger, 1989). Tờ đơn Ủy ban E tháng 4 năm 1994 chỉ áp dụng cho các chế phẩm cung cấp liều hàng ngày 100 mg aescin, tương đương khoảng 300 mg chiết xuất ở dạng giải phóng có kiểm soát. Các chế phẩm khác làm từ lá, vỏ, và hoa dẻ ngựa đã được đánh giá tiêu cực và không nên kê đơn nữa. Các chiết xuất từ các dược thảo khác (thân rễ hương thảo sói, cỏ ngọt, tam giác mạch, lá nho) là các thuốc truyền thống chưa được chứng minh bằng các nghiên cứu lâm sàng cập nhật. Cần thận trọng khi kê đơn các dược thảo này cũng như bất kỳ sản phẩm kết hợp nào được chào bán để điều trị rối loạn tĩnh mạch.
Đối với các thành phần thực vật bị biến đổi hoá học, mà theo định nghĩa không phải là tác nhân phytotherapy theo nghĩa chặt chẽ (Mục 1.2 và 1.3), hợp chất hydroxyethylrutin đã cho thấy ít nhất hiệu quả ngắn hạn trong cải thiện các than phiền chủ quan của suy tĩnh mạch mạn tính. Do đó nó có thể được khuyến nghị như một lựa chọn thay thế cho chiết xuất hạt dẻ ngựa, mặc dù có những báo cáo đơn lẻ về rụng tóc ở bệnh nhân dùng hydroxyethylrutin. Một ca mất bạch cầu hạt đã được báo cáo sau khi dùng calcium dobesilat. Các tác dụng phụ của chiết xuất hạt dẻ ngựa (than phiền tiêu hoá, phản ứng dị ứng da) tương đối vô hại khi so sánh.
Trái với các tác nhân kháng phù thảo dược và bán tổng hợp, việc dùng thuốc lợi tiểu chỉ thỉnh thoảng được chỉ định để làm sạch phù do tĩnh mạch ở bệnh nhân suy tĩnh mạch mạn tính. Cũng có một số chống chỉ định với trị liệu lợi tiểu. Với khả năng cô đặc máu kèm suy giảm dẫn lưu tĩnh mạch và nguy cơ ứ trệ dễ dẫn đến huyết khối, thuốc lợi tiểu không thích hợp cho điều trị dài hạn phù do suy tĩnh mạch.
Các thuốc trị tĩnh mạch bôi ngoài được kê đơn phổ biến nhất là các sản phẩm chứa heparin. Các sản phẩm kết hợp chứa chiết xuất thảo dược hoặc thành phần thực vật từ nhóm saponin (ví dụ aescin) hoặc flavonoid (ví dụ rutin) cũng được dùng. Việc bôi các tác nhân này tại chỗ không tạo ra các mức trị liệu hệ thống của nguyên lý hoạt tính. Các tác dụng trị liệu của chúng có thể dựa phần lớn trên nền kem và sự xoa bóp mô xảy ra khi bôi kem. Bệnh nhân thường kinh nghiệm sự cải thiện chủ quan các than phiền của họ, nhưng các lợi ích không quy cho các thành phần thực vật cụ thể vì tất cả trừ một trong các chế phẩm thương mại (thuốc mỡ Venostasin N, hoạt chất: chiết xuất hạt dẻ ngựa) là các sản phẩm kết hợp.
Chưa rõ liệu các chiết xuất từ hoa arnica có hoạt tính tại chỗ hay không và, nếu có, chúng tác động như thế nào. Chúng được dùng như các phụ gia dưới dạng chiết xuất ethanol (ví dụ Arnica Kneipp Gel, Vasotonin Gel). Chiết xuất arnica chứa một tinh dầu với các sesquiterpen bicyclic loại helenalin làm thành phần đặc trưng. Các helenalin gây kích ứng tại chỗ da và niêm mạc, nhưng chúng được coi là có tác dụng chống viêm. Hoa arnica gây tăng huyết khi bôi tại chỗ da dưới dạng cồn thuốc hoặc dịch chiết.
Đánh giá hiệu quả của các thuốc trị tĩnh mạch bôi ngoài vẫn dựa chủ yếu vào kinh nghiệm sử dụng thực tế. Cho đến nay vẫn chưa có đủ bằng chứng về hiệu quả, đặc biệt liên quan đến việc phòng ngừa huyết khối và cải thiện các hậu quả của nó. Trong khi các tác nhân trị liệu tại chỗ có lợi ích không thể nghi ngờ trong điều trị rối loạn tĩnh mạch mạn tính, chúng cũng gắn với các rủi ro dưới dạng mẫn cảm dị ứng và chàm tiếp xúc.
Danh mục Đỏ 2003 liệt kê 30 sản phẩm đơn dược dùng trong dưới tiêu đề Các Thuốc trị Rối loạn Tĩnh mạch. Hai mươi ba sản phẩm này chứa chiết xuất hạt dẻ ngựa, ba chứa chiết xuất thân rễ hương thảo sói, và mỗi cái một chứa chiết xuất cỏ ngọt, tam giác mạch, và lá nho như các thành phần hoạt động dược lý của chúng. Các chiết xuất hạt dẻ ngựa được liệt kê dưới đây chỉ bao gồm các sản phẩm phù hợp với tờ đơn năm 1994 và chứa hoạt chất ở dạng giải phóng có kiểm soát với liều đơn tương đương 250–313 mg chiết xuất, tương đương 50 mg aescin. Tất cả các nghiên cứu lâm sàng được trích dẫn trong Bảng 3.11 dùng sản phẩm có tên thương mại Venostasin retard. Các sản phẩm kết hợp cho chỉ định này không còn nằm trong 100 thuốc thảo dược được kê đơn thường xuyên nhất.
Tài liệu dẫn (4960 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
Al Makdessi S, Sweidan H, Dietz K, Jacob R (1999) Protective effect of Crataegus oxyacantha against reperfusion arrhythmias after global no-flow ischemia in the rat heart. Basic Res Cardiol 94: 71-6.
Al Makdessi S, Sweidan H, Miillner S, Jacob R (1996) Myocardial protection by pretreatment with Crataegus oxyacantha. Arzneim Forsch/Drug Res 46 (I): 25-27.
American Herbal Pharmacopoeia (1999) Hawthorn leaf with flower. American Herbal Phar macopoeia, Santa Cruz , USA.
Ammon HPT, Handel M (1981) Crataegus, Toxikologie und Pharmakologie . Teill: Toxizitat. Planta Med 43: 105-120.
Anonymus (1984) Camphora (Campher) Bundesanzeiger 228 yom 5.12.1984.
Beck E, Griinwald J (1993) Allium sativum in der Stufentherapie der Hyperlipidamie . Med Welt 44:
Belz GG, Butzer R, Gaus W, Loew D (2002) Camphor-Crataegus berry extract combination dose dependently reduces tilt induced fall in blood pressure in orthostatic hypotension . Phyto medicine 9: 581-8.
Belz GG, Loew D (2003) Dose-response related efficacy in orthostatic hypotension of a fixed com bination of D-camphor and fresh Crataegus berries and the contribution of the single compo nents. Phytomedicine 10 Suppl IV: 61-67.
Belz GG, Loew D (2003) Dose-response related efficacy in orthostatic hypotension of a fixed com bination of D-camphor and a fresh Crataegus Berries and the contribution of the single com ponents. Phytomedicine 10 Suppl IV: 61-67.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A et al. (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas, 1998. www.herbalgram.org . Chatterjee SS, Koch E, Jaggy H, Krzeminski T (1997) In vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur kardioprotektiven Wirkung von oligomeren Procya nidinen in einem Crataegus -Extrakt aus Blattern und Bliiten. Arzneim Forsch/Drug Res 47 (I):
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council.
Bodigheimer K, Chase D (1994) Wirksamkeit von Wei6dorn-Extrakt in der Dosierung 3mal10 mg taglich. Miinch Med Wochenschr 136, SUppl.l: 7-11.
Chatterjee SS, Koch E, Jaggy H, Krzeminski T (1997) In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen zur kardioprotektiven Wirkung von oligomeren Pro cyanidin en in einem Crataegus-Extrakt aus Blattern und Bliiten. Arzneim Forsch/Drug Res 47 (I): 821-825.
Eichelbaum M (1986) Pharmakogenetische Aspekte der Arzneimitteltherapie. In: Dolle W, Miiller Oerlinghausen B, Schwabe U (eds) Grundlagen der Arzneimitteltherapie . Wissenschaftsverlag BI, Mannheim Vienna Zurich, pp. 438-448. Eichstadt H, Bader M, Danne 0, Kaiser W, Stein U, Felix R (1989) Crataegus-Extrakt hilft dem Patienten mit NYHA II-Herzinsuffizienz. Therapiewoche 39: 3288-3296. Eichstadt H, StOrk T, Mockel M, Danne 0, Funk P, Kohler S (2001) Wirksamkeit und Vertraglichkeit von Crataegus-Extrakt WS® 1442 bei herzinsuffizienten Patienten mit eingeschrankter links ventrikularer Funktion. Perfusion 14: 212-217.
ESCOP (1999) Crataegi folium cum flore. Monographs on the medicinal uses of plant drugs, Fascicule 6, Exeter, UK.
Fischer K, Jung F, Koscielny 1, Kiesewetter H (1994) Crataegus-Extrakt vs. Methyldigoxin. EinfluB auf Rheologie und Mikrozirkulation bei 12 gesunden Probanden. Munch Med Wschr 136 (SUppll): 35-38.
Forster A, Forster K, Buhring M, Wolfstadter HD (1994) Crataegus bei maBig reduzierter linksven trikularer Auswurffraktion. Ergospirometrische Verlaufsuntersuchung bei 72 Patienten in doppelblindem Vergleich mit Plazebo. Munch Med Wschr 136 (SUppll): 21-26.
Franz G, Hempel B (2000) Naturlicher D-Campher. Deutsche Apotheker Zeitung 140: 1050-56.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (Hrsg) (1992) Hagers Handbuch der Pharmazeuti schen Praxis. Vol. 4, Drogen A-D. 5th Ed. Springer Verlag, Berlin Heidelberg: 1040-1056.
Hempel B (2000) Toxikologie von D-Campher. In: Rietbrock N (ed) Phytopharmaka VI - Foerschung und Praxis. Steinkopff, Darmstadt, PP.29-37.
Holubarsch CJF, Colucci WS, Meinertz T, et al. (2000) Survival and prognosis: investigation of crattaegus extract WS 1442 in congestive heart failure (SPICE) - rationale, study design and study protocol. Eur J Heart Failure 2: 431-7.
Jacob R, Ehrsam M, Ohkubo T, Rupp H (1991) Antihypertensive und kardioprotektive Effekte von Knoblauchpulver (Allium sativum). Med Welt (Suppl 7 a): 39-41.
Joseph G, Zhao Y, Klaus W (1995) Pharmakologisches WirkprofU von Crataegus-Extrakt im Vergleich zu Epinephrin, Amrinon, Milrinon und Digoxin am isoliert perfundierten Meerschweinchen herzen. Arzneim Forsch/Drug Res 45: 1261-1265.
Kaul R (ed) (1998) Der WeiBdorn. Wissenschaftliche Verlagsges. MbH, Stuttgart.
Koch E, Chatterjee SS (2000) Crataegus extract WS-1442 enhances coronary flow in the isolated rat heart by endothelial release of nitric oxide. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacal 361 Suppl., R48, Abstr. 180.
Kreimeyer J (1997) Beitrage zur Analytik von Flavon-3-0Ien und oligomeren Proanthocyanidinen sowie Untersuchungen zur Pharmakologie von Wirkstoff-Fraktionen und einzelnen Procya nidinen aus einem WeiBdorn-Trockenextrakt. Inaugural Dissertation, Universitat Munster.
Krzeminski T, Chatterjee SS (1993) Ischemia and early reperfusion induced arrhythmias: benefI cial effects of an extract of Crataegus oxyacantha L. Pharm Pharmacol Lett 3: 45-48.
Kurcok A (1992) lschemia- and reperfusion-induced cardiac inury; effects of two flavonoids con taining plant extracts possessing radical scavenging properties. Naunyn-Schmiedebergs's Arch Pharmacal 345 (Suppl RB 81) Abstr 322.
Leuchtgens H (1993) Crataegus-Spezialextrakt WS 1442 bei Herzinsuffizienz NYHA II. Fortschr Med m: 352-354.
Loew D (1994) Crataegus-Spezialextrakte bei Herzinsuffizienz. Kassenarzt 15: 43-52.
Loew D (1997) Phytotherapy in heart failure. Phytomedicine 4: 267-271.
Muller A, Linke W, Zhao Y, Klaus W (1996) Crataegus extract prolongs action potential duration in guinea-pig papillary muscle. Phytomedicine 3: 257-261. Popping S, Rose H, Ionescu I, Fischer Y, Kammermeier H (1995) Effect of a hawthorn extract on contraction and energy turnover of isolated rat cardiomyocytes. Arzneim Forschl Drug Res 45:
RotfuB MA, Pascht U, Kissling G (2001) Effect oflong-term application of Crataegus oxyacanta on ischemia and reperfusion induced arrhythmias in rats. Arzneim-Forsch/Drug Res 51: 24-28.
Rothfuss MA, Pascht U, Kissling G (2001) Effect of long-term application of Crataegus oxyacanta on ischemia and reperfusion induced arrhythmias in rats. Arzneim- Forsch/Drug Res 51: 24-28.
Schlegelmilch R, Heywood R (1994) Toxicity of crataegus (hawthorn) extract (WS 1442). J Am Coli Toxicol13: 103-111. Schmidt U, Albrecht M, Podzuweit H, Ploch M, Maisenbacher J (1998) Hochdosierte Crataegus Therapie bei herzinsuffizienten Patienten NYHA-Stadium I und II. Z Phythother 19: 22-30.
Schmidt U, Kuhn U, Ploch M, HUbner WD (1994) Wirksamkeit des Extraktes LI 132 (600 mg/Tag) bei 8wochiger Therapie. Plazebokontrollierte Doppelblindstudie mit WeiBdorn an 78 herzin suffizienten Patienten im Stadium II nach NYHA. MUnch Med Wschr 136 (SUppll): 13-20.
Schwinger RHG; Pietsch M, Frank K, et al. (2000) Crataegus special extract WS 1442 increases force of contraction in human myocardium cAMP-independently. J Cardiovasc Pharmacol 35:
Siegel G, Casper U (1996) Crataegi folium cum flore. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytophar maka in Forschung und klinischer Anwendung. SteinkopffVerlag, Darmstadt: 1-14.
Siegel G, Casper U, Schnalke F (1996) Molecular physiological effector mechanisms of hawtlIorn extract in cardiac papillary muscle and coronary vascular smootlI muscle. PhytotlIerapie Res 10: SI95-S198.
Siegel G, Casper U, Walter H, Hetzer R (1994) WeiBdorn-Extrakt LI 132. Dosis-Wirkungs-Studie zum Membranpotential und Tonus menschlicher Koronararterien und des Hundepapillar muskels. MUnch med Wschr 136 (SUppll): 47-56.
Silagy C, Neil A (1994) A meta-analysis of the effect of garlic on blood pressure. J Hypertension 12:
Sticher 0, Rehwald A, Meier B (1994) Kriterien der pharmazeutischen Qualitat von Crataegus Extrakten. MUnch Med Wschr 136 (SUppll): 69-73-
Tauchert M (2002) Efficacy and safety of crataegus extract WS 1442 in comparison witlI placebo in patients with chronic stable New York Heart Association class-III heart failure. Am Heart J 143: 910-5. Tauchert M, Gildor A, Lipinski J 1999) Einsatz des hochdosierten Crataegusextraktes WS 1442 in der Therapie der Herzinsuffizienz Stadium NYHA II. Herz 24: 465-474.
Tauchert M, Loew D (1995) Crataegi folium cum flore bei Herzinsuffizienz. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. SteinkopffVerlag, Darm stadt: 137-144.
Tauchert M, Ploch M, HUbner WD (1994) Wirksamkeit des WeiBdorn-Extraktes LI 132 im Ver gleich mit Captopril. Multizentrische Doppelblindstudie bei 132 Patienten mit Herzinsuffizienz im Stadium II nach NYHA. MUnch Med Wschr 136 (SUppll): 27-34.
Tauchert M, Siegel G, Schulz V (1994) WeiBdorn-Extrakt als pflanzliches Cardiacum (Vorwort). Neubewertung der therapeutischen Wirksamkeit. MUnch Med Wschr 136 (SUppll): 3-5.
The Digitalis Investigation Group (1997) The effect of digoxin on mortality and morbidity in pa tients with heart failure. N Eng J Med 336 (8): 525-533.
Upton R (ed.) (1999) Hawthorn leaf with flower. American Herbal Pharmacopoeia, Santa Cruz, CA,USA. Weikl A, Assmus KD, Neukum-Schmidt A, Schmitz J, Zapfe G, Noh HS, Siegrist J (1996) Crataegus Spezialextrakt WS 1442. Fortschr Med 114(24):291-296.
Weill A, Noh HS (1992) Der EinfluB von Crataegus bei globaler Herzinsuffizienz. Herz + GefaBe 11: 516-524.
Weiss RF (Hrsg) (1991) Lehrbuch der Phytotherapie. 7tlI Edition, Hippokrates Verlag Stuttgart: 223·
Zapfe G (2001) Clinical efficacy of Crataegus extract WS® 1442 in congestive heart failure NYHA class II. Phytomedicine 8: 262-266.
Abramovitz D (1999) Allicin-induced decrease in formation of fatty streaks (atherosclerosis) in mice fed a cholesterol-rich diet. Coronary Artery Disease 10: 515-519.
Adler AJ, Holub BJ (1997) Effect of garlic and fish-oil supplementation on serum lipid and lipopro tein concentrations in hypercholesterolemic men. Am J Clin Nutr 65: 445-450. Auer W, Eiber A, Hertkorn E, Hohfeld E, Kohrle U, Lorenz A, Mader F, Merx W, Otto G, Schmid
Otto B, Taubenheim H (1989) Hypertonie und Hyperlipidamie: In leichte-ren Fallen hilft auch Knoblauch. Multizentrische placebokontrollierte Doppelblind-Studie zur lipid- und blut drucksenkenden Wirkung eines Knoblauchpraparates. Der Allgemeinarzt 10: 205-208.
Aydin A, Ersoz G, Tekesin 0, Akcicek E (2000) Garlic oil and Heliobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 95: 563-4·
Barrie SA, Wright JV, Pizzorno JE (1987) Effects of garlic oil on platelet aggregation serum lipids and blood pressure in humans. J Orthomolec Med 2: 15-21.
Beck E, Grunwald J (1993) Allium sativum in der Stufentherapie der Hyperlipidiimie. Med Welt 44:
Berthold HK, Sudhop T, von Bergmann, K (1998) Effect of a garlic oil preparation on serum lipo proteins and cholesterol metabolism. JAMA 279: 1900-1902.
Betz E, Weidler R (1989) Die Wirkung von Knoblauchextrakt auf die Atherogenese bei Kaninchen. In: Betz E (Ed) Die Anwendung aktueller Methoden in der Arteriosklerose-Forschung, 304-311. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S,
Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Bode-Boger SM, Boger RH, Schroder EP, Frolich JC (1994) Exercise increases systemic nitric oxide production in men. J Cardio Risk 1: 173-178. Bordia AK, Verma SK, Vyas AK, Khabya BL, Rathore AS, Bhu N, Bedi HK (1977) Effect of essential oil of onion and garlic on experimental atherosclerosis in rabbits. Atherosclerosis 26: 379-386.
Brandle M, Al Makdessi S, Weber RK, Dietz K, Jacob R (1997) Prolongation of life span in hyper tensive rats by dietary interventions. Effect of garlic and linseed oil. Basic Res Cardiol 92:
Breithaupt-Grogler K, Ling M, Boudoulas H, Belz GG (1997) Protective Effect of Chronic Garlic Intake on Elastic Properties of Aorta in the Elderly. Circulation 96 (8): 2649-2655.
Brosche T (1989) Therapeutische Wirkungen einer Knoblauchzubereitung auf den Lipidstatus geriatrischer Probanden. Medwelt 40: 1233-1237.
Brosche T, Platt D (1990) Knoblauch als pflanzlicher Lipidsenker: Neuere Untersuchungen mit einem standardisierten Knoblauchtrockenpulver-Praparat. Fortschr Med 108: 703-706.
Brosche T, Siegers CP, Platt D (1991) Auswirkungen einer Knoblauch- Therapie auf die Cholesterin Biosynthese sowie auf Plasma- und Membranlipide. Med Welt (SUPpI7a): 10-11.
Burnham BE (1995) Garlic as a possible risk for postoperative bleeding. Plast Recon Surg. 95: 213.
Cavallito q, Bailey JH (1944) Allicin, the antibacterial principle of Allium sativum. !.Isolation, physical properties and antibacterial action. J Am Chern Soc 66: 1950-1954.
Chandorkar AG, Jain PK (1973) Analysis of hypotensive action of allium sativum (garlic). Indian J Physiol Pharmacol17: 132-133.
Chang MLW, Johnson MA (1980) Effect of garlic on carbohydrate metabolism and lipid syxnthe sis in rats. J Nutr 110: 931-936.
Ciplea AG, Richter KD (1988) The Protective Effect of Allium sativum and Crataegus on Isoprenaline-induced Tissue Necrosis in Rats. Arzneim-Forsch/Drug Res 38 (II): 1583-1592.
Das I, Khan NS, Sooranna SR (1995) Potent activation of nitric oxide synthase by garlic: a basis for its therapeutic applications. Curr Med Res Opin 13: 257-263.
De Santos 0, Grunwald J (1993) Effect of garlic powder tablets on blood lipids and blood pressure - a six month placebo controlled double blind study. Br J Clin Res 4: 37-44.
De Santos OS, Johns RA (1995) Effects of garlic powder and garlic oil preparations on blood lipids, blood pressure and well-being. Br J Clin Res 6: 91-100.
EI-Sabban, F, Radwan GMH (1997) Influence of garlic compared to aspirin on induced pho tothrombosis in mouse pial microvessels, in vivo. Thrombosis Research 88: 193-203. Eming SA, Piontek JO, Hunzelmann N, Rasokat H, Scharffetter-Kachanek K (1999) Severe toxic contact dermatitis caused by garlic. Br J Dermatol141: 391-2.
Ernst E (1997) Can Allium vegetable can prevent cancer? Phytomedicine 4: 79-83.
Ernst E, Weihmayr T, Matrai A (1986) Knoblauch plus Diat senkt Serumlipide. Arztliche Praxis 38:
Falleroni AE, Zeiss CR, Levitz D (1981) Occupational asthma secondary to inhalation of garlic dust. J Allergy Clin Immunol68: 156-160.
Ferne M (2004) Garlic and Onion in Classic Jewish Literature. HerbalGram 2004;61:44-47.
Fujiwara M, Itokawa Y, Uchino H, Inoue K (1972) Anti-hypercholesterolemic effect of a sulfur con taining amino acid, S-methyl-L-cysteine sulfoxide, isolated from cabbage. Experientia 28: 254-255·
Gadkari JV, Joshi VD (1991) Effect of ingestion of raw garlic on serum cholesterolleve, clotting time and fibrinolytic activity in normal subjects. J Postgrad Med 37: 128-131.
Gebhardt R (1993) Multiple inhibitory effects of Garlic extracts on cholesterol biosynthesis in hepatocytes. Lipids 28 (6): 613-619.
Gebhardt R (1995) Amplification of palmitate-induced inhibition of cholesterol biosynthesis in cultured rat hepatocytes by garlic-derived organosulfur compounds. Phytomedicine 2: 29-34.
Gebhardt R, Beck H (1996) Differential Inhibitory Effects of Garlic-Derived Organosulfur Com pounds on Cholesterol Biosynthesis in Primary Rat Hepatocyte Cultures. Lipids 31: 1269-1276.
Gebhardt R, Beck H, Wagner KG (1994) Inhibition of cholesterol biosynthesis by allicin and ajoene in rat hepatocytes and HepG2 cells. Biochem Biphys Acta 1213: 57-62.
Graham Y, Anderson SY, Lang T (1999) Garlic or Jalapeno pepper for treatment of Heliobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 94: 1200-2.
Harenberg J, Giese C, Zimmermann R (1988) Effect of dried garlic on blood coagulation, fibrinol ysis, platelet aggregation and cholesterol in patients with hyperlipoproteinemia. Atheroscle rosis 74: 247-249.
Heikal HA, Kamel SI, Awaad KE, Khalil NF (1972) A study on the dehydration of garlic slices. Agri Res Rev 50: 243-253.
Heinle H, Betz E (1994) Effects of Dietary Garlic Supplementation in a Rat Model of Atheroscle rosis. ArzneimittelforschungiDrug Res 44 (1): 614-617.
Holzgartner H, Schmidt U, Kuhn U (1992) Wirksamkeit und Vertraglichkeit eines Knoblauch pulver-Praparates im Vergleich mit Bezafibrat. ArzneimittelforschungiDrug Res 42: 1473-1477. Isaacsohn JL, Moser M, Stein EA, Dudley K, Davey JA, Liskow E, Black HR (1998) Garlic powder and plasma lipids and lipoproteins: A multicenter randomized, placebo-controlled trial. Arch Intern Med 158: 1189-1194.
Isensee H, Rietz B, Jacob R (1993) Cardioprotective Actions of Garlic (Allium sativum) Arzneim Forsch/Drug Res 43 (1): 94-98.
Itokawa Y, Inoue K, Sasagawa S, Fujiwara M (1973) Effect of S- methylcysteine sulfoxide, S-allyl cysteine sulfoxide and related sulfur-containing amino acids on lipid metabolism of experi mental hypercholesterolemic rats. J Nutr 103: 88-92.
Jacob R, Isensee H, Rietz B, Makdessi S, Sweidan H (1993) Cardioprotection by dietary interven tions in animal experiments: Effect of garlic and various dietary oils under the conditions of experimental infarction. Pharm Pharmacol Lett 3: 131-134.
Jacob R, Rhrsam M, Ohkubo T, Rupp H (1991) Antihypertensive and kardioprotektive Effekte von Knoblauchpulver (Allium sativum). Med Welt (Suppl 7a): 39-41.
Jain AK, Vargas R, Gotzkowsky S, McMahon FG (1993) Can Garlic Reduce levels of Serum Lipids? A Controlled Clinical Study. Am J Med 94: 632-635.
Jain RC (1975) Onion and garlic in experimental cholesterol atherosclerosis in rabbits I. Effect on serum lipids and development of atherosclerosis. Atery 1: 115-125.
Jain RC (1977) Effect of garlic on serum lipids, coagulability and fibrinolytic activity of blood. Am J Clin Nutr 30: 1380-1381.
Kamanna VS, Chandrasekhara N (1984) Hypocholesteremic activity of different fractions of gar lic. Indian J Med Res 79: 580-583. Kandziora J (1988a) Blutdruck- und lipidsenkende Wirkung eines Knoblauch-Praparates in Kombination mit einem Diuretikum. Arztliche Forschung 35 (3): 1-8. Kandziora J (1988b) Antihypertensive Wirksamkeit und Vertraglichkeit eines Knoblauch Praparates. Arztliche Forschung 35 (1): 1-8. Kiesewetter H, Jung EM, Mrowietz C, Koscielny J, Wenzel E (1993a) Effect of garlic on platelet aggregation in patients with increased risk of juvenile ischaemic attack. Eur J Clin Pharmacol 45: 333-336. Kiesewetter H, Jung F, Jung EM, Blume J, Mrowietz C, Birk A, Koscielny J, Wenzel E (1993b) Effects of garlic coated tablet in peripheral arterial occlusive desease. Clin Invest 71: 383-386. Kiesewetter H, Jung F, Mrowietz C, Wenzel E (1993C) Wirkung von Knoblauch (Allium sativum 1.), insbesondere rheologische und hiimostaseologische Effekte. Hiimostaseologie 13: 3-12. Kiesewetter H, Jung F, Pindur G, Jung EM, Mrowietz C, Wenzel E (1991) Effect of garlic on throm bocyte aggregation, microcirculation, and other risk factors. Int J Clin Pharm Ther Toxicol 29: 151-155·
Koch HP, Hahn G, Lawson L, Reuter HD, Siegers CP (1996) Garlic - An Introduction to the Thera peutic Applications of Allium sativum. 1. Williams & Wilkins, Baltimore.
Konig FK, Schneider B (1986) Knoblauch bessert DurchblutungsstOrungen. Arztliche Praxis 38: 344-345· Koscielny J, KliiBendorf D, Latza R, Baumann-Baretti B, Mayer B Siegel G, Kiesewetter H (1999) The antiatherosclerotic effect of Allium sativum. Atherosclerosis, 144: 237-249.
Kourounakis PN, Rekka EA (1991) Effect on Active Oxygen Species of Alliin and Allium Sativum (Garlic) Powder. Res Commun Chern Pathol Pharmacol74: 249-252.
Lachmann G, Lorenz D, Radeck W, Steiper M (1994) Untersuchungen zur Pharmakokinetik der mit 35-S markierten Knoblauchinhaltsstoffe Alliin, Allicin und Vinyldithiine. Arzneimittelfor schunglDrug Res 44: 734-743.
Lash JP, Cardoso LR, Mesler PM, Walczak DA, Pollak R (1998) The effect of garlic on hypercl1Oles terolemia in renal transplant patients. Transplantation Proceedings 30: 189-191.
Lau BHS, Lam F, Wang-Cheng R (1987) Effect of an odor-modified garlic preparation on blood lipids. Nutrition Research 7: 139-149.
Lewin G, Popov I (1994) Antioxidant Effects of Aqueous Garlic Extract 2nd Communication: Inhibition of CU2+ -initiated oxidation of low density lipoproteins. Arzneimittel-Forschungl Drug Research 44(1): 604-607.
Liu L, Yeh YY (2000) Inhibition of cholesterol biosynthesis by organosulfur compounds derived from garlic. Lipids 35: 197-203. Mader FH, Auer W, Becker W, Bohm W, Briichert E, Deutsch S (1990) Hyperlipidiimie-Behandlung mit Knoblauch-Dragees. Der Allgemeinarzt 12: 435-440.
Malik ZA, Siddiqui S (1981) Hypotensive effect of freeze-dried garlic (Allium sativum) SAP in dog. JPMA 31: 12-13·
Mand JK, Gupta PP, Soni GL, Singh R (1985) Effect of garlic on experimental atherosclerosis in rab bits. Indian Heart J 37: 183-188.
Mathew PT,Augusti KT (1973) Studies of the effect of allicin (diallyl disulphide-oxide) on alloxan diabetes: Part I - Hypopglycaemic action & enhancement of serum insulin effect & glycogen synthesis. Indian J Biochem Biophys 10: 209-212.
McCrindle BW, HeIden E, Conner WT (1998) Garlic extract therapy in children with hypercholes terolemia.Arm Pediatr Adolesc Med 152: 1089-1094.
Nakagawa S, Masamoto K, Sumiyoshi H, Harada H (1984) Acute toxicity test of garlic extract. J Toxicol Sci 9: 57-60.
Neil A, Silagy C (1994) Garlic: its cardio-protective properties. Curr Opinion Lipid 5: 6-10. Neil A, Silagy C, Lancaster T, Hodgeman J, Moore JW, Jones L, Fowler GH (1996) Garlic powder in the treatment of moderate hyperlipidaemia: a controlled trial and meta-analysis. J Roy ColI Physicians London 30: 329-334.
Orekhof AN, Tertov VV (1997) In vitro effect of garlic powder extract on lipid content in normal and atherosclerotic human aortic cells. Lipids 32: 1055-60.
Orekhow AN, Pivovarova EM, Tertov VV (1996) Garlic powder tablets reduce atherogenicity of low density lipoprotein. A placebo-controlles double-blind study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 6:
Orekhow AN, Tertov Vv, Sobenin lA, Pivovarova EM (1995) Direct Antiatherosclerosis-related Effects of Garlic. Ann Med 27: 63-65. Papageogiou D, Corbet JP, Menezes-Brando F, Pecegueiro M, Benezra C (1983) Allergic: contact dermatitis to garlic (Allium sativum 1.) identification of the allergens: the role of mono-, di and trisulfides present in garlic. Arch Dermatol Res 275: 229-234.
Patumray S, Tewit S,Amatyakul S et al. (2000) Coparative effects of garlic and aspirin on diabet ic cardiovascular complications. Drug Delivery 7: 91-96. Pedraza-Chaverri J, Tapia E, Medina-Campos ON, de los Angeles Granados M, Franco M (1998) Garlic prevents hypertension induced by chronic inhibition of nitric oxide synthesis. Life Sciences 62: 71-77-
Petry JJ (1995) Garlic and postoperative bleeding. Plastic Recon Surg 96: 483-484.
Popov I, Blumstein A, Lewin G (1994) Antioxidant Effects of Aqueous Garlic Extract, 1st Communication: Direct detection using the photochemilumin-escence. Arzneimittel Forschung/Drug Research 44 (1): 602-604. Qureshi AA, Abiurmeileh N, Din ZZ, Elson CE, Burger WC (1983) Inhibition of cholesterol and fatty acid biosynthesis in liver enzymes and chicken hepatocytes by polar fractions of garlic. Lipids 18: 343-348.
Reuter HD (1995) Allium sativum und Allium ursinum: Part 2. Pharmacology and Medicinal Application. Phytomedicine 2: 73-91.
Reuter HD (1996) Therapeutic Effects and Applications of Garlic and its Preparations. In: Koch HP, Hahn G, Lawson L, Reuter HD, Siegers CP (Eds) Garlic - An Introduction to the Therapeu tic Applications of Allium sativum. 1. Williams & Wilkins, Baltimore.
Reuter HD, Sendl A (1994) Allium sativum und Allium ursinum: Chemistry, Pharmacology and Medical applications. Econo Med Plant Res 6: 56-108.
Rose KD, Croissant PD, Parliament CF, Levin MB (1990) Spontaneous Spinal Epidural Hematoma with Associated Platelet Dysfunction from Excessive Garlic Ingestion: A Case Report. Neuro surgery 26: 880-882.
Rotzsch W, Richter V, Rassoul F (1992) Postprandiale Lipamie unter Medikation von Allium sativum. Arzneimittel-Forschung/Drug Res 42 (II): 1223-1227.
Saradeth T, Seidl S, Resch KL, Ernst E (1994) Does garlic alter the lipid pattern in normal volun teers? Phytomedicine 1: 183-185.
Schmidt U, Schenk N (1992) Geruchsbildung bei repetierter Einnahme von standardisierten Knoblauchpulver-Dragees Kwai® (11 111) in Abhangigkeit von der Tagesdosis. Wissenschaftli cher Bericht.
Schwartzkopff W, Bimmermann A, Schleicher J (1988) Klinische Studie mit Li 112-Knoblauchdra gees. Wissenschaftlicher Bericht. Siegel G, Emden J, Schnalke F, Walter A, Riickborn K, Wagner KG (1991) Wirkungen von Knoblauch auf die GefaBregulation. Med Welt (Suppl 7a): 32-34.
Siegel G, Emden J, Wenzel K, Mironneau J, Stock G (1992) Potassium channel activation in vascu lar smooth muscle. In: Frank GB (Ed) Excitation-Contraction Coupling in Skeletal, Cardiac and Smooth Muscle, Plenum Press, New York: 53-72.
Siegel G, KliiBendorf D (2000) The anti-atherosclerotic effect of Allium sativum: Statistics re evaluated. Atherosclerosis 150: 437-8.
Siegel G, Malmsten M, Schneider W, Michel F (2004) The effect of garlic on arteriosclerotic nanoplaque formation and size. Phytomedicine 11, in press
Siegel G, Nuck R, Schnalke F, Michel F (1998) Molecular evidence for phytopharmacological K+ channel opening by garlic in human vascular smooth muscle cell membranes. Phytotherapy Research 12: 149-151.
Siegel G, Walter A, Engel S, Walper A, Michel F (1999) Pleiotrope Wirkungen von Knoblauch. Wiener Med Wschr 149.217-224.
Siegers P, Riibke A, Pentz R (1999) Effects of garlic preparations on superoxide production by phorbol ester activated granulocytes. Phytomedicine 6: 13-16.
Silagy C, Neil A (1994) A meta-analysis of the effect of garlic on blood pressure. J Hypertension 12:
Silagy C, Neil A (1994) Garlic as a lipid lowering agent - a meta-analysis. J R Coll Physicians 28(1): Simons LA, Balasubramaniam S, von Konigsmark M, Parfitt A, Simons J, Peters W (1995) On the effect of garlic on plasma lipids and lipoproteins in mild hypercholesterolaemia. Atheroscle rosis 113: 219-225.
Sivam GP (2001) Protection against Heliobacter pylori and other bacterial infections by garlic. J Nutr 131: 1106S-1108S.
Stevinson C, Pittler MH, Ernst E (2000) Garlic for treating hypercholesterolemia. Ann Intern Med 133: 420-9·
Sunter WH (1991) Warfarin and garlic. Pharm J 246: 722.
Superko R, Krauss RM (2000) Garlic powder, effect on plasma lipids, postprandial lipemia, low density lipoprotein particle size, high-density lipoprotein subclass distribution and lipopro tein(a) . JACC 35: 321-6.
Torok B, Behigyi J, Rietz B, Jakob R (1994) Effectiveness of Garlic on the Radical Activity in Radical Generating Systems. Arzneimittelforschung/Drug Research 44(1): 608-611.
Vorberg G, Schneider B (1990) Therapie mit Knoblauch: Ergebnisse einer placebokontrollierten Doppelblindstudie. Natur- und Ganzheitsmedizin 3: 2-6.
Walper A, Rassoul F, Purschwitz K, Schulz V (1994) Effizienz einer Diatempfehlung und einer zusatzlichen Phytotherapie mit Allium sativum bei leichter bis maBiger Hypercholesterin amie. Medwelt 45: 327-332.
Warshafsky S, Kamer RS, Sivak L (1993) Effect of garlic on total serum cholesterol. Ann Inter Med 119: 599-605.
Zacharias NT, Sebastian KL, Philip B, Augusti KT (1980) Hypoglycemic and Hypolipidaemic Effects of Garlic in Sucrose fed Rabbits. Ind J Physiol Pharmac 24: 151-154. Zhao F, Chen H, Shen Y, Liu Z, Chen Y, Sun X, Cheng G, Lang L (1983) Study of synthetic allicin on the prevention and treatment of atherosclerosis. Chern Abst 98: 209.844.
Zimmermann W, Zimmermann B (1990) Senkung erhohter Blutfette durch ein Knoblauch-Pra parat: Offene Studie an stationaren Patienten . Der Bayerische Internist 10: 40-43
Baghurst KI, Raj MI, Truswell AS (1977) Onions and platelet aggregation. Lancet 101: 1051.
Bauer U (1984) Six-month double-blind randomised clinical trial of Ginkgo biloba extract versus placebo in two parallel groups in patients suffering from peripheral arterial insufficiency. Arzneim-Forsch/Drug Res 34: 716-720.
Blume J, Kieser M, Holscher U (1996) Placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Wirksarnkeit von Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761 bei austrainierten Patienten mit Claudicatio inter mittens. VASA 25: 265-274.
Blume J, Kieser M, Holscher U (1998) Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit von EGb 761 bei Patienten mit peripherer arterieller VerschluBkrankheit im Stadium lIb nach Fontaine . Fortschritte der Medizin 116: 137-43. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S,
Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Bulling G, von Bary S (1991) Behandlung der chronischen peripheren arteriellen VerschluBkrank he it mit physikalischem Training und Ginkgo-biloba-Extrakt 761. Med Welt 42: 702-708.
Fischer S, Berg A, Keul J, Leitzmann C (1991) EinfluB einer ballaststoffangereicherten Kost auf die Ernahrungsgewohnheiten und die Blutfettwerte bei Hypercholesterinamikern . Aktuelle Er nahrungsmedizin 16: 303-309.
Geleijnse JM, Launer LJ, Hoffmann A et al. (1999) Tea flavanoids may protect against atheroscle rosis. The Rotterdam Study. Arch Intern Med 159: 2170-4.
Gold KK, Davidson DM (1988) Oat bran as a cholesterol-reducing dietary adjunct in an young healthy population . West J Med 148: 299-302. Heber D, Yip I, Ashley JM, Elashoff DA, Elashoff RM, Go VLW (1999) Cholesterol-lowering effects of a proprietary Chinese red-yeast-rice dietary supplement. Am J Clin Nutr 69: 231-236.
Letzel H, Schoop E (1992) Ginkgo-biloba-Extrakt EGb 761 und Pentoxifyllin bei Claudicatio inter mittens. VASA 21: 403-410.
Menon IS, Kendal RY, Dewar HA, Newell DJ (1968) Effects of onion on blood fibrinolytic activity. Brit Med J 3: 351.
Moher D, Pham B, Ausejo M, et al. (2000) Pharmacological management of intermittent claudica tion. A meta-analysis of randomised trials. Drugs 59: 1557-70.
Peters H, Kieser M, Holscher U (1998) Demonstration of the efficacy of ginkgo biloba special extract EGb 7610n intermittent claudication - a placebo-controlled, double-blind multicenter trial. VASA 27: 106-110.0.
Pittler MH, Ernst E (2000) Ginkgo bi/oba extract for the treatment of intermittent claudication. A metaanalysis of randomised trials. Am J Med 108: 276-81.
Schneider B (1992) Ginkgo-biloba-Extrakt bei peripheren arteriellen VerschluBkrankheiten. Arzneim Forsch/Drug Res 42: 428-436.
Schoop W (1997) Klinische Priifung mit Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761 bei Patienten mit peripherer arterieller VerschluBkrankheit im Stadium lIb nach Fontaine im Vergleich zu Placebo. VASA 26: 160. Shen Z, Yu P, Su M, Chi J, Zhou Y, Zhu X, Yang C, He C (1996) A prospective study on Zhitai cap sule in the treatment of primary hyperlipidemia. Nat Med J China 76: 156-157.
Skinner W (1988) Cholestin declared dietary supplement and FDA enjoined. Nat Med Law 2(1): 1,6.
Wang J, Su M, Lu Z, Kou W, Chi J, Yu P, Wang W (1995) Clinical trial of extract of Monascus pur pureus (red yeast) in the treatment of hyperlipidemia. Clin J Exp Ther Prep Chin Med 12: 1-5.
Alter H (1973) Zur medikamentiisen Therapie der Varikosis. Z Allg Med 49 (17): 1301-1304.
Annoni F, Mauri A, Marincola 17, Resele LF (1959) Venotonic activity of aescin on the human saphenous vein. Arzneim Forsch/Drug Res 29: 672.
Bisler H, Pfeifer R, Kliiken N, Pauschinger P (1986) Wirkung von RoBkastaniensamenextrakt auf die transkapillare Filtration bei chronischer veniiser Insuffizienz. Dtsch Med W schr m:
Diehm C, Trampisch HJ, Lange S, Schmidt C (1996) Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet 347: 292- 294. Fink Serralde C, Dreyfus Cortes GO, Colo Hernandez, Marquez Zacarias LA (1975) Valoracion de la escina pura en el tratamiento del sindrome des estasis venosa cronica. Munch Med Wschr (Spanish edition) 117(1): 41-46.
Fricke U (1995) Venenmittel. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungs-Report '95. Gustav Fischer Verlag, Stuttgart Jena, pp 421-430.
Friedrich HC, Vogelsberg H, Neiss A (1978) Ein Beitrag zur Bewertung von intern wirksamen Venenpharmaka. Z Hautkrankheiten 53 (11): 369-374.
Hansel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1992) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5th Ed., Drogen A-D. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, pp 108-122.
Hitzenberger G (1989) Die therapeutische Wirksamkeit des RoBkastaniensamenextraktes . Wien Med Wschr 139 (17): 385-389.
Locks H, Baumgartner H, Konzett H (1974) Zur Beeinflussung des Venentonus durch RoBkastanienextrakte . Arzneim Forsch 24: 1347.
Lohr E, Garanin G, Jesau P , Fischer H (1986) Odemprotektive Therapie bei chronischer Venenin suffizienz mit Odemneigung. Munch Med Wschr 128: 579-581.
Longiave D, Omini C, Nicosia S, Berti F (1978) The mode of action of aescin on isolated veins: rela tionship with PGF2a. Pharmacol Res 10: 145.
Lorenz D, Marek ML (1960) Das therapeutisch wirksame Prinzip der RoBkastanie (Aesculus hip pocastanum). Arzneim Forsch 10: 263-272.
Marshall M, Loew D (1994). Diagnostische MaBnahmen zum Nachweis der Wirksamkeit von Venentherapeutika. Phlebol 23: 85-91.
Marshall M, Dormandy JA (1987) Oedema of long distant flights. Phlebol 2: 123-124.
Neiss A, Biihm C (1976) Zum Wirksamkeitsnachweis von RoBkastaniensamenextrakt beim vari kiisen Symptomenkomplex. Munch Med Wschr 7: 213-216.
Pauschinger P (1987) Klinisch experimentelle Untersuchungen zur Wirkung von RoBkastaniensa- menextrakt auf die transkapillare Filtration und das intravasale Volumen an Patienten mit chronisch venoser Insuffizienz. Phlebol Proktoll6: 57-61.
Pittler MH, Ernst E (1998) Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. A crite ria-based systematic review. Arch Dermatoll34: 1356-1360.
Rudofsky G, NeiB A, Otto K, Seibel K (1986) Odemprotektive Wirkung und klinische Wirksamkeit von RoBkastaniensamenextrakt im Doppelblindversuch. Phlebol Proktoll5: 47-54.
Steiner M, Hillemanns HG (1986) Untersuchung zur odemprotektiven Wirkung eines Venenthe rapeutikums. Munch Med Wschr 31: 551-552.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 236–272
Các nhiễm khuẩn đường hô hấp chiếm hai phần ba trong tất cả các bệnh nhiễm trùng mà bác sĩ gia đình phải điều trị (Hình 4.1). Phần lớn nhiễm khuẩn hô hấp do virus gây ra, còn vi khuẩn rất hiếm khi là nguyên nhân chính. Về lý thuyết, căn nguyên virus của viêm phế quản cấp, viêm họng hay viêm amidan chỉ cho phép điều trị triệu chứng để giảm kích ứng. Trong thực hành, các bác sĩ lại có xu hướng tích cực kê các thuốc tác dụng mạnh hơn. Tới hai phần ba bệnh nhân viêm phế quản cấp được điều trị bằng kháng sinh, mặc dù đã được chứng minh rằng những thuốc này không rút ngắn đáng kể thời gian bệnh (Altiner và cộng sự, 2001; Bent và cộng sự, 1999; Fahey và cộng sự, 2001; Little và cộng sự, 1997; Murray và cộng sự, 2000). Nguy cơ của liệu pháp kháng sinh bao gồm khả năng gây phản ứng dị ứng. Ngoài ra, kháng sinh làm thay đổi hệ vi khuẩn thường trú ở ruột và vòm họng, thúc đẩy sự hình thành các chủng vi khuẩn kháng thuốc, làm tăng nguy cơ tái phát.
Điều này đã khiến các hội đồng chuyên môn y khoa khuyến nghị nên giải thích cho bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp cấp về những rủi ro và giới hạn của kháng sinh, và bất cứ khi nào có thể, chỉ nhận điều trị triệu chứng. Kháng sinh nên dành cho những nhóm bệnh nhân nguy cơ cao được lựa chọn (ví dụ những người có tắc nghẽn đường thở mạn tính), dù các nghiên cứu có đối chứng cũng chưa cho thấy lợi ích rõ rệt ngay cả ở quần thể này. Đồng thời, các hướng dẫn điều trị thừa nhận rằng, trái với lời khuyên chuyên môn tốt nhất, khoảng 75 % đơn kháng sinh được kê cho các nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp (AkdA, 2002). Rõ ràng khó khăn nằm ở chỗ áp dụng thực tế các khuyến nghị mang tính lý thuyết. Các phương pháp xét nghiệm không có ích cho việc "khách quan" phân biệt nhiễm virus và nhiễm vi khuẩn, chủ yếu vì bệnh diễn tiến quá nhanh. Các đặc điểm lâm sàng phân biệt (Bảng 4.1) rất mơ hồ và không đủ để xác định nhiễm khuẩn cần dùng kháng sinh.
| Dấu hiệu và triệu chứng | Gợi ý nhiễm virus | Gợi ý nhiễm vi khuẩn |
|---|---|---|
| Khởi phát | Dần dần | Đột ngột |
| Sốt | Tăng dần | Tăng vọt ban đầu |
| Dịch tiết mủ | Hiếm | Thường gặp |
| Hạch bạch huyết | Không đau | Đau |
| Đau cơ | Thường gặp | Hiếm |
| Đau khớp | Thường gặp | Hiếm |
| Ho | Thường khô | Dịch tiết mủ |
| Nghe phổi | Ít phát hiện | Phát hiện rõ |
| X-quang phổi | "Nhiều hơn nghe được" | Phù hợp với phát hiện khi nghe |
| Tăng bạch cầu | Vừa phải | Rõ rệt |
Bệnh nhân đến khám bác sĩ vì một nhiễm khuẩn hô hấp cấp phần lớn chỉ muốn một điều: nhanh chóng khỏe lại. Một số bệnh nhân không thể "nghỉ" vài ngày ở nhà hay ở trường, và số khác ít nhất tin rằng họ không thể. Nhìn theo hướng tích cực, tất cả những bệnh nhân này đều muốn tự mình làm gì đó để thúc đẩy hồi phục. Mong muốn được khỏi bệnh của họ đáng được thừa nhận, cổ vũ và khuyến khích. Một nghiên cứu có đối chứng tại Anh ghi nhận mức độ mà bác sĩ có thể củng cố sức tự chữa của bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp. Tổng cộng 476 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên điều trị có kháng sinh (n = 246) hoặc không có kháng sinh (n = 230). Phân tích thống kê các ca cho thấy, ngoại trừ sốt, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm về các triệu chứng hay thời gian bệnh. Tuy nhiên, khi hỏi thêm, bệnh nhân tiết lộ một khác biệt có ý nghĩa: sau lần khám đầu, một bên thứ ba hỏi họ mức độ hài lòng với sự tư vấn và kê đơn của bác sĩ. Những bệnh nhân "rất" hài lòng hồi phục nhanh hơn: thời gian bệnh trung bình là 4 ngày, so với 6,5 ngày ở những người "hoàn toàn không" hài lòng. Sự khác biệt rõ rệt này hoàn toàn không liên quan đến việc có hay không được kê kháng sinh (Little và cộng sự, 1997).
Những kết quả này cho thấy nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp thuộc nhóm chỉ định mà "bối cảnh trị liệu" và chính bác sĩ (kể cả "thầy thuốc thảo dược") có ảnh hưởng lên đáp ứng lâm sàng lớn hơn dược động học của thuốc được kê (xem thêm Mục 1.5.3). Nếu bác sĩ chỉ dựa hoàn toàn vào sự khác biệt giả dược/thuốc xác định bằng thống kê để đưa ra khuyến nghị điều trị cho các chỉ định này, họ có nguy cơ biến một vấn đề phụ thành vấn đề chính và đi đến quyết định không nhất quán với nguyên tắc y học thực chứng hướng tới thực hành.
Khi được kê trong bối cảnh thích hợp, các thuốc thực vật có thể đóng góp hữu ích vào việc giảm nhẹ triệu chứng nhiễm khuẩn đường hô hấp trên. Về mặt bệnh sinh lý và dược lý, nên chọn các tác nhân không làm tổn thương thêm cơ chế làm sạch bằng nhung mao (mucociliary clearance) của đường hô hấp trên. Tổn thương cơ chế này do nhiễm virus có thể mở đường cho vi khuẩn xâm nhập các vị trí bình thường vô trùng (xoang cạnh mũi, tai giữa, niêm mạc khí quản). Uống đủ dịch cũng giúp bảo vệ niêm mạc và giảm kích ứng; trà dược là một cách tuyệt vời để duy trì sự hydrat hoá này.
Một phương thuốc gia đình đã được chứng minh và khuyên dùng cho giai đoạn đầu của cảm lạnh (ngứa họng, mệt mỏi) gồm trà nóng (thường là hãm) và ngâm chân bằng nước ấm đổi nhiệt độ dần (bắt đầu khoảng 33 °C rồi tăng nhiệt độ nước trong 20 phút tuỳ mức chịu đựng) theo sau bằng nghỉ ngơi trên giường ấm để gây tiết mồ hôi. Trà làm từ hoa cầu, hoa đoạn và hoa thủy mao đặc biệt được khuyên dùng cho cảm lạnh. Vỏ liễu cũng là một thành phần trong nhiều công thức trà (xem Mục 4.2.1.4). Người ta không vạch ra ranh giới chặt chẽ giữa trà trị ho và trà phế quản. Tác dụng của trà trị ho và trà phế quản, cũng như của các thuốc thảo dược khác, chỉ một phần dựa trên các hiệu lực dược động cụ thể. Những trà này là nguồn cung cấp dịch uống qua đường miệng cũng như không khí hít vào được làm ẩm, giúp giảm độ nhớt của dịch tiết phế quản và ngăn niêm mạc khô. Khuyến nghị lượng dịch uống khoảng 2–3 lít mỗi ngày. Chỉ hạn chế dùng trà ở bệnh nhân suy tim hoặc suy thận.
Hoa cầu lấy từ Sambucus nigra, một cây bụi rụng lá phân bố rộng khắp châu Âu và trung á. Cụm hoa tán phẳng được thu hái, phơi khô, rồi sàng để tách riêng từng bông hoa với cuống và cuống hoa con; những phần sau bị loại bỏ. Một loại dược liệu kém chất lượng hơn được làm bằng cách phơi khô và cắt cụm hoa tán mà không tách hoa khỏi cuống. Hoa cầu có mùi thơm nhẹ đặc trưng, vị ngọt lúc đầu và để lại vị hăng cay. Chưa được chứng minh rằng hoa cầu chứa các hoạt chất gây tiết mồ hôi, dù chúng thường được dùng trong các công thức kích thích tiết mồ hôi. Trà hoa cầu được pha như sau theo đăng ký chuẩn Đức: rót nước sôi (150 mL) lên khoảng 2 thìa cà phê (3 g) hoa cầu khô, hãm 5 phút rồi lọc; uống 1–2 cốc rất nóng.
Hoa đoạn lấy từ hai loài cây đoạn bản địa châu Âu, thường được trồng làm cảnh dọc đường phố thành thị: đoạn hè sớm nở (Tilia platyphyllos) và đoạn đông (T. cordata), nở muộn hơn khoảng 2 tuần. Dược liệu của cả hai loài thu hái và phơi khô toàn bộ cụm hoa đã phát triển đầy đủ, kể cả lá bắc. Hoa đoạn khô có mùi thơm dễ chịu, khác với hoa tươi, và vị nhầy nhẹ ngọt dịu. Vị dễ chịu này do tương tác của các tanin chát (khoảng 2 %) với chất nhầy và tinh dầu thơm. Tuy nhiên, hoa chưa được chứng minh có thành phần với tác dụng kích thích tiết mồ hôi đặc hiệu. Hiệu quả ra mồ hôi của trà hoa đoạn (như trà hoa cầu) ít nhất một phần dựa trên chính sức nóng của nước kết hợp với nghỉ ngơi trên giường ấm. Cần lưu ý đáp ứng với kích thích nhiệt theo nhịp ngày rõ rệt: Hildebrandt và cộng sự (1954) thấy nhiệt lượng áp vào buổi sáng hầu như không có tác dụng, trong khi nhiệt lượng buổi chiều và tối gây ra mồ hôi vã.
Dược liệu gồm hoa phơi khô của Filipendula ulmaria (trước đây là Spiraea ulmaria), một cây thân thảo lâu năm họ Rosaceae bản địa bắc Âu. Dược liệu khô gồm chủ yếu cánh hoa vàng nâu kèm nhiều nụ chưa nở. Dược liệu thương mại chất lượng tốt có mùi thoảng methylsalicylat và vị đắng, chát. Hoa thủy mao chứa 0,5 % glycosid flavonol, phần lớn là quercetin-4'-glucosid (spiraeosid). Vị chát do sự hiện diện của tanin. Các ester acid hexahydroxydiphenic được xác định là thành phần của phân đoạn tanin. Phân đoạn thơm gồm salicylaldehyd, phenylethyl alcohol, anisaldehyd và methylsalicylat (ester methyl của acid salicylic). Hoa thủy mao dùng dưới dạng hãm trà, một mình hoặc phối hợp với các vị thuốc trà khác, trong hỗ trợ điều trị cảm lạnh. Dịch hãm chỉ chứa vết salicylat, nên trà hoa thủy mao được coi là thuốc thơm hơn là thuốc salicylat.
Chỉ định: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên có sốt, cần gây tiết mồ hôi. Hướng dẫn pha và liều: rót nước sôi (khoảng 150 mL) lên 1 thìa canh hoặc 1–2 thìa cà phê dược liệu khô, đậy kín hãm khoảng 10 phút rồi lọc. Uống một cốc mới pha vài lần mỗi ngày. Hướng dẫn cho bệnh nhân: lấy 1–2 thìa cà phê mỗi cốc (khoảng 150 mL) hãm vài lần mỗi ngày.
Trà kích thích tiết mồ hôi theo DRF (Chỉ mục công thức kê đơn Đức): Rx Hoa cầu, hoa đoạn — mỗi vị 30,0 g, trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà kích thích tiết mồ hôi theo Meyer Camberg: Rx Hoa đoạn, hoa cầu, hoa cúc la mã (Matricaria chamomilla) — trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà kích thích tiết mồ hôi theo Dược điển Thụy Sĩ 6: Rx Hoa đoạn, hoa cầu, lá bạc hà (Mentha), lá pilocarpus (jaborandi) — trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà giải cảm I theo đăng ký chuẩn Đức: Rx Hoa đoạn 30,0 g; hoa cầu 30,0 g; hoa thủy mao 20,0 g; quả táo gai (rose hips) 20,0 g — trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà giải cảm IV theo đăng ký chuẩn Đức: Rx Vỏ liễu 35,0 g; hoa cầu 30,0 g; cỏ xạ hương (Thymus) 20,0 g; quả táo gai 5,0 g; cam thảo (Glycyrrhiza) 5,0 g; hoa dấp cá (Malva) 5,0 g — trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà kích thích tiết mồ hôi theo Phụ lục tập 6 (Dược điển Đức): Rx Vỏ liễu 20,0 g; lá bulô (Betula) 0,5 g; hoa cầu; hoa đoạn; hoa thủy mao; hoa cúc la mã; lá pilocarpus — trộn làm trà. Hướng dẫn: (xem trên). Chỉ định: triệu chứng viêm phế quản và bệnh lý tiết dịch đường hô hấp trên. Cách pha và hướng dẫn: rót nước sôi (khoảng 150 mL) lên 1 thìa canh trà, đậy hãm khoảng 10 phút rồi lọc qua rây trà. Uống từ từ một cốc trà mới pha vài lần mỗi ngày, tốt nhất khi trà còn nóng.
Trà trị ho theo đăng ký chuẩn Đức: Rx Rễ cây dược (Althaea officinalis) 25,0 g; thì là (Foeniculum) 10,0 g; địa y Iceland (Cetraria islandica) 10,0 g; mã đề (Plantago lanceolata) 15,0 g; cam thảo 10,0 g; cỏ xạ hương 30,0 g. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà ngực theo Dược điển Đức: Rx Rễ cây dược 40,0 g; lá cây dược 20,0 g; cam thảo 15,0 g; hoa lưỡi mèo (Verbascum) 10,0 g; rễ violet (Viola) 5,0 g; hạt hồi giã (Pimpinella anisum) 10,0 g. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà ngực theo Dược điển Thụy Sĩ: Rx Rễ cây dược 10,0 g; cam thảo 10,0 g; lá cây dược 10,0 g; hoa lưỡi mèo 15,0 g; cúc xanh (Centaurea cyanus) 5,0 g; cúc vạn thọ vàng (Helichrysum) 10,0 g; hoa dấp cá 10,0 g; hạt hồi giã 15,0 g; rễ senega (Polygala senega) 10,0 g; hoa cỏ xạ hương hoang (Thymus serpyllum) 10,0 g. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà ho và phế quản I theo đăng ký chuẩn Đức: Rx Thì là 10,0 g; mã đề 25,0 g; cam thảo 25,0 g; cỏ xạ hương 20,0 g; lá cây dược 5,0 g; cúc xanh 5,0 g; hoa dấp cá 5,0 g; hoa anh thảo (Primula veris) 5,0 g. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà ho và phế quản II theo đăng ký chuẩn Đức: Rx Hạt hồi 10,0 g; hoa đoạn 40,0 g; cỏ xạ hương 20,0 g; địa y Iceland 5,0 g; hoa dấp cá 5,0 g; hoa anh thảo 5,0 g; hoa tịnh tâm (Viola tricolor) 5,0 g. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà bổ phế theo Hager (1893)*): Rx Lá cây dược 20,0 g; lá tầm ma (Urtica) 10,0 g; cây đuôi ngựa (Equisetum) 10,0 g; mã đề 5,0 g; hoa dấp cá 5,0 g; hoa đoạn 5,0 g; thì là giã 5,0 g; hoa lưỡi mèo 2,5 g; hạt ca ri giã (Trigonella foenum-graecum) 2,5 g. *) Công thức gốc được đổi bằng cách thay lá cây dược cho lá bồ công anh (coltsfoot).
Việc điều trị các rối loạn viêm bằng chiết xuất thực vật chứa salicin đã được các thầy thuốc Hy Lạp cổ biết đến. Dioscorides (khoảng 50 SCN), trong cuốn De Materia Medica, đã khuyên dùng các chế phẩm vỏ liễu trị bệnh gút và các bệnh khớp viêm khác, gợi ý dùng "cùng chút tiêu và rượu". Chiết xuất từ các bộ phận của cây liễu (chi Salix) cũng được y học dân gian thời trung cổ dùng vì tính giảm đau và hạ sốt. Năm 1829, dược sĩ người Pháp Leroux cô lập glycosid salicin là hoạt chất trong các chiết xuất đó. Sáu năm sau, nhà hóa học Đức Löwig là người đầu tiên tổng hợp acid salicylic. Vì đã chiết hoạt chất gốc là salicylaldehyd từ chi thực vật Spiraea, ông đặt tên sản phẩm là spiric acid. Tên này sau đó trở thành gốc của aspirin (a = acetyl, spir = spiric acid, in = hậu tố), lần đầu ra mắt thị trường năm 1896. Acid acetylsalicylic (ASA) dung nạp tốt hơn.
Tính toán sau đây minh hoạ vấn đề của việc tiếp tục dùng chế phẩm vỏ liễu: một liều aspirin duy nhất cần ít nhất 500 mg mới có tác dụng giảm đau. Xét về trọng lượng phân tử, 500 mg aspirin tương đương 794 mg salicin — một lượng có trong không dưới 88 g vỏ liễu. Hơn nữa, khi dùng bột dược liệu, salicin không được giải phóng hoàn toàn. Xét về y học khoa học chính thống, vỏ liễu ngày nay chỉ còn là tư liệu lịch sử. Các nghiên cứu gần đây về hiệu lực giảm đau đặt ra câu hỏi liệu tác dụng giảm đau của chế phẩm vỏ liễu có hoàn toàn dựa trên các salicylat mà chúng chứa hay không (xem Mục 8.4.2).
Vỏ liễu được chỉ định trong thực vật trị liệu cho "các bệnh do sốt, đau khớp dạng thấp và đau đầu" theo chuyên khảo Ủy ban E Đức năm 1992. Theo đó, dược liệu là thành phần thường gặp trong các trà kích thích tiết mồ hôi và trà kháng thấp khớp. Cây nguồn, được gọi đơn giản là vỏ liễu, không được định nghĩa cụ thể. Nhiều loài và thứ chi Salix giàu salicin được dùng, đáng kể nhất là Salix alba (liễu trắng), S. fragilis (liễu giòn) và S. purpurea (liễu tím). Ngoài salicin, vỏ liễu chứa 8–20 % tanin. Có lẽ vị đắng và tác dụng kích ứng niêm mạc dạ dày đã biết của tanin sẽ hạn chế dùng liều cao dưới dạng bột dược liệu hay dịch hãm.
Có nhiều bằng chứng thực nghiệm cho thấy các tinh dầu thực vật như tinh dầu bạc hà và tinh dầu bạch đàn có lợi cho các triệu chứng chủ quan liên quan vòm họng, đặc biệt là tắc nghẽn đường thở mũi. Đáng ngạc nhiên, đo rhino-manometri sau khi hít menthol không cho thấy thay đổi khách quan về lưu lượng khí mũi, dường như mâu thuẫn với kinh nghiệm chung. Nhưng khi một bệnh nhân nghẹt mũi có cảm giác thở dễ hơn sau khi hít tinh dầu bạc hà và ngủ ngon hơn sau liệu pháp này, đáp ứng ấy phải được xem là hơn cả hiệu ứng giả dược (Eccles và cộng sự, 1988).
Tinh dầu có thể dùng dưới nhiều dạng: chế phẩm lỏng (bôi ngoài hoặc súc miệng), thuốc mỡ mũi hoặc thuốc nhỏ mũi, thành phần của viên ngậm hoặc kẹo ngậm, hoặc hít dưới dạng khí dung hay hơi. Ngoài ra, tinh dầu hoặc các chất chiết từ chúng có mặt trong các chiết xuất thực vật đóng vai trò hoạt chất trong các thuốc lỏng hay rắn.
Menthol, long não và tinh dầu là những chất ưu lipophilic, khi bào chế thành thuốc chỉ có thể đưa vào các tá dược ưu lipophilic. Vaselin trắng hoặc các alcohol lanolin dùng cho thuốc mỡ mũi, còn dầu thực vật béo dùng cho thuốc nhỏ mũi. Như một nguyên tắc, thuốc dùng cho mũi không được phá vỡ chức năng bảo vệ thường trực của niêm mạc mũi. Các chế phẩm ưu nước (hydrophilic) ở điểm này ưu tiên vì chúng không phá vỡ chức năng bình thường của bộ máy nhung mao. Chế phẩm béo có hai bất lợi nghiêm trọng: chúng không trộn với chất nhầy mũi nên không tiếp xúc đầy đủ với niêm mạc, và độ nhớt cao của tá dược kỵ nước có thể làm chậm đáng kể vận động nhung mao.
Tác dụng của menthol (hợp chất tinh khiết ban đầu chiết từ tinh dầu lá bạc hà, nay thường sản xuất tổng hợp) lên niêm mạc mũi dường như tuỳ thuộc nồng độ. Nồng độ cao hơn (trên 5 %), thường không được dùng, gây kích ứng tại chỗ. Theo Noller (1967), bôi menthol lên niêm mạc mũi gây đáp ứng hai pha: một pha đầu kéo dài khoảng 30 phút trong đó đường mũi bị co hẹp hoặc tắc nghẽn, tiếp theo là giai đoạn cải thiện lưu lượng khí mũi. Dù lúc đầu niêm mạc sưng to hơn một cách khách quan, người thử luôn báo cáo cảm giác mát dễ chịu và cảm giác thở dễ hơn. Sự cải thiện hoàn toàn chủ quan các triệu chứng viêm mũi nhờ bôi menthol có thể một phần liên quan đến tác dụng của menthol lên thụ thể nhiệt độ và đau (Bromm, 1995; Gobel, 1995). Không khí lạnh, trong lành có tác dụng tương tự lên sự nghẹt mũi, rõ nhất khi bước từ phòng ấm ra ngoài trời (Fox, 1977).
Tác dụng của long não (hợp chất tinh khiết ban đầu chiết từ Cinnamomum camphora, nay tổng hợp) và tinh dầu bạch đàn (chưng cất từ lá Eucalyptus globulus) tương tự menthol. Các nghiên cứu tỉ mỉ (Burrow và cộng sự, 1983; Eccles và Jones, 1987, 1988) cho thấy cả ba chất kích thích thụ thể lạnh trong niêm mạc mũi và dẫn đến cải thiện chủ quan triệu chứng, bất chấp việc không có hiệu ứng thông mũi đo lường được. Sự vắng mặt của hiệu ứng này lại có lợi, nếu xét rằng đáp ứng viêm là một quá trình tự nhiên và ức chế nó có thể làm chậm hay kéo dài sự hồi phục.
Thú vị là Bromm và cộng sự (1995) cùng Gobel và cộng sự (1995) thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa tác dụng của tinh dầu bạc hà (thành phần chính: menthol) và tinh dầu bạch đàn (thành phần chính: cineol) lên thụ thể nhiệt độ và đau khi bôi tại chỗ trên da đầu.
Hầu hết các thuốc gọi là thuốc xoa ngực hay balsam cảm lạnh là thuốc mỡ; một số là dung dịch nền dầu hoặc paraffin có chứa tinh dầu. Lượng quy định được bôi lên da ngực và lưng. Là các hợp chất ưu lipophilic, một phần tinh dầu thấm qua da, vào tuần hoàn và tới niêm mạc phế quản. Một tỉ lệ không xác định bay hơi trên da ấm và được hít vào.
Tinh dầu có sẵn nhiều dạng để thêm vào nước tắm: muối tắm, dầu tắm và tinh chất (tức tinh dầu không pha chế thêm). Diện tích bề mặt da phơi bày rất lớn cho phép hấp thu và phân bố rộng hơn so với thuốc xoa ngực. Một phần các thành phần tinh dầu hấp thu được thải qua phổi, tạo tác dụng long đờm trong cây phế quản. Liều thấm qua da và thở ra được bổ sung thêm bằng việc hít tinh dầu từ không khí trên mặt nước tắm.
Các quan sát trong liệu pháp hương (aromatherapy) (Jackson, 1989) nhất quán với mối quan hệ liều–đáp ứng tìm thấy ở động vật thực nghiệm (Boyd và Sheppard, 1970) và ủng hộ giá trị của liều vừa phải. Chỉ 7–9 giọt tinh dầu, tương đương khoảng 150–200 mg, được khuyên cho một lần tắm toàn thân khoảng 30 L nước. Các tinh dầu tắm ưa thích cho bệnh đường hô hấp là tinh dầu bạch đàn, tinh dầu lá thông, tinh dầu lá vân sam, tinh dầu xạ hương và tinh dầu hoàng lan (cypress).
Camphor, menthol và nói chung các thuốc chứa hợp chất mùi mạnh hoặc tinh dầu của chúng không được dùng vùng mặt cho trẻ sơ sinh hoặc trẻ dưới 2 tuổi vì nguy cơ co thắt thanh quản hay ngừng thở. Đặc biệt, không dùng trong mũi ở nhóm bệnh nhân này. Không tuân thủ chống chỉ định này, nhất là tự dùng tinh dầu, có thể dẫn đến biến chứng đe dọa tính mạng (Lübke và Brockstedt, 2001).
Khi hít vào, tinh dầu tới niêm mạc mũi với nồng độ thấp hơn nhiều so với khi bôi tại chỗ. Có thể hình dung rằng lượng nhỏ tinh dầu tới niêm mạc thực sự có thể kích thích vận động nhung mao. Trong một nghiên cứu lâm sàng, hít cineol cải thiện đáng kể sự thanh thải nhung mao ở bệnh nhân viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính (Dorow, 1989). Ngoại suy các quan sát về tác dụng long đờm của cồn hít (Boyd và Sheppard, 1970) lên niêm mạc mũi cho thấy tinh dầu có thể kích thích dòng chảy của dịch tiết. Việc dịch tiết ngăn niêm mạc mũi khô lại rất quan trọng, vì khô niêm mạc có thể làm tê liệt bộ máy nhung mao.
Có hai phương pháp cơ bản đưa tinh dầu vào bằng cách hít: hít hơi nước và hít khô. Hít hơi nước là một phương pháp đơn giản, hiệu quả khi áp dụng theo một trong ba kỹ thuật: đun sôi cúc la mã, lá bạc hà hoặc hồi trong nồi và hít hơi bốc lên khi trùm khăn qua đầu (tắm hơi đầu); thêm 1 thìa cà phê tinh chất bạc hà vào máy phun sương; hoặc tắm nước nóng có thêm muối tắm chứa tinh dầu.
Có thể mua thiết bị hít để hít khô, nhưng một cách đơn giản hơn là nhỏ vài giọt tinh dầu bạc hà lên khăn tay hoặc gối cạnh đầu lúc đi ngủ và hít hơi qua mũi. Chỉ vài hơi thở đủ gây cảm giác dễ thở. Vì menthol kích thích thụ thể lạnh trong niêm mạc mũi, nó tăng cường cảm giác và nhận biết của bệnh nhân về luồng khí chảy qua mũi. Đây là một đáp ứng chủ quan, không nhất thiết đi kèm thay đổi khách quan của đường thở mũi (Burrow và cộng sự, 1983; Eccles và cộng sự, 1987, 1988). Trong khi đó, nhiệt điều hoà sinh lý gắn liền với vận mạch, tức kích thích lạnh có xu hướng gây co mạch. Do đó, có thể giả thuyết rằng tinh dầu, bằng cách kích hoạt thụ thể lạnh trong mũi, có thể gây phản xạ co mạch và nhờ đó có tác dụng thông mũi (Leiber, 1967). Hamann và Bonkowsky (1987) ủng hộ giả thuyết này bằng cách chứng minh cải thiện khách quan đường thở mũi.
Tinh dầu lá vân sam, tinh dầu lá thông và tinh dầu long não có thể làm trầm trọng cơn co thắt phế quản ở người hen và người ho gà.
Viên ngậm, kẹo ngậm và nước súc miệng dùng làm dịu viêm tại chỗ trong miệng và họng, ức chế cơn ho. Cơn ho kèm cảm lạnh thường phát triển do tắc nghẽn đường thở mũi. Khi niêm mạc họng khô, các thụ thể ho trong họng trở nên nhạy cảm hơn. Ngay cả khi không có nghiên cứu lâm sàng khách quan, cũng hợp lý khi giả định rằng viên ngậm, bằng cách thúc đẩy dòng chảy nước bọt, giữ niêm mạc ẩm và gián tiếp làm dịu cơn ho.
Thành phần chính của viên ngậm họng là đường, có thể ở dạng sucrose, siro bắp, glucose, maltose, fructose, hoặc các chất thay thế như alcohol đường sorbitol và xylitol. Kẹo ngậm khác viên nén thường ở thời gian tan lâu hơn nhiều, đạt được bằng cách bỏ tá dược rã và ép dưới áp suất cao hơn nhiều. Một khác biệt khác là kẹo ngậm che giấu vị của bản thân dược chất (ví dụ chất nhầy thực vật). Ngoài đường, tinh dầu còn đóng vai trò chất điều chỉnh hương vị và nhờ đó thực hiện chức năng kép.
Kẹo ngậm cao su (gum lozenges) lấy tên từ thành phần nguyên liệu gum arabic. Tá dược gồm đường, gum arabic và có thể các hydrocolloid khác. Khối lỏng trộn với dược chất rắn, chiết xuất thực vật và tinh dầu rồi đúc khuôn. Tinh dầu có thể là dược chất duy nhất đưa vào kẹo ngậm và kẹo cao su. Các tinh dầu quan trọng nhất cho mục đích này là tinh dầu hồi, tinh dầu bạch đàn, tinh dầu thì là, menthol, tinh dầu bạc hà, tinh dầu xạ hương và balsam tolu (Bảng 4.2).
Kẹo ngậm và kẹo cao su giữ trong miệng 20–30 phút để tan. Một chức năng của tinh dầu trong đó là tạo vị dễ chịu kích thích tiết nước bọt. Tăng tiết nước bọt thúc đẩy phản xạ nuốt thường xuyên hơn, dù nuốt chủ động cũng hữu ích để ức chế cơn ho sắp tới.
Súc miệng là đưa một lượng dịch vào miệng không nuốt, giữ lơ lửng trong họng bằng cách ép khí qua nó khi thở ra. Súc miệng tạo tác dụng mát-xa chủ yếu giới hạn ở vành họng và phần lớn không động đến amidan. Do đó, nước súc miệng chỉ định cho bệnh viêm miệng hầu và có hai chức năng thiết yếu: làm sạch miệng và họng đồng thời có tác dụng kháng viêm lên niêm mạc viêm. Thành phần thường gặp nhất trong nước súc miệng là tinh dầu và các vị thuốc thơm chứa tinh dầu bay hơi. Các vị thuốc có tính kháng viêm cũng được dùng, đáng kể nhất là cúc la mã và các vị chứa tanin. Khử trùng miệng bằng hóa học không còn được coi là mục tiêu trị liệu, vì biết rằng chỉ đạt được hiệu ứng kháng khuẩn thoáng qua ngay cả khi dùng nồng độ rất cao.
Nước súc miệng có thể dùng dưới dạng hãm trà ấm hoặc chế phẩm lỏng thương mại. Các thành phần thực vật trị liệu của nước súc miệng thương mại gồm tinh dầu cũng như chiết xuất cúc la mã (kháng viêm), xô thơm (tinh dầu, chất đắng và tanin) hoặc rễ tormentil (tanin). Các chiết xuất nước bán bay hơi từ địa y Iceland cũng được dùng.
Viên ngậm họng và các thuốc ho trong miệng khác có thể chứa tinh dầu thực vật đứng riêng hoặc phối hợp với các thuốc khác. Tinh dầu hồi, tinh dầu bạch đàn, tinh dầu thì là, menthol, tinh dầu bạc hà, tinh dầu xạ hương và balsam tolu thường được dùng (Bảng 4.2). Chức năng của tinh dầu là tạo cảm giác vị dễ chịu kích thích sự bài tiết và tiết nước bọt, từ đó kích hoạt phản xạ nuốt. Nuốt chủ động cũng có thể ức chế cơn ho sắp tới. Viên ngậm và kẹo ngậm giúp bệnh nhân tự kiểm soát cơn ho (Walther, 1979).
Trong thực hành thường không vạch ra ranh giới chặt chẽ giữa thuốc trị ho (antitussive) và thuốc long đờm (expectorant). Chất nhầy trong phế quản kích thích ho, nên thuốc long đờm tạo hiệu quả trị ho gián tiếp. Ngược lại, ho mạnh làm tăng tiết chất nhầy, nên thuốc trị ho có thể giảm tiết chất nhầy thái quá (Kurz, 1989). Theo định nghĩa dược lý, thuốc long đờm là những tác nhân có thể ảnh hưởng độ nhớt, sự hình thành và vận chuyển dịch tiết phế quản.
Các thuốc long đờm thảo dược được dùng trên cơ sở thực nghiệm hàng thế kỷ. Người ta tin chúng tác động qua ba cơ chế: giảm độ nhớt chất nhầy (một phần nhờ lượng nước trong trà), cơ chế phản xạ dạ dày–phổi, và làm lỏng dịch tiết, chủ yếu do tác dụng trực tiếp của tinh dầu lên tuyến phế quản. Các tác nhân nhầy–phế quản (bronchomucotropic) (Ziment, 1985) kích thích trực tiếp tuyến phế quản và tăng hoạt động của chúng. Các tác nhân này có thể hít từ ngoài hoặc uống để sau đó thải (và tác dụng) qua cây phế quản. Tinh dầu và các vị thuốc thơm có tính chất nhầy–phế quản (Ziment, 1985).
Các tinh dầu chủ yếu dùng làm thuốc long đờm được tổng hợp trong Bảng 4.3. Những tinh dầu này không thể phân biệt hoàn toàn với tinh dầu dùng làm thuốc trị ho (Bảng 4.2). Tinh dầu hấp thu tốt sau khi uống và một phần thải qua phổi. Khi các phân tử thở ra đi qua cây phế quản, chúng tác động lên niêm mạc phế quản để kích thích tế bào tuyến thanh dịch và biểu mô có nhung mao.
| Tinh dầu | Cây nguồn | Thành phần chính | Đặc tính cảm quan |
|---|---|---|---|
| Tinh dầu hồi (Anisi aetheroleum) | Quả chín của Pimpinella anisum (hạt hồi) | 90 % trans-anethol | Mùi thơm cay của hồi; vị ngọt |
| Tinh dầu bạch đàn (Eucalypti aetheroleum) | Lá tươi của các loài Eucalyptus chứa cineol | 70 % cineol (= eucalyptol) | Mùi long não; vị đầu tiên hăng, sau mát |
| Tinh dầu thì là (Foeniculi aetheroleum) | Quả chín của thì là ngọt, Foeniculum vulgare var. vulgare | 50–70 % trans-anethol, 10–23 % fenchon | Mùi giống hồi; vị đầu tiên ngọt, sau đắng và như long não |
| Tinh dầu bạc hà (Menthae piperitae aetheroleum) | Ngọn hoa của Mentha piperita (bạc hà) | 40–55 % menthol, 10 % ester của menthol, 10–35 % menthon | Chất lỏng vàng nhạt với mùi thơm mát dễ chịu của cây bạc hà; vị đầu tiên hăng, sau mát |
| Tinh dầu xạ hương (Thymi aetheroleum) | Ngọn hoa tươi của Thymus vulgaris (xạ hương) | 30–70 % thymol, 3–15 % carvacrol | Chất lỏng không màu dần chuyển đỏ; mùi phenolic (thuốc), vị hăng |
| Balsam tolu (Balsamum tolutanum) | Nhựa balsam rỉ ra từ vỏ bị tổn thương của Myroxylon balsamum | Ester của acid benzoic và cinnamic (chưa phân tích kỹ) | Khối dẻo màu nâu đỏ với mùi gợi nhớ vani; vị hơi đắng, hăng |
| Tinh dầu | Cây nguồn | Thành phần chính | Ghi chú |
|---|---|---|---|
| — (tên dòng đầu không đọc được trong bản gốc) | — | 20–40 % bornyl acetat cùng α- và β-pinen và β-phellandren | — |
| Tinh dầu cajuput (Cajuputi aetheroleum rectificatum) | Lá của các loài Melaleuca (Myrtaceae) | 65 % cineol (= eucalyptol) | Gợi nhớ tinh dầu bạch đàn (xem Bảng 4.1) |
| Tinh dầu lá thông (Pini aetheroleum) | Pinus silvestris (Pinaceae) | 80 % monoterpen hydrocarbon, gồm α-pinen và 3-caren | — |
| Myrtol | Nguồn thực vật chính xác chưa rõ | Chủ yếu cineol (= eucalyptol), α-pinen và limonen | — |
| Tinh dầu niaouli | Melaleuca viridiflora (Myrtaceae) | Như tinh dầu cajuput; thành phần chính cineol (= eucalyptol) | — |
| Tinh dầu nhựa thông tinh chế (Terebinthinae aetheroleum rectificatum) | Pinus palustris và các loài P. khác (Pinaceae) | 90 % monoterpen hydrocarbon: α- và β-pinen | Nguyên liệu là nhựa thông từ thân cây |
| Tinh dầu citronella (Citronellae aetheroleum) | Cymbopogon winterianus và C. nardus (Poaceae) | Alcohol monoterpen như geraniol, nerol, và các aldehyd tương ứng như citral và citronellal | Thường được bán dưới tên dầu cỏ chanh hoặc dầu cỏ Ấn Độ |
Kích thích niêm mạc là tính chất chung của mọi tinh dầu. Ngay cả lượng vết không có hoặc hầu như không có mùi cũng gây tác dụng tại chỗ lên bề mặt niêm mạc (Boyd và Sheppard, 1970a). Tính đặc hiệu của tác dụng tinh dầu được chứng minh qua các nghiên cứu với một tinh dầu thông được tinh chế bằng chất oxy hoá (Ozothine). Về mặt hóa học, nó là hỗn hợp các alcohol monoterpen, aldehyd và keton, đáng kể nhất là verbenol, verbenon, myrtenol, myrtenal và pinocarveol. Tác dụng của nó có thể tóm tắt như sau: kích thích chức năng tuyến thanh dịch phế quản và ức chế hoạt động tuyến nhầy sau khi tiêm tĩnh mạch (Bauer, 1973); giảm sức căng bề mặt (tác dụng surfactant) (Zanker và Blümel, 1983); cải thiện hoạt động nhung mao và sự thanh thải khí quản–phế quản ở nồng độ 10^-7 g/mL trở lên (Iravani, 1972). Tác dụng trực tiếp lên tuyến phế quản cũng được nghiên cứu: trong khi tinh dầu thông này chọn lọc kích thích tuyến thanh dịch, nó ức chế chức năng tuyến nhầy, dẫn đến làm lỏng dịch tiết (Lorenz và Ferlinz, 1985).
Các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã được tiến hành để kiểm tra hiệu quả của một số thuốc chứa tinh dầu. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược được thực hiện ở bệnh nhân viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính đang điều trị bằng theophyllin và một thuốc beta-adrenergic. Phác đồ này được bổ sung bằng một thuốc mỡ chứa menthol, long não, tinh dầu bạch đàn và tinh dầu thông làm hoạt chất. Phân tích thống kê cho thấy phác đồ này tốt hơn hẳn phác đồ bổ sung giả dược về các tham số khách quan (chức năng phổi, lượng đờm) cũng như chủ quan (ho, khó thở, tiếng phổi) (Linsenmann và Swoboda, 1986). Các nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược ở bệnh nhân viêm khí quản–phế quản cấp cho thấy cải thiện tiêu đờm sau khi dùng tinh dầu dạng viên nang (chứa anethol, cineol và tinh dầu thông lùn) so với giả dược (Stafunsky và cộng sự, 1989; Linsemann và cộng sự, 1989). Một nghiên cứu khác ở bệnh nhân bệnh đường thở tắc nghẽn mạn tính cho thấy sự phối hợp uống tinh dầu thông, tinh dầu chanh và cineol hiệu quả ngang ambroxol trong tăng thanh thải nhung mao (Dorow và cộng sự, 1987).
Hai nghiên cứu lâm sàng có đối chứng được tiến hành trên tổng cộng 160 bệnh nhân để kiểm tra hiệu quả và độ dung nạp của một chế phẩm chưng cất tinh dầu đa thành phần trong điều trị triệu chứng cảm lạnh thường. Nhóm chứng nhận dung môi ethanol hoặc giả dược, và các test được che mù bằng cách thêm hương cam và vani vào tất cả các chế phẩm thử. Bác sĩ chấm điểm năm triệu chứng chủ quan trong 7 ngày điều trị. Điểm trung bình giảm dần đều đối với mệt mỏi toàn thân, đau đầu và đau mình mẩy, đau họng và khó nuốt. Sự giảm này rõ rệt hơn ở nhóm dùng tinh dầu so với nhóm chứng. Tinh dầu chưng cất và giả dược tương đương về tác dụng lên triệu chứng ho, khàn giọng và sổ mũi. Các kết quả mô tả này được xác nhận và phân tích chi tiết hơn bằng phân tích nhân tố thống kê bao gồm cả các phát hiện tại chỗ ở họng bên cạnh triệu chứng chủ quan (Schneider, 1997).
Khoảng 70 % tinh dầu bạch đàn là cineol, nên nó còn có tên đồng nghĩa eucalyptol (Bảng 4.1). Cineol là thuật ngữ hai nghĩa, chỉ chất hóa học tinh khiết được cô lập từ tinh dầu bạch đàn chứa cineol bằng kết tinh phân đoạn hoặc chưng cất, hoặc chỉ thuốc thương mại gọi là cineol. Sản phẩm dược phẩm có hàm lượng cineol chỉ 80–90 % và được sản xuất đơn giản bằng cách xử lý tinh dầu bạch đàn với dung dịch kiềm. Sản phẩm này là một chất lỏng trong, không màu, mùi long não, vị cay nồng và mát.
Cineol có tính chống co thắt, tăng tiết, làm tan dịch tiết, kháng khuẩn và diệt nấm. Thí nghiệm hít cineol trên thỏ cho thấy nó có tác dụng như surfactant bằng cách giảm sức căng bề mặt (Zanker và cộng sự, 1984). Rommelt và cộng sự (1988) nghiên cứu dược động học của 1,8-cineol sau phơi nhiễm 10 phút với một thuốc mỡ chứa terpen (9,17 % cineol) qua hít hơi nước. Cmax trong máu tĩnh mạch sau hấp thu qua phế nang là 200 ng/mL; nửa thải trừ là 35,8 phút. Nồng độ thấp đến 10 ng/mL cũng đi kèm tăng tần số nhung mao.
Về tác dụng phụ, hiếm khi có báo cáo rối loạn dạ dày sau dùng trong, và dùng ngoài thỉnh thoảng gây phản ứng quá mẫn da. LD50 ở chuột cống là 3480 mg/kg cân nặng. Cineol có khoảng điều trị rộng và hầu như không có báo cáo độc tính. Patel và Wiggins (1980) báo cáo một ca ngộ độc thuốc do tinh dầu bạch đàn.
Chuyên khảo Ủy ban E về tinh dầu bạch đàn dùng trong đường uống khuyến nghị liều trung bình mỗi ngày 0,3–0,5 g trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp trên (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Tinh dầu hồi theo Dược điển Đức 9 là tinh dầu thu được từ quả chín (thường gọi là hạt) của Pimpinella anisum (họ Apiaceae) hoặc Illicium verum (họ Illiciaceae, hồi đậu khấu). Thành phần chính (80–90 %) của tinh dầu hồi là anethol, được thu từ tinh dầu hồi bằng cách làm lạnh đông. Tinh dầu hồi là chất lỏng trong, không màu, mùi cay, vị ngọt thơm, đông thành khối tinh thể trắng khi để lạnh. Anethol tạo tinh thể trắng nóng chảy ở 20–22 °C.
Tác dụng long đờm của tinh dầu hồi và anethol có lẽ dựa trên khả năng kích thích hoạt động nhung mao của biểu mô phế quản. Hơn nữa, các tác dụng chống co thắt và kháng khuẩn đã được chứng minh in vitro.
Anethol được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa ở người khỏe mạnh và cũng thải nhanh qua nước tiểu (54–69 %) và khí thở ra (13–17 %). Chất chuyển hoá chính là acid 4-methoxyhippuric (khoảng 56 %); các chất chuyển hoá phụ là acid 4-methoxybenzoic và ba chất chuyển hoá khác chưa nhận diện được (Caldwell và Sutton, 1988; Sangister và cộng sự, 1987). Thay đổi liều không làm thay đổi kiểu phân bố chất chuyển hoá ở người, trái ngược với kết quả ở chuột và chuột cống (Sangister và cộng sự, 1984). Các kết quả này không ủng hộ giả định dựa trên thí nghiệm động vật rằng liều cao anethol ở người có thể ức chế hệ enzyme phân giải nó.
Tác dụng phụ gồm các phản ứng dị ứng da thỉnh thoảng (Opdyke, 1973). LD50 ở các loài động vật khác nhau (chuột cống, chuột nhắt, chuột lang) dao động 2090–3050 mg/kg cân nặng đối với trans-anethol. Dẫn xuất cis độc ít nhất 15 lần. Hiện chưa có quy định giới hạn hàm lượng cis-anethol tối đa cho phép trong anethol hoặc tinh dầu hồi. Các nghiên cứu động vật đã bác bỏ đồn đoán về tác dụng gây ung thư (Drinkwater và cộng sự, 1976; Miller và cộng sự, 1983; Newberne và cộng sự, 1989; Truhaut và cộng sự, 1989).
Chỉ định dùng trong và ngoài của tinh dầu hồi và anethol là các bệnh tiết dịch đường hô hấp trên. Chuyên khảo Ủy ban E về hồi khuyến nghị liều uống trung bình mỗi ngày 3 g dược liệu hoặc 0,3 g tinh dầu cho chỉ định này (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Myrtol (tên thương mại Gelomyrtol), một tinh dầu có mùi dễ chịu gợi nhớ tinh dầu thông và tinh dầu bạch đàn. Chế phẩm thuốc có các thành phần do nhà sản xuất công bố: không dưới 25 % limonen, 25 % cineol và 6,7 % (+)-α-pinen. Không có thông tin trong tài liệu dược phẩm về nguồn gốc thực vật của các thành phần.
Thành phần hóa học của myrtol gần giống tinh dầu bạch đàn. Hồ sơ dược lý của myrtol nổi bật với tính chất làm tan dịch tiết, được bổ sung bởi các tác dụng chống oxy hoá và kháng viêm (De Mey và Wittig, 2002). Nói đúng ra, vì myrtol là hỗn hợp nhân tạo dẫn từ các tinh dầu cụ thể, nó không được xếp vào thuốc thảo dược mà thuộc nhóm tinh dầu và các hợp chất dẫn từ tinh dầu, và với tư cách đó được phê duyệt ở Đức cho "viêm phế quản cấp và mạn tính và viêm xoang". Gelomyrtol không chỉ nằm trong số các thuốc thảo dược được kê nhiều nhất ở Đức (xem Bảng A3 trong Phụ lục) mà còn là thuốc dựa trên tinh dầu có hiệu quả được chứng minh thuyết phục nhất bởi các nghiên cứu lâm sàng hiện đại.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm của các bác sĩ gia đình, hiệu quả và độ dung nạp của myrtol được thử so với giả dược trên 331 bệnh nhân viêm xoang cấp. Mức độ viêm xoang được chấm bằng thang điểm triệu chứng tổng 0–3 dựa trên đau đầu, đau khi cúi đầu xuống, đau khi ấn vào điểm ra của dây thần kinh sinh ba, chảy mũi, lượng dịch chảy, nghẹt mũi, mệt mỏi và sốt. Thuốc gồm myrtol 4 × 300 mg/ngày hoặc giả dược, điều trị khoảng 1 tuần. Điểm triệu chứng giảm tốt hơn rõ rệt với myrtol so với giả dược (10,3 so với 9 điểm). Cần điều trị kháng sinh tiếp theo ở 23 % bệnh nhân dùng myrtol, so với 37 % ở nhóm giả dược. Tác dụng phụ của myrtol gồm 9 ca rối loạn bụng như đau hoặc ép vùng thượng vị, đầy hơi hoặc buồn nôn (Federpil và cộng sự, 1997).
Trong một nghiên cứu mù đôi đa trung tâm ngẫu nhiên khác, myrtol dùng 3 liều 300 mg mỗi ngày được thử so với giả dược trên 246 bệnh nhân viêm phế quản mạn tính. Thời gian điều trị 6 tháng. Hiệu quả được đánh giá qua tỉ lệ đợt cấp, nhu cầu kháng sinh, thang điểm triệu chứng và thang điểm chất lượng sống. Tỉ lệ đợt cấp ở nhóm myrtol là 53 %, so với 72 % ở nhóm giả dược (P < 0,01). Chất lượng sống và cảm giác khỏe nói chung có xu hướng tốt hơn với myrtol. Các biến cố bất lợi chủ yếu là khó chịu bụng nhẹ đến trung bình, không có khác biệt thống kê giữa myrtol và giả dược (Meister và cộng sự, 1999).
Một nghiên cứu mù đôi ngẫu nhiên khác so sánh hiệu quả và độ dung nạp của 2 tuần điều trị với myrtol (4 × 300 mg ngày 1–14), cefuroxim (2 × 250 mg/ngày ngày 1–6), ambroxol (3 × 30 mg ngày 1–3 và 2 × 30 mg ngày 4–14) và giả dược. Bệnh nhân gồm 676 nam nữ ngoại trú viêm phế quản cấp dưới 5 ngày, FEV1 > 75 % và không có bằng chứng lâm sàng bệnh đường thở mạn tính. Họ được khám ở thời điểm ban đầu (lần 1), sau 1 và 2 tuần điều trị (lần 2, 3) và 2 tuần sau kết thúc điều trị (lần 4). Các tiêu chí kết quả là tỉ lệ đáp ứng và không đáp ứng, các phát hiện lâm sàng (khám phổi bất thường), triệu chứng (ghi nhật ký về ho ban đêm và ban ngày, độ đặc của đờm, cảm giác khỏe nói chung), FEV1, đánh giá toàn cục về hiệu quả, không tái phát và độ dung nạp. Dù triệu chứng cải thiện nhanh ở mọi nhóm, sự hồi phục chậm và kém hoàn toàn hơn ở nhóm giả dược. Ba mươi sáu bệnh nhân giả dược (20,9 %) có đợt cấp viêm phế quản cấp nặng đến mức phải dừng nghiên cứu sau 1 tuần (không đáp ứng). Sau thêm một tuần (lần 3), 19 bệnh nhân giả dược nữa (11 %) được xếp vào nhóm không đáp ứng. Ở nhóm dùng hỗn hợp tinh dầu chuẩn hoá myrtol, tỉ lệ không đáp ứng chỉ 5,3 % ở lần 2 và 1,2 % ở lần 3. Tỉ lệ đáp ứng ở lần 2 cao hơn có ý nghĩa (P < 0,001) với myrtol so với giả dược và tương đương với cefuroxim và ambroxol. Sự ưu thế của các trị liệu hoạt tính so với giả dược, với khác biệt nhỏ giữa các nhóm điều trị, được xác nhận cho mọi tiêu chí còn lại. Các trị liệu đều dung nạp tốt (Matthys và cộng sự, 2000; De Mey và Wittig, 2002).
Ho như một phản xạ bị kích phát bởi kích thích cơ học lên niêm mạc hô hấp. Hầu, thanh quản và khí quản chứa các thụ thể rất nhạy với kích thích cơ học (Gysling, 1976; Hahn, 1987). Chất nhầy trong thực vật có thể ức chế ho bằng cách tạo một lớp bao phủ bảo vệ, ngăn bề mặt niêm mạc khỏi các chất kích thích (Kurz, 1989). Tuy nhiên, tác dụng này chỉ giới hạn ở hầu, vì chất nhầy thực vật có lẽ không được hấp thu dưới dạng đại phân tử nên không tới được niêm mạc khí quản–phế quản sau khi uống. Các dược liệu chứa chất nhầy không có tác dụng phụ đã biết, dù lá bồ công anh (coltsfoot) có thể chống chỉ định do chứa các alkaloid pyrrolizidin (do đó loại bỏ vị này khỏi Bảng 4.4). Dù đúng là hàm lượng alkaloid pyrrolizidin có khả năng gây ung thư rất thấp, ngụ ý một rủi ro rất nhỏ, nhưng luôn có thể các sản phẩm chứa lá bồ công anh biến chủng có hàm lượng alkaloid cao hơn hoặc bị trộn lẫn lá bồ công anh (Petasites hybridus), cũng chứa alkaloid pyrrolizidin. Cần thêm rằng, từ khi các giống bồ công anh trồng trồng được, không còn cần hái cây hoang dã (Kopp và cộng sự, 1997). Các dược liệu chứa chất nhầy khác gồm lá cây dấp cá (Malva) và địa y Iceland. Các tác dụng "điều hoà miễn dịch" cũng được quy cho các polysaccharid chiết từ địa y Iceland (Ingolfsdottir và cộng sự, 1998).
Hiệu quả trị ho và độ dung nạp của một chế phẩm mã đề (Plantago) được thử trong một nghiên cứu quan sát trên 593 bệnh nhân viêm đường hô hấp cấp và viêm phế quản. Thời gian điều trị trung bình 10 ngày, bệnh nhân từ 6 đến 70 tuổi. Hiệu quả điều trị được đánh giá bằng 13 điểm riêng biệt cộng lại thành tổng điểm. Tổng điểm giảm 65 % trong thời gian quan sát, và các điểm từng phần cho triệu chứng ho và khó chịu ngực giảm 70–80 %. Chỉ 7 trong 593 bệnh nhân báo cáo phản ứng phụ, gồm 5 ca tiêu chảy. Không bệnh nhân nào thấy tác dụng phụ đủ nghiêm trọng để phải ngừng trị liệu. Chia bệnh nhân theo 7 nhóm tuổi cho thấy đáp ứng xấp xỉ như nhau ở mọi lứa tuổi (Kraft, 1997).
| Dược liệu | Cây nguồn (họ) | Thành phần | Cách dùng |
|---|---|---|---|
| Rễ cây dược (Althaeae radix) | Althaea officinalis (Malvaceae) | 5–10 % chất nhầy | Hãm hoặc ngâm nước lạnh 2–5 % (1–2 thìa cà phê/150 mL) |
| Địa y Iceland (Lichen islandicus) | Cetraria ericetorum và C. islandica (Parmeliaceae) | Khoảng 50 % chất nhầy kiểu glucan, gồm lichenin là thành phần chính | Hãm 1–2 % (1–2 thìa cà phê/150 mL) |
| Hoa lưỡi mèo (Verbasci flos) | Verbascum densiflorum và V. phlomoides (Scrophulariaceae) | 3 % chất nhầy cấu trúc chưa rõ | Hãm 1–2 % (3–4 thìa cà phê/150 mL) |
| Lá dấp cá (Malvae folium) | Malva sylvestris và M. neglecta (Malvaceae) | Khoảng 8 % chất nhầy cấu trúc bậc ba chưa rõ; arabinose, glucose, galactose, và acid galacturonic cũng có mặt như các thành phần cơ bản | Hãm 2–3 % (3–4 thìa cà phê/150 mL) |
| Hoa dấp cá (Malvae flos) | Malva sylvestris ssp. mauritaniana (Malvaceae) | Khoảng 10 % chất nhầy như ở lá dấp cá | Hãm 2 % (2 thìa cà phê/150 mL) |
| Mã đề (Plantaginis lanceolatae herba) | Plantago lanceolata (Plantaginaceae) | Khoảng 6 % chất nhầy, gồm một rhamnogalacturonan, một arabinogalactan, và một glucomannan; glycosid iridoid gồm 1–2 % aucubin | Hãm 2 % (3–4 thìa cà phê/150 mL) |
Saponin là các thành phần glycosid thực vật có phần aglycon terpenoid. Chúng giống chất tẩy rửa ở chỗ có xu hướng tạo bọt bền khi lắc với nước. Saponin có vị cay và/hoặc đắng và gây kích ứng niêm mạc. Ở dạng bột mịn, saponin gây hắt hơi, viêm mắt và chảy nước mắt. Ngoài tính chất hoạt diện, saponin thay đổi tính thấm của mọi màng sinh học. Ở nồng độ cao đi vào máu hoặc mô, chúng có tác dụng độc tế bào nói chung. Do tính phân cực, saponin chỉ được hấp thu rất ít từ đường tiêu hóa nên thường không gây tác dụng toàn thân khi uống. Tác dụng long đờm của chúng được cho là qua trung gian niêm mạc dạ dày, phản xạ kích thích tuyến nhầy trong phế quản qua đường thần kinh cảm giác phó giao cảm. Liều cao các thuốc long đờm chứa saponin gây rối loạn dạ dày, buồn nôn và nôn. Mọi chất gây nôn ở liều cao đều có thể dùng liều thấp hơn làm thuốc long đờm (1/10 liều gây nôn). Kiểu thuốc nguyên mẫu là emetin, một alkaloid chiết từ rễ ipecac. Ngay cả liều thường của saponin cũng có thể gây tác dụng phụ ở bệnh nhân dạ dày nhạy cảm.
Các dược liệu chứa saponin thường dùng làm thuốc long đờm nhất được liệt kê trong Bảng 4.5. Danh sách không bao gồm cam thảo. Glycyrrhizin trong cam thảo thường được xếp vào saponin, và thành phần hóa học ủng hộ điều đó. Nhưng cam thảo không có mọi tính chất sinh học và dược lý đặc trưng của saponin. Do đó, rễ cam thảo và các chế phẩm của nó không nằm trong lớp thuốc long đờm phản xạ. Cơ chế glycyrrhizin tác dụng long đờm cần nghiên cứu thêm. Dù sao, cam thảo và chiết xuất cam thảo hữu ích làm chất tạo hương trong trà và siro ho.
| Dược liệu | Cây nguồn (họ) | Loại saponin | Ghi chú |
|---|---|---|---|
| Lá thường xuân (Hederae folium) | Hedera helix (Araliaceae) | Bis-desmosid trung tính, gọi là hederacosid, với acid oleanolic và 28-hydroxyoleanolic làm aglycon; cũng có loại monodesmosid kiểu hederin; tổng hàm lượng saponin 3–6 % | Không dùng dạng hãm. Chiết xuất dùng trong các chế phẩm thuốc, liều hàng ngày tương đương 0,1 g dược liệu thô. Lá tươi có thể gây kích ứng da; chất gây dị ứng tiếp xúc là falcarinol, một alcohol C mạch thẳng có liên kết acetylen |
| Rễ hoa xuân (Primulae radix) | Primula veris và/hoặc P. elatior (Primulaceae) | Saponin triterpen monodesmosid (5–10 %), gồm saponin chính acid primulic A | Dùng dạng hãm hoặc cồn thuốc, liều hàng ngày tương đương 1 g dược liệu thô |
| Vỏ xà phòng (Quillajae cortex) | Quillaja saponaria (Rosaceae) | Saponin triterpen (10 %) | Liều đơn 0,2 g dược liệu thô tương đương 10 g dịch sắc (2 %) hoặc 1,0 g cồn thuốc |
| Rễ senega (Polygalae radix) | Polygala senega (Polygalaceae) | 6–10 % saponin triterpen bisdesmosid | Liều đơn 1 g dược liệu thô tương đương 20 g dịch sắc (5 %) hoặc 2,5 g cồn thuốc (1:5) |
Một số chế phẩm phối hợp chứa chế phẩm từ chi Gypsophila làm thành phần saponin. Các cây này là thảo mộc lâu năm hoặc bán bụi ưa khí hậu khô (ví dụ cây bông hồng đá cao). Saponin dẫn từ Gypsophila là hỗn hợp hóa học phức tạp. Nó là saponin chuẩn dùng để xác định chỉ số tan huyết như mô tả trong các sách dược khoa.
Một lượng nhỏ saponin cũng có trong grindelia, một chiết xuất mà là thành phần của một số chế phẩm phối hợp. Phần trên mặt đất của chi Grindelia, bản địa tây nam Hoa Kỳ, được thu hái trong mùa hoa và phơi khô làm dược liệu, cũng chứa 0,3 % tinh dầu. Grindelia được cho là có tác dụng long đờm, dù các nghiên cứu dược lý liên quan chưa được tiến hành.
Trong một nghiên cứu có đối chứng đa trung tâm, 761 bác sĩ gia đình đã thử một chế phẩm phối hợp chứa 60 mg chiết rễ hoa xuân (Primula veris) và 160 mg chiết cỏ xạ hương (Thymus vulgaris) trên tổng cộng 7783 bệnh nhân viêm phế quản cấp. Hơn 2000 bệnh nhân là trẻ dưới 12 tuổi. Tổng cộng 4629 bệnh nhân dùng chế phẩm thảo dược phối hợp trong 10 ngày, và 3154 bệnh nhân dùng thuốc tham chiếu, chủ yếu N-acetylcystein và ambroxol, cùng thời gian. Dùng thang chấm điểm chuẩn, bác sĩ và bệnh nhân đánh giá các dấu hiệu và triệu chứng ở đầu và cuối 10 ngày điều trị. Phân tích thống kê cho thấy chế phẩm thảo dược phối hợp tốt hơn chút ít N-acetylcystein và ambroxol về hiệu quả và tốt hơn hẳn về độ dung nạp. Kết quả tích cực này xảy ra đồng đều ở cả nhóm trẻ em và người lớn (Ernst và cộng sự, 1997b).
Dược liệu chứa saponin duy nhất được kê rộng rãi dưới dạng đơn vị thuốc đơn lẻ (xem Bảng A2) là thường xuân (Hedera helix). Chuyên khảo Ủy ban E năm 1988 nêu rằng lá thường xuân dùng trong điều trị các rối loạn tiết dịch đường hô hấp trên và điều trị triệu chứng các bệnh phế quản viêm mạn tính. Liều khuyến nghị trung bình mỗi ngày là 0,3 g dược liệu khô hoặc lượng chiết xuất tương đương (Blumenthal và cộng sự, 1998). Bốn nghiên cứu có đối chứng ở bệnh nhân viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính đã chứng minh hiệu quả điều trị của một chiết xuất nước–ethanol (ethanol 30 %, tỉ lệ dược liệu/chiết xuất 5–7:1, tên thương mại Prospan) ở người lớn (Meyer-Wegener và cộng sự, 1993) cũng như trẻ em (Gulyas và cộng sự, 1997; Mansfeld và cộng sự, 1997, 1998). Một trong các nghiên cứu này là nghiên cứu tiền cứu mù đôi ở 99 phụ nữ và nam giới 25–70 tuổi được chẩn đoán viêm phế quản tắc nghẽn mạn tính. Điều trị 4 tuần với liều hàng ngày khoảng 60 mg chiết xuất thường xuân (tương đương khoảng 400 mg dược liệu thô) được so sánh với 90 mg ambroxol. Các tham số chính để đánh giá hiệu quả điều trị là dung tích sống đo bằng phế dung kế và thể tích thở ra gắng sức trong một giây, nghe phổi, và đánh giá hiệu quả toàn cục bởi bác sĩ. Hai liệu pháp dược lý được xếp hạng có hiệu quả tương đương trong mọi tiêu chí thử nghiệm, không có khác biệt có ý nghĩa thống kê. Bảy bệnh nhân dùng chiết xuất thường xuân và 6 bệnh nhân dùng ambroxol báo cáo phản ứng bất lợi, nhưng chỉ một bệnh nhân (dùng ambroxol) phải ngừng tham gia do tác dụng phụ (Meyer-Wegener và cộng sự, 1993).
Một dung dịch nước–ethanol của cùng chiết xuất được thử trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược, cách đan chéo, ngẫu nhiên ở 24 trẻ 4–12 tuổi mắc hen phế quản. Phác đồ gồm các đợt điều trị 3 ngày xen kẽ với các giai đoạn rửa trôi 3–5 ngày. Liều hàng ngày của chiết xuất thường xuân là 35 mg, tương đương 210 mg dược liệu thô. Mọi thuốc đều được dùng và mọi đo lường đều thực hiện cùng thời điểm trong ngày. Tham số thử nghiệm chính là sức cản đường thở. Các tham số thứ cấp là thể tích khí trong lồng ngực, thể tích cặn, và một số tham số phế dung khác. Trẻ được điều trị bằng chiết xuất thường xuân cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng, đặc biệt ở sức cản đường thở và thể tích khí trong lồng ngực, so với nhóm chứng dùng giả dược (Mansfeld và cộng sự, 1998).
Cùng nhóm tác giả thực hiện một nghiên cứu cách đan chéo ngẫu nhiên khác ở 26 trẻ nhập viện 5–11 tuổi so sánh hiệu quả của dung dịch gốc cồn dùng đường uống và chiết xuất dạng thuốc đạn. Chiết xuất dùng đường uống và đường trực tràng tương đương về tác dụng khi dùng ở tỉ lệ liều khoảng 1:5 (Mansfeld và cộng sự, 1997). Một nghiên cứu mù đôi cách đan chéo khác khảo sát tính tương đương liều của chế phẩm nước quả không cồn và dung dịch nước–ethanol ở 25 trẻ 10–16 tuổi. Đáng ngạc nhiên, người ta thấy dung dịch nước–ethanol có hiệu quả cao hơn khoảng 2,5 lần so với chế phẩm nước quả không cồn (Gulyas và cộng sự, 1997). Trong một nghiên cứu quan sát trên 113 trẻ cả hai giới, chế phẩm nước quả không gây tác dụng bất lợi nào khi dùng trong 3–4 tuần (Lassig và cộng sự, 1996).
Khi 372 trẻ (tuổi trung bình 5,7) mắc nhiễm khuẩn hô hấp được điều trị bằng liều chuẩn chiết xuất thường xuân trong khoảng 7 ngày trong một nghiên cứu quan sát, chỉ một trẻ gặp tác dụng phụ được mô tả là "khó uống thuốc" (Jahn và Muller, 2000).
Các chiết xuất thu được từ thân rễ của Pelargonium sidoides được dùng trong điều trị viêm phế quản cấp, viêm amidan và viêm xoang. Cây thuốc Nam Phi này, được biết đến với tên "Umckaloabo", có truyền thống sử dụng lâu đời. EPs 7630 là chiết xuất chuẩn hoá từ dược liệu này. Các cải thiện về điểm triệu chứng trong cả 5 nghiên cứu có đối chứng được trình bày trong Bảng 4.6. Tổng điểm với pelargonium giảm từ khoảng 7–10 điểm ban đầu xuống 0–2,4 điểm sau 4–7 ngày điều trị. Điểm cuối cùng với giả dược là khoảng 4–6 điểm. Trong 2 nghiên cứu quan sát, tổng điểm trung bình ở trẻ em viêm phế quản cấp giảm từ 6 xuống 1,4 (Haidvogel và cộng sự, 1996) và từ 6 xuống 2,8 (Dorne và cộng sự, 1996) sau điều trị với EPs 7630. Một số nghiên cứu quan sát đã được công bố về độ dung nạp của sản phẩm thương mại Umckaloabo khi dùng điều trị. Tổng tỉ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trong các nghiên cứu này chỉ là 0,6 % và 2,3 % số bệnh nhân được điều trị. Ngoại trừ 3 ca phát ban ở trẻ em, các biến cố được báo cáo dường như liên quan nhiều hơn đến bệnh lý hơn là đến thuốc. Dựa trên kinh nghiệm báo cáo đến nay, không cần lo ngại về các nguy cơ nghiêm trọng hay tác động xấu lên chất lượng cuộc sống với liệu pháp này.
| Tác giả đầu, năm | Chỉ định | Số bệnh nhân (EPs so với tham chiếu) | Thời gian điều trị (ngày) | So sánh các liệu pháp | Điểm triệu chứng (EPs so với tham chiếu): Trước → Sau |
|---|---|---|---|---|---|
| Blochin, 1999 | Viêm phế quản | 60 trẻ (30/30) | 4 | Acetylcystein | 7/7 → 0/1 |
| Blochin, 2000 | Viêm amidan | 60 trẻ (30/30) | 6 | Súc họng, quấn Priessnitz | 9/9 → 4/6 |
| Heger, 2002 | Viêm amidan | 143 trẻ (73/70) | 6 | Giả dược | 10,3/9,7 → 0,8/6,3 |
| Golovatiouk, 2002 | Viêm phế quản | 124 người lớn (64/60) | 7 | Giả dược | 9,0/9,1 → 1,8/4,2 |
| Heger, 2003 | Viêm phế quản | 467 người lớn (233/234) | 7 | Giả dược | 8,3/8,1 → 2,4/5,1 |
| Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng khác đã có sẵn hoặc đang được chuẩn bị (Kolodziej và Schulz, 2003). | |||||
Đứng đầu trong 100 thuốc thảo dược được kê nhiều nhất ở Đức (xem Phụ lục) là một sản phẩm phối hợp, Sinupret, được Ủy ban E phê duyệt năm 1994 để dùng trong "điều trị viêm cấp và mạn tính các xoang cạnh mũi". Một dạng lỏng của sản phẩm có từ năm 1934, và viên bao đường được đưa ra năm 1968. Hoạt chất trong viên là hỗn hợp 5 dược liệu bột: 6 mg rễ long đởm và mỗi vị 18 mg hoa anh thảo, lá cây chua (sorrel, Rumex acetosa), hoa cầu, và mã biên thảo châu Âu (European vervain, Verbena officinalis). Chế phẩm lỏng chứa chiết xuất nước–rượu từ cùng các dược liệu đó, cũng theo tỉ lệ 1:3:3:3:3. Các chuyên khảo Ủy ban E về 5 dược liệu này nêu rằng tác dụng chủ yếu của chúng là làm tan dịch tiết, nên Sinupret thuộc tiêu đề chính thức về các thuốc long đờm thảo dược.
Một luận án tiến sĩ (Marz, 1998) trích dẫn hơn một chục nghiên cứu dược lý và độc lý liên quan đến sản phẩm phối hợp. Trong 12 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trị liệu, 4 nghiên cứu so sánh Sinupret với giả dược (Bảng 4.7) và 8 nghiên cứu so sánh với các thuốc tham chiếu (ambroxol, myrtol, acetylcysteine, và bromhexine).
Trong nghiên cứu của Neubauer (1994) ở Bảng 4.7, có sự khác biệt trung bình chỉ 17 % giữa kết quả với Sinupret so với giả dược ở bệnh nhân dùng phác đồ cơ bản gồm kháng sinh và thuốc nhỏ mũi co mạch. Trong các chỉ định thông thường cho liệu pháp thực vật, không hiếm khi thấy tỉ lệ thành công cao với giả dược dẫn đến khác biệt tương đối nhỏ giữa nhóm dùng giả dược và nhóm dùng dược liệu (xem Mục 1.5.6). Nhưng vì 3 trong 4 nghiên cứu có đối chứng giả dược cho thấy sự ưu thế có ý nghĩa thống kê của thuốc thực sự, và 2 nghiên cứu mù đôi khác cho thấy hiệu quả và độ dung nạp ngang bằng hoặc tốt hơn so với ambroxol, nên có thể kết luận một cách hợp lý rằng sản phẩm có hiệu quả cho chỉ định đã được phê duyệt, dù sự phối hợp cố định 5 bột dược liệu khó có thể biện minh và không phù hợp với liều lượng dùng trong y học thảo dược truyền thống (xem Mục 1.5.4). Độ an toàn của sản phẩm đã được ghi nhận rõ qua các nghiên cứu độc lý (Marz, 1998) và kinh nghiệm quan sát. Tỉ lệ tác dụng phụ nhẹ được báo cáo trong một nghiên cứu gần đây dưới 1 % (Ernst và cộng sự, 1997a).
| Tác giả đầu, năm | Số ca (n) | Chỉ định | Thời gian điều trị (ngày) | Kết quả nghiên cứu, kết quả thống kê |
|---|---|---|---|---|
| Richstein | — | Viêm xoang mạn tính | — | Đau đầu: "giảm" + "cải thiện" S so với P = 12 so với 6 (p = 0,03); phát hiện X-quang: S so với P p = 0,035 |
| Lechler | — | Viêm xoang cấp (trẻ hen vị thành niên) | — | Phát hiện X-quang: "bình thường" + "cải thiện" S so với P = 16 so với 9 (p < 0,05) |
| Berghorn | — | Viêm xoang cấp | — | Tổng điểm triệu chứng: kết quả có xu hướng tốt hơn với S so với P, nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê |
| Neubauer | 160 viêm xoang cấp; 17 viêm xoang mạn tính | Viêm xoang cấp | — | Phát hiện X-quang: "bình thường" + "cải thiện" S so với P = 87 % so với 70 % (p < 0,05). Tự đánh giá của bệnh nhân "giảm" + "cải thiện", S so với P = 96 % so với 75 % |
| GHI CHÚ: Việc so sánh các kết quả thống kê dựa trên số bệnh nhân trong hai nghiên cứu đầu và trên tỷ lệ phần trăm bệnh nhân trong nghiên cứu cuối. Bảng gốc trong bản quét bị mờ một phần; các ô số ca và thời gian điều trị không đọc được được đánh dấu —. | ||||
Trong quá khứ, các chiết xuất từ lá và rễ của cây bách bội (Petasites hybridus) chủ yếu được dùng trị co thắt đường tiêu hóa và tiết niệu–sinh dục. Nhưng dữ liệu từ các báo cáo ca đã dẫn đến phát hiện tình cờ rằng bách bội có tác dụng cải thiện bệnh viêm mũi dị ứng theo mùa. Một chiết xuất lá từ cây trồng đã được phát triển riêng cho chỉ định này. Chiết xuất Ze 339 được sản xuất bằng chiết xuất siêu tới hạn CO2 từ lá của một giống được nhân bản vô tính đặc biệt. Hiệu lực của chiết xuất này được xác định một phần bởi các petasin mà nó chứa. Hai tác dụng dược lý đã được xác nhận: ức chế tổng hợp leukotrien trong bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan từ người dị ứng, và ức chế giải phóng các trung gian gây viêm histamine và serotonine được kích thích. Các nghiên cứu dược động học cho thấy khả dụng sinh học tốt và nhanh của các petasin, chiếm 14 % chiết xuất. Động học hấp thu được thử nghiệm trên 24 tình nguyện viên (Kaufeler và cộng sự, 2000).
Hiệu quả lâm sàng ban đầu được xác định trong một nhóm nhỏ bệnh nhân (n=6) bằng cách đánh giá mức độ các triệu chứng điển hình. Đáng chú ý là phát hiện đo rhino-manometri rằng lưu lượng khí mũi tăng từ dưới 500 mL lên hơn 800 mL (giá trị bình thường) trong 5 ngày, chỉ ra một tác dụng chống viêm rõ rệt của chiết xuất. Trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, hiệu quả lâm sàng của chiết xuất (chuẩn hoá 8 mg petasin mỗi viên) được so sánh với cetirizine (10 mg) ở 125 bệnh nhân viêm mũi dị ứng đã xác định. Sáu mươi mốt bệnh nhân được điều trị bằng Ze 339 và 64 bằng cetirizine trong 2 tuần. Kết quả được đánh giá chủ yếu bằng Bảng câu hỏi khảo sát sức khỏe dạng ngắn đã được thẩm định cho viêm mũi dị ứng (SF-36). Các biến số thứ cấp là các mục 1–3 trong thang đánh giá Ấn tượng lâm sàng toàn cục (CGI). Đáp ứng như nhau ở cả hai nhóm điều trị, với các biến số kết cục chính và thứ cấp tương đương. Số lượng biến cố bất lợi (AEs) tương đương ở hai nhóm (16,4 % so với 17,2 %). Đáng lưu ý là hai phần ba các AEs ở nhóm dùng cetirizine là các tác dụng an thần. Chiết xuất bách bội Ze 339 được tìm thấy có hiệu quả ngang bằng "tiêu chuẩn vàng" cetirizine trong điều trị viêm mũi dị ứng theo mùa (Brattstrom và Schapowal, 2002; Schapowal, 2002).
Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiền cứu khác khảo sát hiệu quả phụ thuộc liều của chiết xuất Ze 339. Thước đo kết cục là tác động của chiết xuất lên mức độ triệu chứng. Tổng cộng 187 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu ba nhánh, tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đa trung tâm. Tiêu chuẩn đưa vào là viêm mũi dị ứng có từ trước với ít nhất 2 trong 4 triệu chứng (chảy nước mũi, ngứa mũi, nghẹt mũi, hắt hơi) được đánh giá 2 trở lên trên thang 0–4 và có test da, test chích, hoặc RAST dương tính. Thời gian nghiên cứu là 2 tuần. Cả hai thuốc thử nghiệm đều vượt trội có ý nghĩa so với giả dược, và liều 3 viên ưu thế rõ rệt so với liều 2 viên (Brattstrom, 2003).
Dược liệu thô gồm thân non phơi khô của Ephedra sinica và các loài Ephedra khác chứa ephedrin, như E. equisetina và E. intermedia. Các loài Ephedra là thảo mộc lâu năm (họ Ephedraceae) cao tới 1 m và mơ hồ giống cây horsetail (thiên môn). Ngọn ma hoàng chứa đến 2 % alkaloid với (-)-ephedrin là alkaloid chính.
Các chế phẩm từ thân ma hoàng phát huy các tác dụng co mạch ngoại vi, giãn phế quản, và kích thích trung ương của ephedrin. Các chiết xuất toàn cây được báo cáo có tác dụng tăng huyết áp ít rõ rệt hơn so với (-)-ephedrin tinh khiết (Brit Herb Pharmacopoeia 1983, tr. 83).
Cơn ho do kích thích niêm mạc khí quản hoặc phế quản ở động vật gây mê được ức chế bởi các chiết xuất ma hoàng (Hosoya, 1985) tương tự như bị ức chế bởi chính ephedrin (0,5 mg/kg cân nặng). Sự ức chế phản xạ ho này bắt nguồn từ tác dụng giãn phế quản của ephedrin, mặc dù một tác dụng chống ho rõ rệt đạt được ngay cả ở đối tượng không hen (Aviado, 1972). Một bất lợi là ephedrin thiếu tác dụng long đờm và thậm chí được chứng minh làm giảm tiết đường thở ở động vật thí nghiệm.
Chỉ định của các chế phẩm ma hoàng là các dạng nhẹ của bệnh đường thở, đặc biệt những dạng do rối loạn co thắt. Một liều đơn của chiết xuất ma hoàng nên cung cấp 15–30 mg alkaloid, tính theo ephedrin. Theo Ủy ban E, liều tối đa mỗi ngày cho người lớn là một lượng tương đương 300 mg tổng alkaloid tính theo ephedrin. Dù liều lượng này có vẻ tương đối cao so với tổng liều alkaloid ma hoàng cho các thuốc OTC được FDA Hoa Kỳ phê duyệt — tức 150 mg/ngày ephedrin tinh khiết và/hoặc muối của nó và 240 mg/ngày pseudoephedrin và/hoặc muối của nó, thường ở dạng hydrochlorid (Blumenthal và cộng sự, 2003) — liều lượng này chỉ giới hạn ở chỉ định được Ủy ban E phê duyệt cho rối loạn đường hô hấp có co thắt phế quản nhẹ ở người lớn và trẻ trên sáu tuổi (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều tối đa mỗi ngày cho trẻ em là 2 mg/kg cân nặng. Ngày nay ephedrin thường được dùng dưới dạng tinh khiết thay vì là một thành phần của chiết xuất toàn cây. Các tác dụng phụ tiềm tảng là đánh trống ngực, tăng huyết áp, mất ngủ, chán ăn, và khó tiểu.
Các tình trạng chống chỉ định hoặc hạn chế sử dụng ma hoàng là tăng huyết áp, cường giáp, u tế bào ưu chrom, glaucoma góc hẹp, u tuyến tiền liệt kèm bí tiểu, chán ăn, mất ngủ, đái tháo đường, rối loạn nhịp tim, có thai, cho con bú.
Tại Hoa Kỳ, tác dụng kích thích thần kinh trung ương của các chế phẩm ma hoàng thường được tăng cường bởi sự thêm vào các dược liệu chứa caffeine. Trước đây, các sản phẩm phối hợp như vậy thường được dùng mạn tính để giảm cân hoặc tăng cường thành tích vận động, nhưng các thực phẩm chức năng chứa ma hoàng đã bị FDA Hoa Kỳ cấm vào tháng 2 năm 2004 (US FDA, 2004). Các liều tương đối cao của sản phẩm chứa ma hoàng phối hợp với dược liệu khác trước đây cũng được dùng, đặc biệt bởi thiếu niên và người trẻ tuổi, như thuốc gây hưng phấn hoặc gây say (các "legal highs"), dù các sản phẩm đó bất hợp pháp và hiếm khi thấy trên thị trường Hoa Kỳ hay châu Âu. Hiệp hội các sản phẩm thảo dược Hoa Kỳ (AHPA) ước tính, dựa trên số liệu bán hàng từ 14 công ty, 6,8 tỉ dạng bào chế thực phẩm chức năng ma hoàng đã được bán tại Hoa Kỳ giữa 1995 và 1999 (McGuffin, 2000).
Tính đến năm 1999, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) đã ghi nhận hơn 2000 biến cố bất lợi được quy là do ma hoàng, nhưng các biến cố này không được đánh giá về mức độ nghiêm trọng. Mọi biến cố dẫn đến bệnh tật hoặc tổn thương có liên quan đến một sản phẩm ma hoàng đều được liệt kê. Trong đó, 29 ca tử vong được cho là liên quan đến ma hoàng hoặc ephedrin đã được đưa vào. Giá trị của các con số này sau đó bị một uỷ ban Quốc hội nghi ngờ (Skinner, 1999). Gần đây hơn, FDA tuyên bố hơn 16.000 báo cáo biến cố (AERs) quy cho ma hoàng, nhưng nhiều báo cáo trong số đó bao gồm các "báo cáo sự cố" gửi đến một nhà bán lẻ lớn thực phẩm chức năng ma hoàng. Một đánh giá độc lập, được bình duyệt, của RAND Corporation đã xem xét tất cả các AERs đã biết liên quan đến ma hoàng, cộng với dược lý và độc lý, và mọi thử nghiệm lâm sàng đã công bố (Shekelle và cộng sự, 2003). Báo cáo RAND kết luận các AERs nghiêm trọng là "các sự kiện cảnh báo" (sentinel events) nhưng không có đủ dữ liệu khoa học và y khoa để xác lập mối quan hệ nhân quả giữa việc uống thực phẩm chức năng ma hoàng và các biến cố bất lợi nghiêm trọng.
Vào 1995 và 1996, FDA đã tổ chức hai cuộc họp của một nhóm tư vấn chuyên gia để đưa ra khuyến nghị về khả năng tiếp tục lưu hành các sản phẩm ma hoàng. Kết quả của các thảo luận, năm 1997 cơ quan này đề xuất các quy tắc sau: cấm tiếp thị thực phẩm chức năng (sản phẩm không phải thuốc) chứa 8 mg trở lên alkaloid ephedrin [sic] mỗi lần dùng với liều tối đa 24 mg/ngày; yêu cầu ghi nhãn hướng dẫn người tiêu dùng không dùng quá 7 ngày; cấm dùng alkaloid ephedrin phối hợp với caffeine hoặc dược liệu chứa caffeine; cấm các tuyên bố nhãn cần dùng dài hạn để đạt hiệu quả được tuyên bố; yêu cầu ghi rõ "việc dùng nhiều hơn liều khuyến cáo có thể dẫn đến đau tim, đột quỵ, co giật, hoặc tử vong". Do sự phản đối của ngành, các quy tắc này chưa bao giờ được thực thi. Liệu có bao giờ được thực thi hay không vẫn còn nghi ngờ (Huck, 1999). Trong khi đó, một số bang đã áp đặt các hạn chế lên việc bán ma hoàng.
Bởi vì các vấn đề sức khỏe liên quan đến tiêu thụ ma hoàng dài hạn đã được công khai rộng rãi, nhiều người miễn cưỡng sử dụng các sản phẩm chứa nó. Hậu quả là, một số nhà sản xuất đã thay thế Sida cordifolia (họ Malvaceae), một vị thuốc Ayurvedic cổ, cho ma hoàng. Hạt của nó chứa khoảng 0,3 % hỗn hợp alkaloid có ephedrin là thành phần chính. Vì vậy, hoạt tính về cơ bản giống ma hoàng, nhưng điều này không được người tiêu dùng thiếu hiểu biết nhận ra. Dược liệu này được liệt kê cụ thể trong lệnh cấm của FDA Hoa Kỳ đối với thực phẩm chức năng chứa ma hoàng và ephedrin vào tháng 2 năm 2004 (US FDA, 2004).
Tại Hoa Kỳ cũng có lo ngại rằng các nhà hóa học bất chính có thể dùng ma hoàng làm nguyên liệu xuất phát để tổng hợp các thuốc thiết kế bất hợp pháp, chẳng hạn methamphetamine. Dù có thể, điều này không có khả năng vì khó tách sản phẩm khỏi vật liệu thực vật đi kèm. Nguyên liệu xuất phát có khả năng hơn nhiều là pseudoephedrin, sẵn có dưới dạng tinh khiết. Việc bán quy mô lớn alkaloid đó nay được Cơ quan Phòng chống Ma túy (Drug Enforcement Agency) giám sát (Maltz, 1996).
Do những lo ngại về độc tính đã báo cáo và tiềm tàng của các thực phẩm chức năng chứa ma hoàng bán tại Hoa Kỳ vì các mục đích khác ngoài chỉ định hô hấp truyền thống — tức làm trợ giúp giảm cân và tăng cường thành tích vận động — FDA Hoa Kỳ (US FDA) đã cấm bán các thực phẩm chức năng ma hoàng vào tháng 2 năm 2004 (US FDA, 2004). FDA miễn trừ các chế phẩm chứa ma hoàng do các chuyên gia châm cứu được cấp phép và bác sĩ y học phương Đông sử dụng cho các chỉ định truyền thống (tức dùng ngắn hạn cho rối loạn hô hấp) miễn là các chế phẩm này không được ghi nhãn là thực phẩm chức năng.
Rote Liste 2003 liệt kê hơn 100 sản phẩm thảo dược dưới tiêu đề Thuốc giảm ho và long đờm, gồm phần lớn các phối hợp cố định của các hoạt chất cùng với nhiều sản phẩm chứa hoạt chất đơn lẻ (các Bảng 4.1–4.4). 100 thuốc thực vật được kê nhiều nhất ở Đức bao gồm 25 thuốc giảm ho long đờm thảo dược, gồm 10 sản phẩm đơn dược liệu và 15 sản phẩm phối hợp.
Tài liệu dẫn (2020 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
AkdA - Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft: Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Arzteschaft - Akute Atemwegsinfektionen. Deutscher Arzte-Verlag, Cologne, 2002, 17-32.
Altiner A, Abholz HH (2001) Akute Bronchitis und Antibiotika: Hintergriinde fiir eine rationale Therapie. Z Allg Med 77: 358-362.
Aviado DM (1972) Antitussives with peripheral actions. In: Pharmacological Principles of Medical Practice. The William & Wilkins Co, Baltimore, pp. 405-407.
Bauer L (1973) Die Feinstruktur der menschlichen Bronchialschleimhaut nach Behandlung mit Ozothin. Klin Wochenschr 51: 450-453.
Bent B, Saint S, Vittinghoff E, Grady D (1999) Antibiotics in acute bronchitis: a meta-analysis. Am J Med 107: 62-67.
Blochin B, Haidvogel M, Heger M (1999) Umckaloabo im Vergleich mit Acetylcystein bei Kindem mit akuter Bronchitis. Der Kassenarzt 49: 46-49.
Blochin B, Heger M (2000) Umckaloabo versus symptomatische Therapie in der Behandlung der Angina catarrhalis . Pad 6: 2-8.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.).
Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Boyd EM, Sheppard E (1970 a) The effect of inhalation of ceitral and geraniol on the output and composition of respiratory tract fluid. Arch Intern Pharmacodyn Ther 188: 5-13.
Boyd EM, Sheppard E (1970 b) Inhaled anisaldehyde and respiratory tract fluid. Pharmacol 3:
Brattstrom A (2003) A newly developed extract (Ze 339) from butterbur (Petasites hybridus L.) is clinically efficient in allergic rhinitis (hay fever).Phytomedicine 10 Suppl IV: 50-52
Brattstrom A, Schapowal A (2002) RCT Pestwurzextrakt Ze 339 vs. Cetrizin bei allergischer Rhinitis. In: Schulz V, Rietbrock N, Roots I, Loew D (eds) Phytopharmaka VII - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff- Verlag, Darmstadt 2002.
Bromm B, Scharein E, Darsow U, Ring J (1995) Effects of menthol and cold on histamine-induced itch and skin reactions in man. Neuroscience Lett 187: 157-160.
Burrow A, Eccles R, Jones AS (1983) The effects of camphor, eucalyptus and menthol vapur on nasal resistance to airflow and nasal sensation. Acta Otolaryng (Stockholm) 96: 157-161.
Caldwell J, Sutton JD (1988) Influence of dose size on the disposition of trans-[methoXY-14C] anet hole in human volunteers. Food Chern Tox 26: 87-91.
De Mey C, Wittig T (2002) Myrtol standardisiert und Antibiotika in der Behandlung der akuten Bronchitis - Eine randomisierte, doppelblinde Vergleichsstudie. In: Schulz V, Rietbrock N, Roots I, Loew D; Phytopharmaka VII - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt, 27-39.
Dome L, Schuster R (1996) Umckaloabo - Eine phytotherapeutische Alternative bei akuter Bronchitis im Kindesalter. Arztezeitschrift fiir Naturheilverfahren 37: 216- 222.
Dorow P (1984) Pharmakotherapie der Atmungsorgane. In: Kuemmerle HP, Hitzenberger G, Spitzy KH (eds) Klinische Pharmakologie, Kap IV-4.5, Ecomed, Landsberg Miinchen.
Dorow P (1989) Welchen EinfluB hat Cineol auf die mukoziliare Clearance? Therapiewoche 39: 2652-2654.
Dorow P, Weiss Ph, Felix R, Schmutzler H (1987) EinfluB eines Sekretolytikums und einer Kombination von Pinen, Limonen und Cineol auf die mukoziliare Clearance bei Patienten mit chronisch obstruktiver Atemwegserkrankung. Arzneim Forsch (Drug Res) 37: 1378-1381.
Drinkwater NR, Miller EC, Miller JA, Pitot HC (1976) Hepatocardinogenicity of estragole and 1' hydroextragole in the mouse and mutagenicity of 1-acetoxystragole in bacteria. J Nat! Canc Inst 57: 1323-1331.
Eccles R, Jones AS (1982) The effects of menthol on nasal resistance to airflow. J Laryngology Otology 97: 705-709.
Eccles R, Lancashire B, Tolley NS (1987) Experimental studies on nasal sensation of airflow. Acta Otolaryngol (Stockholm) 103: 303-306.
Eccles R, Morris S, Tolley NS (1988) The effects of nasal anaesthesia upon nasal sensation of air flow. Acta Otolaryngol (Stockholm) 106: 152-155.
Ernst E, Marz R, Sieder C (1997a) Akute Bronchitis: Nutzen von Sinupret\R. Forschritte der Medizin 115: 52-53.
Ernst E, Marz R, Sieder C (1997b) A controlled multi-centre study of herbal versus synthetic secre tolytic drugs for acute bronchitis. Phytomedicine 4: 287-293.
Fahey T, Howie J (2001) Reevaluation of a randomized controlled trial of antibiotics for minor res piratory illness in general practice. Fam Pract 18: 246-248.
Federspil P, Wulkow R, Zimmermann T (1997) Wirkung von Myrtol standardisiert bei der Therapie der akuten Sunusitis - Ergebnisse einer doppelblinden, randomisierten Multicenterstudie gegen Placebo. Laryngo-Rhino-OtoI76: 23-27.
Fox N (1977) Effect of camphor, ecalyptol and menthol on the vascular state of the mucous mem brane. Arch Otolaryngol 6: 112-122.
Gobel H, Schmidt G, Dworschak M, Stolze H, Heuss D (1995) Essential plant oils and headache mechanisms. Phytomedicine 2: 93-102.
Golovatiouk A, Tschutschalin AG (2002) Wirksamkeit eines Extraktes aus Pelargonium sidoides (EPS 7630) versus Placebo bei akuter Bronchitis. In: Schulz V, Rietbrock N, Roots I, Loew D; Phytopharmaka VII - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff-Verlag, Darmstadt,
McGuffin M. Statement before Department of Health & Human Services Office of Public Health & Sciences, Public Meeting on the Safety of Dietary Supplements Containing Ephedrine Alkaloids; 2000 Aug. 8, Washington, D.C.
Gulyas A, Repges R, Dethlefsen U (1997) Konsequente Therapie chronisch-obstruktiver Atemwegserkrankungen bei Kindem. Atemwegs- und Lungenkrankheiten 23: 291-294.
Gysling E (1976) Behandlung haufiger Symptome. Leitfaden zur Pharmakotherapie. Huber, Bern Stuttgart Vienna, p 86.
Hahn HL (1987) Husten: Mechanismen, Pathophysiologie und Therapie. Dtsch Apoth Z 127 (Suppl 5): 3- 2 6.
Haidvogl M, Schuster R, Heger M (1996) Akute Bronchitis im Kindesalter-Multizenter-Studie zur Wirksamkeit und Vertraglichkeit des Phytotherapeutikums Umckaloabo. Z Phytotherapie 17: 300-313
Hamann KF, Bonkowsky V (1987) Minzolwirkung auf die Nasenschleimhaut von Gesunden. Dtsch Apoth Z 125: 429-436.
Heger M et al. (2003) Wirksamkeit und Vertraglichkeit eines Extraktes aus Pelargonium sidoides (EPs 7630) bei akuter Bronchitis: Ergebnisse einer multizentrischen, doppelblinden, place bokontrollierten Studie. Phytomedicine 10,2002, in press.
Heger M, Bereznoy VV (2002) Nicht-streptokokkenbedingte Tonsillopharyngitis bei Kindem: Wirksamkeit eines Extraktes aus Pelargonium sidoides (EPs 7630) im Vergleich zu Placebo. In: Schulz V, Rietbrock N, Roots I, Loew D; Phytopharmaka VII - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, 13-25.
Hosoya E (1985) Studies of the construction of prescription in ancient Chinese medicine. In: Chang HM, Yeung HW, Tso WW, Koo A (eds) Advances in Chinese Medicinal Material Research. World Scientific Publ, Singapore, pp 73-94.
Huck P (1999) Revisting ephedra. Health Suppl Retailer 5(4): 22-25,28,30.
Ing . .Jsd_tir K, Jurcic K, Wagner H (1998) Immunomodulating polysaccharides from aqueous extracts of Cetraria islandica (Iceland moss). Phytomedicine 5: 333-339.
Iravani J (1972) Wirkung eines Broncholytikums auf die tracheobronchiale Reinigung. Arzneim Forsch (Drug Res) 22: 1744-1746.
Jahn E, Millier B (2000) Efeublattertrockenextrakt - Padiatrische Therapiestudie zur Wirksamkeit und Vertraglichkeit. Deutsche Apotheker Zeitung 140: 1349-52.
Kaufeler R, Thomet OAR, Simon HU, Meier B, Brattstrom A (2000) Der Pestwurzextrakt Ze 339: Wirkprinzipien und klinische Pharmakologie. In: Rietbrock N (ed) Phytopharmaka VI - Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff-Verlag, Darmstadt 2000.
Kayser 0, Kolodziej H, Gutmann M (1995) Arzneilich verwendete Pelargonien aus Siidafrika. DAZ 135: 853-864.
Kayser 0, Kolodziej H, Kiderlen AF (2001) Immunmodulatory principles of Pelargonium sidoides. Phytotherapy Res 15: 122-126.
Kolodziej H Schulz V (2003) Umckaloabo - Von der traditionellen Anwendung zum modernen Phytopharmakon. Deutsche Apotheker Zeitung 143: 1303-12
Kolodziej H, Kayser 0 (1998) Pelargonium sidoides DC. Neuste Erkenntnisse zum Verstandnis des Phytotherapeutikums Umckaloabo. Z Phytotherapie 19: 141-151.
Kopp B, Wawrosch C, Lebada R, Wiedenfeld H (1997) PA-freie Huflattichblatter. Deutsche Apotheker Zeitung 137: 4066-4069.
Kraft K (1997) Therapeutisches Profil eines Spitzwegerichkraut-Fluidextraktes bei akuten respi ratorischen Erkrankungen im Kindes- und Erwachsenenalter. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytopharmaka III: Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt: 199-209
Kurz H (1989) Antitussiva und Expektoranzien. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart.
Lassig W, Generlich H, Heydolph F, Paditz E (1996) Wirksamkeit und Vertraglichkeit efeuhaltiger Hustenmittel. TW Padiatrie 9: 489-491.
Leiber B (1967) Dieskussionsbemerkung. In: Dost FH, Leiber B (eds) Menthol and Menthol Containing External Remedies. Thieme Stuttgart, p 22.
Linsenmann P, Hermat H, Swoboda M (1989) Therapeutischer Wert atherischer Ole bei chronisch obstruktiver Bronchitis. Atemw Lungenkrankh 15: 152-156.
Linsenmann P, Swoboda M (1986) Therapeutische Wirksamkeit atherischer Ole bei chronisch obstruktiver Bronchitis. Therapiewoche 36: 1162-1166.
Little P, Williamson I, Warner G, Gould C, Gantley M, Kinmonth AI (1997) Open randomised trial of prescribing strategies in managing sore throat. BMJ 314: 722-7.
Lorenz 1, Ferlinz R (1985) Expektoranzien: Pathophysiologie und Therapie der Mukostase. Arzneimitteltherapie 3:22-27.
Liibke G, Brockstedt M (2001) Vergiftungen mit atherischen Olen. Kinder- und Jugendarzt 32:
Maltz GA (1996) New rule regulates sales of large amounts of pseudoephedrine. Pharm Today 2(9): 9
Mansfeld HJ, H6hre H, Repges R, Dethlefsen U (1997) Sekretolyse und Bronchospasmolyse. TW Padiatrie 10: 155-157.
Mansfeld HJ, H6hre H, Repges R, Dethlefsen U (1998) Therapie des Asthma bronchiale mit Efeublatter- Trockenextrakt. Miinchener Medizinische Wochenschrift 140: 26-30.
Marz RW (1998) Evaluation of a Phytomedicine. Clinical, pharmacological and toxicological data of Sinupret. Dissertation University of Utrecht.
Matthys H, de Mey C, Cars C, Rys A, Geib A, Wittig T (2000) Efficacy and tolerance of myrtol stan dardized in acute bronchitis - a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled parallel group clinical trial vs. cefuroxime and ambroxol. Arzneim-Forsch/Drug Res 50:
Meister R, Wittig T, Beuscher N, de Mey C (1999) Wirksamkeit und Vertraglichkeit von Myrtol standardisiert bei der Langzeitbehandlung der chronischen Bronchitis - Eine placebo-kon trollierte Doppelblindstudie. Arzneim-Forsch/Drug Res 49: 351-8.
Meyer-Wegener J, Liebscher K, Hettich M (1993) Efeu versus Ambroxol bei chronischer Bronchitis. Zeitschrift fUr Allgemeinmedizin 68: 61-66.
Miller EC, Swanson AB, Phillips DH, Fletcher TL, Liem A, Miller JA (1983) Structure-activity stud ies of the carcinogenicities in the mouse and rat of some naturally occuring and synthetic alkylbenzene derivates related to safrole and estragole. Cancer Res 34: 1124-1134.
Murray S Del Mar C, O'Rourke (2000) Predictors of an antibiotic prescription by GPs for respi ratory tract infections: a pilot study Fam Pract 17: 386-388.
Neubauer N, Marz RW (1994) Placebo-controlled, randomized double-blind clinical trial with Sinupret sugar-coated tablets on the basis of a therapy with antibiotics and decongestant nasal drops in acute sinusitis. Phytomedicine 1: 177-181.
Newberne PM, Carlton WW, Brown WR (1989) Histopathological evaluation of proliferative lesions in rats fed with trans-anethol in chronic studies. Food Chem Tox 27: 21-26.
Noller HG (1967) Elektronische Messungen an der Nasenschleimhaut unter Mentholwirkung. In: Menthol and Menthol-Containing External Remedies. Thieme, Stuttgart: 146-153,179.
Opdyke DLJ (1973) Food cosmet toxicol 11, 865 quoted in Leung AY, Encyclopedia of Common Drugs and Cosmetics. Wiley, Chichester Brisbane Toronto 1980, pp 31-33.
Patel S, Wiggins J (1980) Eucalyptus oil poisoning. Arch Dis Childh 55: 405-406.
Rommelt H, Schnizer W, Swoboda M, Senn E (1988) Pharmakokinetik atherischer Ole nach Inhalation mit einer terpenhaltigen Salbe. Z Phytother 9: 14-16.
Sangister SA, Caldwell J, Smith RL (1984) Metabolism of anethole. II. Influence of dose size on the route of metabolism of transanethole in the rat and mouse. Food Chem Tox 22: 707-713.
Schapowal A (2002) Randomised controlled trial of butterbur and cetiricine for treating season al allergic rhinitis. BMJ 324: 144-146.
Schneider B (1997) Statistische Analyse von Erkaltungskrankheiten und ilire Bedeutung. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka III: Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt: 81-90.
Schwabe U, Paffrath D (Hrsg.) Arzneiverordnungsreport 2001. Springer, Berlin-Heidelberg-New York,p 126.
Shekelle P, Morton S, Maglione M, et al. Ephedra and Ephedrine for Weight Loss and Athletic Performance Enhancement: Clinical Efficacy and Side Effects. Evidence Report/Technology Assessment No. 76 (Prepared by Southern California Evidence-based Practice Center, RAND, under Contract No. 290-97-0001, Task Order NO.9). AHRQ Publication No. 03-E022. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality. February 2003. Available at http://www·fda.gov/OHRMS/DOCKETS/98fr/9sn-0304-bkgooo3-ref-07-o1-index.htm.
Skinner W (1999) FDA flunks U.S. House hearings on ephedra. Nat Med Law 3(1): 1,5-8.
Stafunsky M, Manteuffel GE, Swoboda M (1989) Therapie der akuten Tracheobronchitis mit atherischen (llen und mit Soleinhalationen - ein Doppelblindversuch.-Z Phytother 10: 130-134.
Truhaut R, LeBourhis B, Attia M, Glomot R, Newman J, Caldwell J (1989) Chronic toxicity/car cinogenicity study of transanethole in rats. Food chem Tox 27:11-20.
U.S. Food and Drug Administration. Sales of Supplements Containing Ephedrine Alkaloids (Ephedra) Prohibited, February 6, 2004. 69 Fed. Reg. 6788 (February 11, 2004). Available at http://www·fda.gov/oclinitiatives/ephedra/februarY2oo4/.
Walther H (1979) Klinische Pharmakologie. Grundlagen der Arzneimittelanwendung. Volk und Gesundheit, Berlin: 360-364.
Zanker KS, Bliimel G, Probst J, Reiterer W (1984) Theoretical and experimental evidence for the action of terpens as modulators in lung function. Prog Resp Res 18: 302-304.
Ziment I (1985) Possible mechanism of action of traditional oriental drugs for bronchitis. In: Chang HM, Yeung HW, Tso WW, Koo A (eds) Advances in Chinese Medicinal Materials Research. World Scientific Publ, Singapore: 193-202.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 273–331
Chương này bàn về các dược phẩm thực vật dùng trong điều trị chán ăn, khó tiêu chức năng (hội chứng dạ dày kích thích), hội chứng ruột kích thích (đại tràng kích thích), viêm dạ dày và bệnh loét, tiêu chảy cấp, táo bón, và bệnh gan mạn tính. Những bệnh và rối loạn này chỉ một phần dựa trên bệnh lý thực thể nền tảng; phần lớn là những rối loạn "chức năng" của đường tiêu hóa và đường mật. Các phương thuốc dùng cho những chỉ định này không phải lúc nào cũng được bảo hiểm y tế chi trả ở Đức, và một số nhóm, như thuốc nhuận tràng, phần lớn bị loại khỏi phạm vi chi trả. Kết quả là sự gia tăng việc tự dùng các sản phẩm này của bệnh nhân có than phiền tiêu hóa. Nhưng khó tiêu chức năng và hội chứng ruột kích thích là những ví dụ về các tình trạng mà bác sĩ gia đình nhất thiết phải tiếp tục cung cấp tư vấn và hướng dẫn thích hợp.
Trong y học tự nhiên, chán ăn chỉ một hội chứng gồm buồn nôn, áp lực vùng thượng vị, đầy hơi, sôi bụng, và đau bụng co thắt, có lẽ do thiếu tiết dịch vị, thiếu sản xuất mật, rối loạn đổ đầy và làm rỗng túi mật (rối loạn vận động đường mật), hoặc thiếu tiết dịch tụy (suy tụy ngoại tiết) (Fintelmann và cộng sự, 1993). Các phương thuốc thảo dược hiệu quả có thể được chọn từ các nhóm thuốc đắng, thuốc lợi mật, hoặc thuốc trừ phong, tùy thuộc rối loạn liên quan đến dạ dày, đường mật, hay ruột. Tuy nhiên, trên thực tế, không thể phân biệt nhất quán các loại này từ quan điểm chẩn đoán hay điều trị.
Thiếu cảm giác thèm ăn có thể là triệu chứng của bệnh thực thể (bệnh nhiễm trùng, rối loạn tiêu hóa, u ác tính), hoặc có thể do tâm lý (chán ăn tâm lý, căng thẳng cảm xúc) hoặc do thuốc (hóa trị ung thư, kháng sinh). Trong các trường hợp khác, thiếu thèm ăn hoặc no sớm có thể xảy ra trong bối cảnh hội chứng khó tiêu (xem Mục 5.2), dẫn đến chồng lấn trong điều trị. Về mặt tâm sinh lý, thèm ăn là một cơ chế bản năng mà vị trí kiểm soát chính nằm ở vùng dưới đồi (hệ viền) (Adler, 1979). Các cơ chế liên quan đến phản xạ vị giác chuyển hoá dự báo thậm chí có thể quan trọng hơn trong việc hiểu tác dụng của các tác nhân kích thích thèm ăn và tác nhân tiết dịch, bao gồm các thuốc lợi mật thảo dược (Nicolaidis, 1969).
Hai cách giải thích khác nhau, mỗi cách được dữ liệu thực nghiệm ủng hộ, có thể tìm thấy trong tài liệu dược lý về cơ chế tác dụng của thuốc đắng. Cả hai cách giải thích đều đồng ý rằng các kích thích xuất phát từ miệng có thể phản xạ gây tiết dịch vị. Một vị đắng dưới dạng khai vị hoặc thuốc đắng dạ dày, dùng với lượng vừa phải 20–30 phút trước khi ăn, có thể kích thích tiết dịch vị và dịch mật, làm tăng độ acid của dịch vị và hỗ trợ tiêu hóa (Bellomo, 1939). Trong một nghiên cứu, 200 mg rễ long đởm hoặc 25 mg ngải đắng làm tăng đáng kể sản xuất dịch vị ngay cả ở người khỏe mạnh. Các tác giả kết luận rằng thuốc đắng có thể làm tăng tiết dịch vị và dịch mật ở người khỏe mạnh so với thể tích tiết bình thường do kích thích thức ăn gây ra (Glatzel và Hackenberg, 1967).
Những phát hiện này mâu thuẫn với các nghiên cứu khác cho thấy thuốc đắng dùng bởi người khỏe mạnh có cảm giác thèm ăn bình thường không làm tăng tiết dịch tiêu hóa vượt quá mức tiết phản xạ thường xảy ra trong pha đầu của tiêu hóa. Cơ chế tiết nói chung đã hoạt động ở mức tối ưu, và việc dùng thuốc đắng không thể tạo ra thay đổi đáng kể. Tuy nhiên, trong các tình trạng mà tiết dịch vị phản xạ bị ức chế, việc dùng thuốc đắng có thể khởi động phản xạ cần thiết, dẫn đến tiết dịch vị với cường độ và thời gian (2–3 giờ) như tiết phản xạ bình thường.
Có một thành phần tâm lý rõ rệt trong hiệu quả của thuốc đắng. Điều này được chứng minh bởi một nghiên cứu trong đó thuốc đắng cải thiện rõ rệt cảm giác thèm ăn ở bệnh nhân thiểu toan dạ dày (gastric achylia), bất chấp việc không thể gây tăng tiết acid dịch vị ở những bệnh nhân này (Møller, 1947).
Thuốc đắng không phải lúc nào cũng hoạt động như chất kích thích thèm ăn. Động vật, ví dụ, có xu hướng thích thức ăn ngọt và tránh thức ăn đắng (Nachmann và Cole, 1971). Con người có thái độ lưỡng lự với thức ăn và đồ uống đắng, có xu hướng trân trọng hương vị của atisô, bia, bưởi, rượu mùi, v.v. trong khi không thích vị chua của dưa muối và nước ép cam quýt bảo quản bằng nhiệt. Cũng có một xu hướng tâm lý liên kết vị đắng với sự cay đắng của một trải nghiệm khó chịu.
Các vị thuốc đắng có thể được xếp hạng theo cường độ vị đắng của chúng (Bảng 5.1). Các vị đắng dùng trong y học để kích thích thèm ăn và tiết dịch tiêu hóa không chỉ là những vị thuốc có vị đắng; chúng là những vị thuốc có thể tạo ra cảm giác vị dễ chịu kết hợp với vị đắng của chúng. Một tiêu chí khác là thuốc đắng dùng trong y học không được gây tác dụng phụ toàn thân khi dùng đúng nồng độ. Lượng lớn thuốc đắng làm giảm tiết dịch vị, một phần nhờ tác dụng trực tiếp lên niêm mạc dạ dày, và gây ức chế thèm ăn. Ví dụ, trà ngải đắng rất mạnh có thể làm hỏng cảm giác thèm ăn.
| Dược liệu | Độ đắng tương đối |
|---|---|
| Rễ long đởm (Gentian) | 40.000–50.000 |
| Ngải đắng (Wormwood) | 10.000–30.000 |
| Vỏ condurango (Condurango bark) | 10.000–20.000 |
| Móng quỷ (Devil's claw) | 10.000–15.000 |
| Centaury nhỏ (lesser centaury) | khoảng 6.000 |
| Vỏ cam đắng (Bitter orange peel) | 2.000–10.000 |
| Blessed thistle | 600–2.500 |
| Vỏ canh-ki-na (Cinchona bark) | 800–1.500 |
| GHI CHÚ: Bản quét xếp hai cột của bảng thành một dãy nên một số cặp dược liệu–trị số không còn đọc rõ; các cặp đó (hoa bia, cam đắng, đại hoàng, ngải đắng ở cột thứ hai) được lược bỏ thay vì đoán. | |
Các thành phần khác trong vị thuốc đắng là những yếu tố quan trọng quyết định vị, và một số loại vị thuốc đắng được phân biệt trên cơ sở đó: vị đắng đơn thuần như long đởm, bogbean (Menyanthes trifoliata), và centaury; vị đắng thơm chứa tinh dầu, như rễ bạch chỉ, blessed thistle, vỏ cam đắng, và ngải đắng; vị đắng làm se chứa tanin, như vỏ canh-ki-na (Cinchona) và vỏ condurango; vị đắng hăng như gừng và galangal.
Ngoài tác dụng lên tuyến tiêu hóa, các nguyên lý đắng còn tác động phản xạ lên hệ tim mạch, gây giảm nhịp tim và thể tích nhát bóp (Bảng 5.2). Dùng thuốc đắng trong vài tuần có thể tạo ra ác cảm với một số vị thuốc đắng, kèm theo mất cảm giác thèm ăn. Vì vậy, thuốc đắng khác với các thuốc chữa khó tiêu khác (Mục 5.2) ở chỗ chúng thường được dùng trong thời gian ngắn hơn. Không thể sửa vị của vị thuốc đắng bằng đường thô hoặc chất làm ngọt khác. Về tác dụng phụ, thuốc đắng thỉnh thoảng gây đau đầu ở người dễ mẫn cảm, và quá liều có thể gây buồn nôn hoặc nôn. Vì thuốc đắng kích thích tiết dịch tiêu hóa, chúng chống chỉ định ở bệnh nhân loét dạ dày hoặc tá tràng.
| Thời điểm đo | Mức giảm thể tích nhát bóp (%) |
|---|---|
| Nuốt ngay | — |
| Giữ trong miệng 30 giây | — |
| GHI CHÚ: Các trị số của bảng không đọc được trong bản quét; chỉ phần lời dẫn còn nguyên. | |
Dược liệu gồm phần trên mặt đất phơi khô của Artemisia absinthium (họ Asteraceae), một cây bụi lâu năm bản địa các vùng khô hạn Âu–Á và đã nhập nội ở Bắc và Nam Mỹ cùng New Zealand. Lá và ngọn hoa được thu hái từ cây hoang và cây trồng. Ngải đắng có mùi thơm xuyên thấu và vị cay, đắng mạnh. Các nguyên lý đắng chứa trong phần trên mặt đất của cây được phân loại hoá học là các lacton sesquiterpen, tồn tại dưới dạng monomer như artabsin hoặc dimer như absinthin. Ngải đắng chứa khoảng 0,3–0,5 % tinh dầu, tới 70 % trong đó là hai dạng đồng phân lập thể của thujon, được gọi là (-)-thujon và (+)-isothujon; những hợp chất này tạo cho dược liệu mùi thơm tươi, cay dễ chịu. Các chế phẩm từ phần trên mặt đất của nhiều loài ngải đắng được dùng trong y học truyền thống không chỉ như thuốc đắng mà còn để điều trị các bệnh nhiễm trùng lan rộng như sốt rét và viêm gan. Sinh học và hoá học đa dạng của các thành phần đã trở thành trọng tâm quan tâm khoa học và được tổng quan trong Tan và cộng sự (1998).
Khi dược liệu được dùng với liều nhỏ (ví dụ 1,0 g trong dịch hãm hoặc cồn thuốc), nó hoạt động như một vị đắng thơm. Khi tăng liều, tác dụng độc của thujon trở nên rõ rệt hơn, dẫn đến tăng tiết nước bọt và sung huyết niêm mạc cùng các tạng vùng chậu. Việc sản xuất rượu ngải đắng nguyên chất bị pháp luật cấm do nguy cơ nghiện absinthe. Thujon làm tăng và thay đổi tác dụng của rượu, và ngộ độc thujon mạn tính dẫn đến rối loạn chức năng não với các cơn co giật kiểu động kinh, mê sảng, và ảo giác. Ngải đắng La Mã (A. pontica) là tốt nhất để làm rượu vermouth, vì loài này có hương thơm tinh tế hơn và hàm lượng thujon thấp hơn nhiều nên dung nạp tốt hơn. Lá của absinth biển (A. maritima) cũng được dùng để làm vermouth.
Chuyên khảo Ủy ban E Đức năm 1984 về ngải đắng nêu rằng dược liệu thô (phần trên mặt đất phơi khô) phải có hàm lượng tinh dầu tối thiểu 0,3 % và độ đắng tương đối ít nhất 15.000. Chuyên khảo nêu chỉ định là chán ăn, khó tiêu, và rối loạn vận động đường mật, khuyến nghị liều trung bình mỗi ngày 2–3 g dược liệu thô (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Quassia (gỗ đắng) là thuật ngữ tập hợp cho hai dược liệu: quassia Jamaica thu được từ Picrasma excelsa, một cây gỗ lớn bản địa vùng Caribe, và quassia Surinam thu được từ Quassia amara, một cây bụi hoặc cây nhỏ bản địa bắc Nam Mỹ. Quassia có vị đắng thuần khiết kéo dài. Lượng lớn trà quassia kích ứng niêm mạc dạ dày và gây buồn nôn. Hỗn hợp các nguyên lý đắng quassin, neoquassin, và 18-hydroxyquassin (0,1–0,2 %) có bản chất terpenoid. Quassia được cho là có giá trị trong điều trị khó tiêu kèm táo bón. Liều khuyến nghị mỗi ngày là 2–10 mL cồn thuốc 1:10.
Rễ long đởm gồm rễ và thân rễ của long đởm vàng (Gentiana lutea, họ Gentianaceae), một cây thảo lâu năm cao tới 1 m, bản địa các vùng núi trung và nam châu Âu. Nó mọc hoang và cũng được trồng. Rễ long đởm có mùi đặc trưng, vị đầu tiên ngọt, và hậu vị đắng rất kéo dài. Gentiopicrosid (còn gọi là gentiopicrin) là nguyên lý đắng phong phú nhất (2–3 %). Gebhard (1997) cho thấy chiết xuất nước của rễ long đởm gây kích thích trực tiếp tiết acid ở tế bào thành dạ dày chuột nuôi cấy. Chuyên khảo Ủy ban E nêu rằng rễ long đởm được chỉ định cho chán ăn, đầy hơi, và trướng bụng; nó chống chỉ định khi loét dạ dày và tá tràng. Liều đơn trung bình là 1 g dược liệu thô, và liều trung bình mỗi ngày là 3 g (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Lá bogbean thu được từ Menyanthes trifoliata (họ Menyanthaceae, họ hàng gần với long đởm), một cây thủy sinh lâu năm mọc ở các vùng đầm lầy của đới ôn hoà phía bắc. Lá được thu hái vào tháng Năm hoặc tháng Sáu khi cây ra hoa và trước khi lá khô và giòn vào cuối mùa hè. Bogbean không mùi và có vị đắng mạnh. Các nguyên lý đắng của lá bogbean, giống như của rễ long đởm, thuộc lớp glycosid secoiridoid.
Nón hoa bia là hoa cái của Humulus lupulus (họ Cannabaceae), được trồng thương mại và được che chắn cẩn thận khỏi thụ phấn bằng cách nhổ bỏ các cây đực gần đó. Điều này tạo ra các ngọn hoa lớn hơn có nguyên lý đắng mạnh và hương thơm mạnh. Nón hoa khô có mùi thơm và vị hơi đắng, hăng. Mùi thay đổi khi bảo quản lâu, và hoa bia cũ có mùi khó chịu của acid isovaleric. Vị đắng của hoa bia là do sự hiện diện của các acid alpha như humulon, cohumulon, và adhumulon trong nhựa hoa bia. Các nguyên lý đắng dễ bị oxy hoá và trải qua những thay đổi hoá học rõ rệt trong quá trình bảo quản. Trong khi hoa bia đã được dùng làm chất bảo quản tự nhiên trong ngành sản xuất bia trong nhiều thế kỷ, bia không còn chứa humulon và lupulon của hoa bia ở dạng ban đầu vì quá trình sản xuất bia chuyển chúng thành các dẫn xuất tan trong nước. Hoa bia được dùng trong thực vật trị liệu vì tính chất an thần của chúng (Mục 2.4.3).
Ngọn blessed thistle thu được từ Carduus benedictus, đồng nghĩa Cnicus benedictus (họ Asteraceae), một cây thảo có lá gai bản địa vùng Địa Trung Hải. Lá và ngọn hoa khô gần như không mùi nhưng có vị đắng mạnh. Các nguyên lý đắng gồm cnicin và lượng nhỏ hơn các lacton sesquiterpen khác.
Vỏ condurango gồm vỏ phơi khô từ thân và cành của Marsdenia condurango (họ Asclepiadaceae), một dây leo mọc trên sườn phía tây dãy Cordillera ở Nam Mỹ. Vỏ condurango có mùi thơm ngọt nhẹ và vị hơi đắng, hăng. Nguyên lý đắng chính của nó là condurangin.
Vỏ cam đắng thu được từ quả của cây cam đắng Citrus aurantium (họ Rutaceae). Phần lớn mô nhu mô trắng xốp được loại bỏ trong quá trình chuẩn bị dược liệu. Vỏ cam đắng là một vị đắng thơm với mùi cay, thơm và vị cay, đắng. Các glycosid flavanon naringin và neohesperidin chịu trách nhiệm cho vị đắng. Hương thơm và vị cay dựa trên hàm lượng 1–2 % tinh dầu, chủ yếu là limonen; các thành phần khác như jasmon, linalyl acetat, geranyl acetat, và citronellal cũng đóng góp vào hương thơm. Một giống cam đắng lùn, chinotte, có vỏ đắng đặc biệt được dùng để tạo hương cho một loại nước giải khát đắng phổ biến của Ý (Chinotto).
Centaury, một thành viên họ long đởm, bản địa châu Âu (đặc biệt vùng Địa Trung Hải) và bắc Phi; nó cũng đã nhập nội ở Bắc Mỹ. Dược liệu gồm phần trên mặt đất phơi khô của Centaurium erythraea. Centaury gần như không mùi và có vị đắng mạnh. Một số nguyên lý đắng của nó giống với của long đởm (gentiopicrosid), và một số rất gần về mặt hoá học (swerosid, centapicrin, swertiamarin).
Trong khi triệu chứng chán ăn chỉ đơn giản là thiếu cảm giác thèm ăn, thuật ngữ khó tiêu có thể có nhiều cách hiểu. Trong nhi khoa, nó chỉ các rối loạn dinh dưỡng cấp ở trẻ sơ sinh xảy ra do tiêu chảy. Trong nội khoa, nó chỉ một hội chứng gồm các than phiền chức năng xuất phát từ đường tiêu hóa trên. Ngược lại, hội chứng ruột kích thích (IBS, còn gọi là đại tràng kích thích) được đặc trưng bởi các than phiền phát sinh chủ yếu từ đường ruột dưới, đặc biệt là đại tràng. Tuy nhiên, không thể luôn phân biệt chẩn đoán một cách chặt chẽ, và khoảng 30 % bệnh nhân này có triệu chứng quy về cả hai thực thể chẩn đoán (Talley và cộng sự, 1999). Sự chồng lấn giữa hai hội chứng cũng xảy ra khi dùng các phương thuốc thảo dược. Ví dụ, tinh dầu bạc hà (một mình hoặc phối hợp với tinh dầu caraway) được dùng thành công cả trong khó tiêu chức năng và trong hội chứng ruột kích thích.
Khó tiêu chức năng biểu hiện lâm sàng bằng đau và áp lực vùng thượng vị, bỏng sau xương ức, buồn nôn, thỉnh thoảng nôn, no sớm, đầy hơi, và đau bụng co thắt. Dựa trên tiêu chuẩn Rome II, các than phiền phải kéo dài hoặc tái phát trong khoảng hơn 12 tuần (Madisch và Hotz, 2000). Giảm tiết dịch vị, giảm sản xuất mật, rối loạn vận động đường mật, và suy tụy ngoại tiết được nêu là các nguyên nhân có thể (Fintelmann và cộng sự, 1993, 1996). Các dược phẩm thực vật được khuyến nghị có thể thuộc nhóm "thuốc đắng" (xem Mục 5.1.1), "thuốc lợi mật", hoặc "thuốc trừ phong", tùy thuộc thiếu hụt chức năng và than phiền chủ yếu. Hơn nữa, để có đáp ứng tối ưu, bệnh nhân phải có niềm tin vào bác sĩ và vào tác nhân trị liệu được chọn. Bác sĩ phải luôn xem trọng than phiền của bệnh nhân đồng thời đề phòng chẩn đoán quá mức. Cuộc tư vấn với bác sĩ, cùng với phương thuốc được chọn, phải kích thích và thúc đẩy sức tự chữa của bệnh nhân. Hơn một thập kỷ trước, một phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược cho thấy đáp ứng thành công với điều trị cho chỉ định này phụ thuộc nhiều hơn vào bối cảnh trị liệu so với bản thân thuốc (Dobrilla và cộng sự, 1989). Trong một phân tích tổng hợp sau đó gồm 17 nghiên cứu có đối chứng, thuốc thảo dược làm giảm triệu chứng và than phiền ở 60–95 % bệnh nhân được điều trị (Coon và Ernst, 2002).
Một số dược phẩm thực vật đã được chứng minh có hiệu quả làm tăng dòng mật, như các chế phẩm từ atisô hoặc nghệ. Nhưng các nghiên cứu lâm sàng chủ yếu ghi nhận hiệu quả của chúng trong điều trị triệu chứng khó tiêu chức năng, bất kể cơ chế tác dụng. Thuật ngữ cổ điển "thuốc lợi mật" dựa trên các khái niệm bệnh sinh cũ cho nhóm phương thuốc thảo dược này, và thuật ngữ hiện đại chính xác hơn là "thuốc chống khó tiêu". Từ quan điểm chỉ định phân biệt, thuốc lợi mật được dùng chủ yếu trong điều trị các than phiền khó tiêu đặc trưng bởi cảm giác áp lực hoặc đau ở góc phần tư trên bên phải của bụng. Thuật ngữ thuốc lợi mật trong bối cảnh này là thuật ngữ chung cho thuốc tăng tiết mật (tác nhân kích thích sản xuất mật ở gan) và thuốc thúc đẩy thải mật (tác nhân thúc đẩy làm rỗng túi mật và ống mật ngoài gan).
Lập luận tương tự với sỏi thận và nhiễm trùng đường tiết niệu tái phát, có thể hợp lý rằng tăng dòng mật sẽ giúp làm sạch đường mật khỏi các nhân kết tinh và vi khuẩn xâm nhập đường mật theo đường ngược dòng, nhưng giả định như vậy khó chứng minh bằng thực nghiệm (Ritter, 1984). Tất nhiên, sỏi mật có thể được coi là chống chỉ định cho liệu pháp lợi mật vì kích thích dòng mật hoặc co bóp túi mật có thể khiến sỏi mật bị kẹt. Nhưng thuốc đắng có thể gây kích thích nhẹ, gần như sinh lý đối với tiết mật và nhu động đường mật (Mục 5.1.1) (Glatzel, 1968), và nói chung không thể phân biệt chặt chẽ giữa các nhóm thuốc đắng và thuốc lợi mật trong thực hành trị liệu. Thông tin hiện có cho thấy tất cả các phương thuốc này chủ yếu có cơ chế tác dụng chủ quan. Từ quan điểm thực hành, điều này có nghĩa là thuốc đắng thảo dược và thuốc lợi mật không nên chứa bất kỳ thành phần nào có thể gây hại nếu dùng lâu dài.
Chế phẩm thảo dược duy nhất trong nhóm chỉ định này (Bảng 5.3) đã cho thấy tính chất tăng tiết mật trong các nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược ở người là chiết xuất từ lá atisô. Dược liệu gồm lá tươi hoặc khô của Cynara scolymus. Các thành phần điển hình là dẫn xuất acid caffeoylquinic, đặc biệt là cynarin. Ngoài tác dụng tăng tiết mật, các nghiên cứu dược lý với chiết xuất nước lá atisô đã cho thấy tác dụng ức chế tổng hợp cholesterol và tác dụng bảo vệ gan ở tế bào gan cô lập (Gebhardt, 1995a, b). Tác dụng ức chế tổng hợp cholesterol in vitro phù hợp với nhiều báo cáo kinh nghiệm và với kết quả của một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (Englisch và cộng sự, 2000), cho thấy dùng lâu dài các chế phẩm atisô có thể giúp hạ nồng độ cholesterol huyết thanh ở người (Fintelmann, 1996). Các nghiên cứu khác chỉ ra rằng chiết xuất lá atisô cũng có thể ức chế oxy hoá LDL ở người, yếu tố có vai trò quan trọng trong bệnh sinh xơ vữa động mạch (Gebhardt, 1996). Kraft (1997) đã tổng quan các tác dụng dược lý của chiết xuất lá atisô và các kết quả công bố quan trọng nhất về hiệu quả lâm sàng của nó.
| Dược liệu | Thành phần | Liều mỗi ngày |
|---|---|---|
| Lá atisô (Cynarae folium) | Cynarin và các nguyên lý đắng (ví dụ cynaropicrin) | 6 g dược liệu thô |
| Lá boldo (Boldo folium) | Trên 0,1 % alkaloid (hoạt chất chính: boldin), 2 % tinh dầu | 3 g dược liệu thô |
| Fumitory (Fumariae herba) | Trên 0,1 % fumerin và các alkaloid isoquinolin khác | 6 g dược liệu thô |
| Thân rễ nghệ (Curcumae rhizoma) | Trên 3 % curcumin và desmethoxycurcumin, trên 3 % tinh dầu | 1,5–3 g dược liệu thô |
| Rễ và lá bồ công anh (Taraxici radix cum herba) | Hỗn hợp chất đắng gọi là taraxicin, cùng phytosterol | 3–4 g dược liệu thô |
| Bạch khuất lớn (Chelidonii herba) | Trên 6 % tổng alkaloid, tính theo chelidonin | 2–5 g dược liệu thô hoặc 12–30 mg tổng alkaloid |
Các tác dụng tăng tiết mật của chiết xuất lá atisô đã được ghi nhận. Hai nghiên cứu có đối chứng giả dược ở người (Kupke và cộng sự, 1991; Kirchhoff và cộng sự, 1994) cho thấy dòng mật tăng tương ứng 127 % và 152 % ở 30 phút và 60 phút sau khi dùng 1,92 g chiết xuất atisô chuẩn hoá qua đường tá tràng. Những phát hiện này dẫn các tác giả kết luận rằng chiết xuất atisô có lợi trong điều trị các than phiền khó tiêu, đặc biệt ở bệnh nhân nghi ngờ rối loạn tiết mật (Kirchhoff và cộng sự, 1994).
Chuyên khảo Ủy ban E tháng 7 năm 1988 nêu các than phiền khó tiêu là chỉ định cho các chế phẩm lá atisô. Hiệu quả và độ dung nạp của lá atisô cho chỉ định này được đánh giá ở bệnh nhân ngoại trú được điều trị với liều trung bình mỗi ngày 1500 mg cao khô từ lá atisô. Sự thuyên giảm có ý nghĩa thống kê và có ý nghĩa lâm sàng của các triệu chứng khó tiêu đã được ghi nhận sau 6 tuần điều trị. Giảm đáng kể xảy ra ở 302 trong 553 bệnh nhân có cholesterol toàn phần và triglycerid huyết thanh được xác định lúc đầu và cuối nghiên cứu. Mức giảm cholesterol toàn phần trung bình là 11,5 % từ nền ban đầu 264 mg/dL, và mức giảm triglycerid trung bình là 12,5 % từ nền 215 mg/dL. Bảy trong 553 bệnh nhân (1,3 %) gặp phản ứng bất lợi dưới dạng đầy hơi (n=5), yếu sức (n=1), và đói (n=1) (Fintelmann, 1996). Một nghiên cứu điều trị 6 tháng ở 203 bệnh nhân cho thấy chiết xuất tiếp tục phát huy tác dụng chống nôn và trừ phong trong thời gian kéo dài này mà không giảm đáp ứng. Không quan sát thấy tác dụng bất lợi nào trong nghiên cứu 6 tháng (Fintelmann và Petrowicz, 1998).
Một nghiên cứu tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm, so sánh song song được thực hiện để xác định liệu phác đồ hai viên nang 320 mg chiết xuất lá atisô (ALE) dùng 3 lần mỗi ngày có vượt trội so với điều trị bằng giả dược không có hoạt tính dược lý. Tiêu chuẩn đưa vào chính là chẩn đoán các than phiền tiêu hóa mạn tính chủ yếu liên quan đến bụng trên và ít nhất ở mức độ trung bình. Bệnh nhân có bằng chứng bệnh thực thể hoặc ưu thế triệu chứng trào ngược hay triệu chứng ruột kích thích bị loại trừ. Bệnh nhân được hỏi về bất kỳ thay đổi nào của than phiền khó tiêu mỗi tuần trong thời gian điều trị 6 tuần (thước đo kết cục chính). Các thước đo kết cục thứ cấp là mức độ triệu chứng và đánh giá hiệu quả cùng độ dung nạp của bác sĩ. Thước đo kết cục chính được đánh giá dưới dạng tổng điểm cộng dồn trong toàn bộ thời gian điều trị (tương ứng với diễn tiến tái phát mạn tính của bệnh). Nghiên cứu bao gồm 247 bệnh nhân từ 30 trung tâm thử nghiệm. Dữ liệu của 244 bệnh nhân có sẵn để phân tích theo ý định điều trị. Đánh giá thước đo kết cục chính cho thấy ALE vượt trội có ý nghĩa so với giả dược trong giai đoạn 6 tuần (Holtmann và cộng sự, 2003).
Hiệu quả của chiết xuất lá atisô trong tăng lipid máu được thử trong một nghiên cứu mù đôi khác, trong đó 143 bệnh nhân có cholesterol toàn phần huyết thanh trên 7,3 mmol/L (trên 280 mg/dL) nhận 1800 mg/ngày chiết xuất lá atisô hoặc giả dược trong 6 tuần. Nồng độ cholesterol toàn phần huyết thanh giảm trung bình 18,5 % ở nhóm dùng atisô so với 8,6 % ở nhóm giả dược (khác biệt giữa nhóm p < 0,0001). Không quan sát thấy biến cố bất lợi nào quy cho chiết xuất atisô (Englisch và cộng sự, 2000). Kết quả này xác nhận các quan sát và báo cáo ca trước đó về tác dụng hạ lipid của atisô, cho đến nay mới chỉ được thử trong một vài nghiên cứu thí điểm ở bệnh nhân người (Pittler và Ernst, 1998).
Trong chuyên khảo Ủy ban E về lá atisô, liệu pháp khuyến nghị cho "các than phiền khó tiêu" là liều trung bình mỗi ngày 6 g dược liệu thô hoặc liều chiết xuất tương đương dựa trên tỉ lệ dược liệu/chiết xuất. Chuyên khảo liệt kê tắc đường mật và dị ứng với atisô hoặc các cây họ Cúc khác là chống chỉ định. Nó cũng nêu rằng không có tác dụng phụ hay tương tác thuốc–thuốc nào đã biết (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Bảng 5.3 liệt kê sáu vị thuốc cụ thể mà các chế phẩm thường có mặt trong các phương thuốc lợi mật. Phần lớn sản phẩm thương mại có ở Đức được làm từ chiết xuất. Nếu vì đơn giản mà giả định các sản phẩm này có hàm lượng chiết xuất vào khoảng 20 % (tỉ lệ dược liệu/chiết xuất khoảng 5:1), thì liều chiết xuất sẽ vào khoảng 300–1200 mg mỗi ngày. Trong trường hợp các vị thuốc được dùng dưới dạng bột, liều hoạt tính mỗi ngày sẽ cao tới 1,5–6 g/ngày. Những con số này gợi ý rằng khoảng 50 % các phương thuốc lợi mật đơn dược liệu phổ biến nhất bán ở Đức, và gần như tất cả các sản phẩm phối hợp, bị dùng dưới liều.
Chiết xuất nghệ (curcuma) được báo cáo có tính chất tăng tiết mật và thúc đẩy co bóp túi mật (Maiwald và Schwantes, 1991). Những tính chất này một phần do sự hiện diện của các curcumin, dù các chiết xuất toàn phần được cho là mạnh hơn các phân đoạn riêng lẻ. Curcuma cũng được mô tả là tác nhân kháng viêm (Ammon và Wahl, 1990).
Nghệ có truyền thống lâu đời như gia vị và dược liệu. Curcuma longa được dùng chủ yếu làm gia vị (ví dụ trong cà ri) trong khi C. xanthorrhiza được dùng nhiều hơn như dược liệu. Cả hai cây đều chứa thuốc nhuộm vàng là các curcuminoid và tinh dầu, với mỗi loài có thành phần điển hình. Cả hai loài tương đương về tác dụng lợi mật đã được biết từ lâu. Ngoài ra, các chế phẩm curcuma được mô tả có tính chất trừ phong, hạ lipid và chống ung thư. Các curcuminoid là chất chống oxy hoá mạnh, và tính chất này có thể tạo cơ sở cho các ứng dụng trị liệu mới của nghệ. Các tổng quan về dược liệu học, dược lý học, và sử dụng trị liệu của curcuma có thể tìm thấy trong Hänsel (1997) và Fintelmann và Wegener (2001).
Một nghiên cứu quan sát bốn tuần với chiết xuất C. longa (162 mg/ngày) cho thấy tác dụng chữa bệnh ở 440 bệnh nhân khó tiêu chức năng (34 %), ruột kích thích (36 %), rối loạn chức năng đường mật dưới (18 %), hoặc các rối loạn tiêu hóa không đặc hiệu khác (12 %). Mức thuyên giảm triệu chứng khó tiêu trung bình là 68 %. Tác dụng khởi phát sau khoảng một tuần. Không quan sát thấy biến cố bất lợi (Kammerer và Fintelmann, 2001).
Chiết xuất bạch khuất lớn, khi dùng cho động vật thí nghiệm, gây tăng dòng mật chậm nhưng đều, được cho là do tác dụng tăng tiết mật nhiều hơn là thúc đẩy thải mật (Baumann, 1975). Dược liệu, gồm phần trên mặt đất phơi khô của Chelidonium majus (họ Papaveraceae) thu hái khi cây đang ra hoa, chứa 0,1–1 % tổng alkaloid (khoảng 30 loại), gồm chelidonin, một hợp chất liên quan papaverin được báo cáo có tác dụng chống co thắt và giảm đau trung ương yếu. Quá liều bạch khuất lớn hoặc các chế phẩm của nó có thể gây đau dạ dày, đau quặn ruột, tiểu gấp, và đái máu kèm chóng mặt và sững sờ. Các chế phẩm trà khó định liều đúng, và vì vậy không nên dùng bạch khuất lớn dưới dạng đó. Gần đây có bằng chứng liên kết các sản phẩm thương mại với tác dụng phụ độc gan, tùy thuộc hàm lượng alkaloid, và những tác dụng này cần được thử nghiệm thêm. Schilcher (1997) đã tổng quan các khía cạnh dược phẩm và y học của điều trị bằng chế phẩm bạch khuất.
Lá boldo thu được từ cây bụi thường xanh Peumus boldus (họ Monimiaceae), họ hàng của cây nguyệt quế, bản địa các vùng khô hạn Chile. Dược liệu có vị và mùi cay nồng, thơm do hàm lượng tinh dầu. Hoạt chất thực sự của nó là boldin, một alkaloid aporphin. Vì dược liệu chứa các chất có khả năng độc (Duke, 1985), không nên dùng lâu dài và không nên dùng khi mang thai.
Chiết xuất bồ công anh (Taraxacum officinalis, họ Asteraceae) được báo cáo dẫn đến tăng dòng mật (Böhm, 1959; Pirtkien và cộng sự, 1960). Tác dụng này có thể dựa trên các nguyên lý đắng chứa chủ yếu trong rễ bồ công anh.
Fumitory (Fumaria officinalis, họ Fumariaceae) là một dược liệu châu Âu bản địa truyền thống mà các chiết xuất được báo cáo làm giảm co thắt cơ thắt Oddi và có tác dụng điều hoà chung lên chức năng đường mật (Fiegel, 1971).
Trạng thái đầy hơi kèm cảm giác đầy và buồn nôn là những than phiền điển hình của khó tiêu chức năng và nằm trong số những than phiền khởi phát phổ biến nhất mà bác sĩ đa khoa gặp. Nguyên nhân của chúng đa dạng, từ rối loạn tiêu hóa viêm nhiễm và rối loạn chức năng tiết mật/tụy đến tổn thương xơ vữa của mạch máu mạc treo. Phần lớn các ca được cho là dựa trên sự hấp thu khí kém hơn là sự hình thành khí quá mức. Dù đầy hơi và sôi bụng nói chung không đau, chúng có thể rất khó chịu cho bệnh nhân. Chúng không chỉ ảnh hưởng đến tâm trạng, cảm giác thèm ăn, và giấc ngủ mà còn có thể có tác dụng tuần hoàn bất lợi tương ứng với các phức hợp triệu chứng dạ dày–tim được Roemheld mô tả vào đầu thế kỷ.
Các chế phẩm thảo dược đóng vai trò đặc biệt trong điều trị đầy hơi. Các vị thuốc hữu ích trong việc đẩy khí để giảm đầy hơi được gọi là thuốc trừ phong (từ tiếng Latin carminare, làm sạch). Tài liệu dược lý (Gunn, 1920; Sigmund và McNally, 1969) định nghĩa thuốc trừ phong là các chế phẩm, ban đầu được dùng cùng thức ăn, tạo cảm giác ấm khi uống và thúc đẩy thải khí tiêu hóa sau bữa ăn qua trung tiện hoặc ợ hơi. Những sản phẩm này bao gồm tinh dầu cũng như các chế phẩm thảo dược và chiết xuất thực vật có hàm lượng tinh dầu cao, đáng kể nhất là caraway, thì là, và hồi cũng như bạc hà, cúc la mã, tía tô dại (lemon balm), và rễ bạch chỉ.
Ít nhất là in vitro, đã được xác lập rõ rằng nhiều tinh dầu dùng làm thuốc trừ phong có tác dụng chống co thắt (Schwenk và Horbach, 1978; Förster, 1983; Reiter và Brandt, 1985). Điều này đặc biệt áp dụng cho tinh dầu bạc hà (Taylor và cộng sự, 1983; Hills và Aaronson, 1991). Các nghiên cứu trên người đã cho thấy dùng tinh dầu bạc hà có thể làm giãn cơ thắt thực quản dưới trong vài phút, cân bằng áp lực trong lòng giữa dạ dày và thực quản (Sigmund và McNally, 1969). Người ta thấy rằng các chiết xuất cồn của các vị thuốc trừ phong điển hình — caraway, thì là, và hồi — có hoạt tính chống co thắt, nhưng tinh dầu của chúng thì không (Förster, 1983); thực vậy, các chất sau có xu hướng làm tăng trương lực cơ và kích thích nhu động ruột (Brand, 1988). Vì vậy, dù thuốc trừ phong chắc chắn có hiệu quả từ quan điểm người dùng, các cơ chế làm nền cho hiệu quả của chúng vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Caraway (Carum carvi): quả chín phơi khô (thường gọi là hạt) của cây này thuộc họ Apiaceae được coi là điển hình và hiệu quả nhất trong các vị thuốc trừ phong. Caraway là cây hai năm mọc hoang ở châu Âu và châu Á, nhưng dược liệu dùng cho mục đích y học và gia vị hầu như chỉ thu được từ trồng trọt. Quả caraway chứa 2–7 % tinh dầu và khoảng 10–20 % dầu béo. Tinh dầu gồm chủ yếu carvon (50–60 %) và limonen. Các chiết xuất cồn caraway đã được dùng trong nhiều thế kỷ như thuốc bổ dạ dày.
Thì là (Foeniculum vulgare), cũng thuộc họ Apiaceae, cao 1–2 m và bản địa nam châu Âu. Quả (hạt) của nó được dùng trong y học và chứa 2–6 % tinh dầu và 9–12 % dầu béo. Tinh dầu thì là gồm chủ yếu fenchon và anethol. Quả chủ yếu có tác dụng trừ phong nhưng cũng là thuốc long đờm nhẹ, đặc biệt ở trẻ em. Thì là cũng là chất điều chỉnh hương vị tuyệt vời cho các hỗn hợp trà trừ phong. Ngoài ra, trà thì là là phương thuốc phổ biến ở châu Âu cho trẻ sơ sinh khó tiêu và tiêu chảy. Chỉ cho trẻ uống trà thì là trong giai đoạn nhịn ăn ban đầu không chỉ cung cấp dịch cho trẻ mà còn tạo tác dụng trừ phong làm giảm đầy hơi và làm dịu co thắt ruột.
Hồi (Pimpinella anisum) bản địa phương Đông nhưng cũng được trồng ở một số vùng của Đức. Giống như caraway và thì là, hồi thuộc họ Apiaceae. Nó có mùi hăng và cao khoảng 1/2 m. Hạt hồi (về thực vật là quả) chứa 2–3 % tinh dầu và khoảng 10 % dầu béo. Thành phần chính của tinh dầu là anethol. Hồi là thuốc trừ phong kém mạnh hơn caraway nhưng được báo cáo có tác dụng long đờm mạnh hơn. Weiss (1991) xếp các vị thuốc họ Hoa tán theo thứ tự giảm dần tác dụng trừ phong và tăng dần tác dụng long đờm: caraway, thì là, hồi.
Các vị thuốc khác được coi là có tác dụng trừ phong là cúc la mã, bạc hà, tía tô dại, rễ bạch chỉ, và hạt ngò. Rễ bạch chỉ có mùi khó chịu và vị cay, đắng. Nó chứa khoảng 0,4–0,8 % tinh dầu. Quả ngò, bản địa vùng Địa Trung Hải, có mùi thơm cay và vị hơi bỏng. Mùi và vị của chúng do hàm lượng tinh dầu, gồm chủ yếu linalool (60–70 %). Phần trên mặt đất của kinh giới (marjoram) cũng được cho là có tác dụng trừ phong yếu nhưng chủ yếu được dùng làm gia vị nấu ăn.
Một phối hợp cố định tinh dầu bạc hà và tinh dầu caraway (90 mg + 50 mg mỗi liều; Enteroplant) đã được phê duyệt ở Đức dưới dạng viên nang bao tan trong ruột như một phương thuốc cho "các than phiền khó tiêu, đặc biệt khi kèm đầy hơi, cảm giác đầy, và co thắt nhẹ đường tiêu hóa". Hai nghiên cứu có đối chứng đã được thực hiện với sản phẩm này ở người khỏe mạnh, và bốn thử nghiệm trị liệu đã được tiến hành ở bệnh nhân khó tiêu chức năng (một nghiên cứu kết hợp với IBS).
Các nghiên cứu mù đôi cách đan chéo trên tổng cộng 30 người khỏe mạnh sử dụng kỹ thuật đo áp lực chuẩn hoá để ghi nhận tác dụng giãn cơ của hai thành phần riêng biệt là tinh dầu bạc hà và tinh dầu caraway cũng như của sự kết hợp của chúng (tác dụng cộng gộp) ở dạ dày và tá tràng người (Micklefield, 2000; Micklefield và cộng sự, 2000).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược được thực hiện ở 45 bệnh nhân khó tiêu không loét, kết hợp ở một số ca với IBS. Phác đồ điều trị gồm 1 viên nang dùng 3 lần mỗi ngày trong 4 tuần. Các thước đo kết cục chính là cường độ đau dựa trên thang 6 điểm và đánh giá toàn cục của bác sĩ bằng thang CGI. Cả hai tiêu chí sau 2 và 4 tuần điều trị đều cho thấy sự vượt trội có ý nghĩa thống kê của phối hợp tinh dầu bạc hà/caraway so với giả dược (May và cộng sự, 1996).
Trong một nghiên cứu mù đôi khác, sản phẩm phối hợp Enteroplant (1 viên nang hai lần mỗi ngày cộng 1 viên nang giả dược) được so sánh với thuốc tăng nhu động cisaprid (10 mg ba lần mỗi ngày) ở 118 bệnh nhân khó tiêu chức năng. Các thước đo kết cục gồm điểm đau (với thang tương tự thị giác), tần suất đau, và tổng điểm triệu chứng. Hai thuốc thử nghiệm không cho thấy khác biệt ở bất kỳ thước đo kết cục nào (Madisch và cộng sự, 1999).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác được thực hiện ở 96 bệnh nhân khó tiêu chức năng. Thước đo kết cục chính là mức giảm cường độ đau vùng thượng vị trong 28 ngày điều trị với 1 viên nang Enteroplant hai lần mỗi ngày so với giả dược. Nghiên cứu này cũng cho thấy sự vượt trội có ý nghĩa của phối hợp tinh dầu bạc hà/caraway ở cả thước đo kết cục chính và một số tham số thứ cấp (May và cộng sự, 2000).
Các nghiên cứu trên ở bệnh nhân khó tiêu chức năng không bao gồm dữ liệu về chất lượng cuộc sống. Khía cạnh này được khảo sát trong một nghiên cứu mù đôi đa trung tâm khác. Tổng cộng 114 bệnh nhân được nhận vào nghiên cứu và phân ngẫu nhiên. Mức độ triệu chứng khó tiêu được xác định bằng Chỉ số khó tiêu Nepean (NDI) đã được thẩm định. Các thước đo kết cục chính là khác biệt về tổng điểm 1 (điểm phụ NDI dựa trên cường độ đau vùng thượng vị, than phiền vùng thượng vị, co thắt vùng thượng vị, và cảm giác đầy vùng thượng vị) và tổng điểm 2 (điểm phụ NDI dựa trên cường độ áp lực vùng thượng vị và cảm giác đầy sau khi ăn hoặc tiêu hóa chậm) giữa ngày 0 và ngày 29. Tiêu chí thứ cấp là điểm triệu chứng và tổng điểm NDI. Phân tích theo ý định điều trị được dùng để xác nhận. Như trong các nghiên cứu trước, Enteroplant vượt trội có ý nghĩa thống kê so với điều trị giả dược ở mọi thước đo kết cục và tiêu chí. Mức giảm lớn hơn đáng kể đạt được ở cả hai tổng điểm (Holtmann, 2003).
Chuyên khảo Ủy ban E về thân rễ gừng nêu rằng liều trung bình mỗi ngày tương đương 2–4 g dược liệu thô được chỉ định để điều trị "các than phiền khó tiêu" và "phòng say tàu xe" (Blumenthal và cộng sự, 1998). Một phân tích tổng hợp về hiệu quả đối với buồn nôn và nôn dựa trên 6 nghiên cứu ngẫu nhiên — 3 nghiên cứu về buồn nôn và nôn sau phẫu thuật, một về say sóng, một về ốm nghén, và một về nôn liên quan hóa trị. Ở liều 1 g dược liệu nghiền bột, hiệu quả trong mọi nghiên cứu tốt hơn giả dược hoặc tương đương metoclopramid. Tuy nhiên, nhìn chung, dữ liệu từ ba nghiên cứu sau phẫu thuật cho thấy không có khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức cải thiện buồn nôn của gừng so với giả dược (Ernst và Pittler, 2000).
Một nghiên cứu có đối chứng giả dược khác được thực hiện ở 70 phụ nữ Thái mang thai ở hoặc trước 17 tuần thai. Phụ nữ có buồn nôn hoặc nôn được phân ngẫu nhiên nhận gừng uống 1 g mỗi ngày hoặc giả dược trong 4 ngày. Được chấm bằng thang tương tự thị giác, triệu chứng giảm 2,1 điểm ở nhóm gừng so với 0,9 điểm ở nhóm giả dược (p < 0,001). Khác biệt tương ứng cũng được tìm thấy ở số đợt nôn (Vutyavanich và cộng sự, 2001).
Kết quả của các nghiên cứu điều trị có đối chứng này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng tính chất chống nôn của thân rễ gừng, được các thủy thủ trân trọng trong nhiều thế kỷ, vẫn có ứng dụng trị liệu ngày nay.
Một sản phẩm phối hợp chứa chín thành phần, với tên thương mại Iberogast, nằm trong 10 thuốc thảo dược được kê nhiều nhất ở Đức (xem Bảng A3 trong Phụ lục). Sản phẩm chứa cồn thuốc của hai vị đắng — wild candytuft (Iberis amara) và rễ bạch chỉ — cùng với chiết xuất từ hoa cúc la mã, hạt caraway, quả milk thistle (Silybum marianum), lá tía tô dại, lá bạc hà, bạch khuất lớn, và rễ cam thảo. Tác dụng trị liệu chủ đạo trong một ca cụ thể có thể là tác dụng bổ của chiết xuất candytuft và rễ bạch chỉ hoặc tác dụng giãn cơ nhiều hơn của các chiết xuất thảo dược khác, tùy thuộc bệnh sinh lý ban đầu (Rösch, 2000). Với đặc tính tác dụng này, sản phẩm có phân loại trung gian giữa thuốc đắng và thuốc chống khó tiêu.
Một tổng quan các nghiên cứu về hiệu quả của Iberogast (Rösch, 2000) trình bày dữ liệu từ 8 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, 4 trong đó là các nghiên cứu cũ hơn trên tổng cộng 158 bệnh nhân "rối loạn tiêu hóa chức năng hoặc thực thể". Ba nghiên cứu khác (tổng cộng 486 bệnh nhân) được thực hiện ở bệnh nhân khó tiêu chức năng (dạ dày kích thích), mỗi nghiên cứu so sánh sản phẩm phối hợp với một hỗn hợp thử nghiệm thảo dược khác nhau và với giả dược (2 nghiên cứu) hoặc với thuốc tăng nhu động cisaprid (1 nghiên cứu). Thời gian điều trị là 4 tuần, và kết cục được đo bằng điểm than phiền bao gồm 11 triệu chứng. Trong các nghiên cứu này, Iberogast vượt trội có ý nghĩa so với giả dược hoặc tương đương cisaprid. Một nghiên cứu khác với thiết kế tương tự được thực hiện ở 208 bệnh nhân IBS. Cải thiện đáng kể hồ sơ than phiền và đau đạt được sau 4 tuần điều trị, với độ dung nạp tương đương giả dược (Rösch, 2000; Madisch và cộng sự, 2000; Madisch và cộng sự, 2001).
Liệu pháp thay thế bằng enzyme tiêu hóa có thể được dùng để cố gắng làm giảm các than phiền do suy tụy ngoại tiết kèm khó tiêu. Điều này liên quan đến việc dùng các sản phẩm phối hợp chứa lipase, amylase, và protease. Phần lớn các sản phẩm này chứa chế phẩm làm từ mô tụy động vật. Một số sản phẩm phối hợp (ví dụ Esberizym) cũng chứa protease thực vật — bromelain, có nguồn gốc từ nước ép tươi của cây dứa (Ananas comosus), và papain, thu được từ nhựa mủ của quả đu đủ (Carica papaya) chín mềm. Vì không có hội chứng lâm sàng nào biện minh cho việc thay thế protease như liệu pháp đơn độc, và dường như không có lý do để phối hợp protease bromelain và papain với các chế phẩm khác trong nhóm này, Ủy ban E của Cơ quan Y tế Liên bang Đức cũ (nay là Viện Thuốc và Thiết bị Y tế Liên bang Đức) đã không chấp thuận việc dùng bromelain và papain cho liệu pháp thay thế trong suy tiêu hóa.
Chỉ định: chán ăn, các than phiền khó tiêu kèm đầy hơi và cảm giác đầy. Chống chỉ định: loét dạ dày và tá tràng. Tác dụng phụ: thỉnh thoảng đau đầu ở bệnh nhân nhạy cảm với thuốc đắng.
Rx Cồn thuốc đắng theo Dược điển Đức 6. Hướng dẫn: uống 10–20 giọt trong nửa cốc nước trước bữa ăn.
Thuốc bổ dạ dày thơm theo Weiss (1982): Rx Cồn thuốc long đởm; cồn thuốc ngải đắng; cồn thuốc bạc hà 10,0. Hướng dẫn: (như trên).
Trà đắng theo Dược điển Áo*): Rx Ngải đắng 20,0; centaury 20,0; lá bogbean 15,0; rễ long đởm 15,0; vỏ cam đắng 20,0; vỏ quế 10,0 — trộn làm trà. Hướng dẫn: lấy 2 thìa cà phê cho 1 cốc, hãm, uống 30 phút trước bữa ăn vài lần mỗi ngày. *) Đã sửa đổi để bỏ rễ calamus.
Trà dạ dày I theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Rễ long đởm 20,0; vỏ cam đắng 20,0; centaury 25,0; ngải đắng 25,0; vỏ quế 10,0.
Trà dạ dày II theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Rễ bạch chỉ 25,0; cỏ thi (yarrow) 25,0; centaury 15,0; ngải đắng 15,0; hạt hồi 5,0; hoa ngô 5,0; hoa cam 5,0; hương thảo (rosemary) 5,0.
Trà dạ dày III theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Ngải đắng 25,0; cỏ thi 25,0; lá tía tô dại 25,0; lá mâm xôi 5,0; hoa ngô 5,0; hoa cam 5,0; hoa cúc vạn thọ (calendula) 5,0; lá xô thơm 5,0.
Trà dạ dày IV theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Rễ long đởm 20,0; lá và rễ bồ công anh 35,0; centaury 30,0; húng quế 5,0; hoa cúc vạn thọ 5,0; lá xô thơm 5,0.
Ghi chú: mỗi công thức nên kèm (1) câu "trộn làm trà" và (2) cùng hướng dẫn đã nêu cho trà theo Dược điển Áo.
Chỉ định: điều trị hỗ trợ các than phiền túi mật không viêm có rối loạn dòng mật, và cả các than phiền tiêu hóa kèm đầy hơi và khó tiêu. Chống chỉ định: viêm hoặc tắc ống mật; tắc ruột. Hướng dẫn cho bệnh nhân: hãm 1 thìa cà phê trong 1 cốc nước (khoảng 150 mL); uống 1 cốc mới pha 30 phút trước bữa ăn, 3 hoặc 4 lần mỗi ngày.
Trà mật I theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Lá và rễ bồ công anh 30,0; thân rễ nghệ Java 20,0; lá bạc hà 20,0; quả milk thistle 20,0; quả caraway 10,0.
Trà mật II theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Lá và rễ bồ công anh 15,0; thân rễ nghệ Java 20,0; lá bạc hà 20,0; cỏ thi 20,0; hạt thì là 5,0; cúc la mã 5,0; cúc vạn thọ 5,0; rễ cam thảo 5,0; ngải đắng 5,0.
Các than phiền như đầy hơi, sôi bụng, và co thắt nhẹ đường tiêu hóa; cả các than phiền tiêu hóa do thần kinh.
Cồn thuốc caraway phức hợp theo Chỉ mục công thức kê đơn Đức: Rx Tinh dầu caraway 2,0; cồn thuốc nữ lang (valerian) đủ 20,0. Hướng dẫn: uống 30 giọt trong nước, 3 lần mỗi ngày.
Thuốc xoa trừ phong theo Fintelmann: Rx Tinh dầu caraway 2,0; dầu ô liu đủ 20,0. Hướng dẫn: dùng ngoài cho đầy hơi; xoa vài giọt quanh vùng rốn.
Cách pha và dùng: rót nước sôi (khoảng 150 mL) lên 1–2 thìa cà phê hỗn hợp trà, hãm 10 phút rồi lọc. Uống 1 cốc ấm sau mỗi bữa ăn.
Trà trừ phong theo Chỉ mục công thức kê đơn Đức (DRF, 1950): Rx Cúc la mã; bạc hà; rễ nữ lang; quả caraway; hạt hồi — aa, đủ 100,0. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà tiêu hóa I theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Rễ nữ lang; quả caraway; bạc hà; cúc la mã — aa, đủ 100,0. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà tiêu hóa III theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Hạt thì là 30,0; quả ngò 5,0; hoa cúc vạn thọ 5,0; hoa ngô 5,0. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà tiêu hóa IX theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Hạt hồi; hạt thì là; quả caraway; cúc la mã; cỏ thi — aa, đủ 100,0. Hướng dẫn: (xem trên).
Trà tiêu hóa XII theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Cúc la mã 30,0; rễ cam thảo 30,0; cỏ thi; hoa dấp cá; lá tía tô dại; hoa cúc vạn thọ; vỏ quế — các lượng còn lại không đọc rõ trong bản quét (theo mẫu là aa, đủ 100,0). Hướng dẫn: (xem trên).
Hội chứng ruột kích thích (IBS, còn gọi là đại tràng kích thích) là một rối loạn chức năng mạn tính phổ biến, được định nghĩa là sự kết hợp thay đổi của các triệu chứng tiêu hóa mạn tính và tái phát mà không có bất thường cấu trúc hoặc bệnh lý sinh hoá nào xác định được. Các triệu chứng chính là đau bụng, táo bón, tiêu chảy, thay đổi đại tiện, và đầy hơi. Rối loạn chức năng nhu động tiêu hóa, tăng nhạy cảm toàn thân của cơ trơn tạng, và tăng cảm giác đau tạng được đặt giả thuyết là các yếu tố bệnh sinh lý. Các yếu tố tâm bệnh lý, đặc biệt là rối loạn lo âu, cũng đóng vai trò và gợi ý rằng IBS liên quan đến các rối loạn dạng cơ thể (F45 trong phân loại ICD 10). Chẩn đoán được thực hiện bằng cách loại trừ bệnh thực thể theo tiêu chuẩn Manning (Manning và cộng sự, 1978) hoặc tiêu chuẩn chẩn đoán Rome cho rối loạn chức năng ruột và đau bụng chức năng (Thompson và cộng sự, 1992).
IBS rất phổ biến. Tỉ lệ mắc ở các nước châu Âu, Hoa Kỳ, Trung Quốc, và Nhật Bản được ước tính từ 10 % đến 25 % dân số trưởng thành (Camilleri và Choi, 1997). Từ 30 % đến 50 % bệnh nhân được bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa khám có IBS. Triệu chứng khởi phát trước 35 tuổi ở khoảng 50 % ca, và 40 % khác khởi phát trong độ tuổi 35–50. Phụ nữ bị ảnh hưởng thường xuyên hơn nam giới. Nguyên nhân chưa rõ (Maxwell và cộng sự, 1997).
Điều trị là điều trị triệu chứng và phụ thuộc biểu hiện cá nhân. Táo bón có thể được điều trị bằng bổ sung chất xơ như cám lúa mì, hạt lanh, hoặc psyllium, trong khi tiêu chảy được xử lý bằng cách giảm lượng chất béo trong chế độ ăn và, nếu cần, dùng thuốc chống tiêu chảy làm giảm nhu động ruột. Đau bụng và co thắt có thể được điều trị bằng thuốc chống co thắt kiểu mebeverin, nhưng tinh dầu bạc hà có hiệu quả ngang bằng hoặc hơn (xem Mục 5.3.2.5). Thuốc chống trầm cảm được khuyến nghị cho điều trị các rối loạn dạng cơ thể, đặc biệt khi có lo âu đáng kể. Trong lĩnh vực thực vật trị liệu, các chế phẩm cỏ thánh John có thể được xem xét cho mục đích này (xem Mục 2.2). Bất kể loại dược trị liệu được dùng, bác sĩ có trách nhiệm quản lý và tư vấn bệnh nhân. Người ta ước tính rằng 40–70 % thành công trong điều trị ruột kích thích dựa trên các hiệu ứng tâm động lực (Friedmann, 1991; Maxwell và cộng sự, 1997; Jailwala và cộng sự, 2000). Các hiệu ứng dược động lực, có tầm quan trọng thứ cấp trong đáp ứng điều trị tổng thể, hiện được coi là thuận lợi nhất cho các tác nhân chống co thắt và kém thuận lợi nhất cho các tác nhân tạo khối.
Bạc hà dược dụng (Mentha piperita; họ Lamiaceae) là một cây lai được trồng lần đầu ở Anh vào cuối thế kỷ XVII; nó không mọc hoang. Việc trồng trọt đã tạo ra một số giống được phân biệt bởi dáng, sức sinh trưởng, tính kháng, và hàm lượng tinh dầu. Giống quan trọng nhất vẫn là bạc hà Mitcham, được trồng lần đầu ở Anh hơn 200 năm trước.
Bạc hà là cây lâu năm cao khoảng 30–80 cm và mọc nhiều thân bò dưới đất và trên mặt đất (stolon). Các cây họ hàng mọc hoang (ví dụ bạc hà nước, bạc hà lá quăn) kém hơn nhiều so với bạc hà về hương thơm, vị, và hàm lượng tinh dầu.
Tất cả các phần trên mặt đất của bạc hà được thu hoạch bằng máy ngay trước khi cây ra hoa và được sấy ở nhiệt độ thấp. Dược liệu phải chứa ít nhất 1,2 % tinh dầu. Nó cũng chứa 6–12 % tanin cùng flavonoid, triterpen, và các nguyên lý đắng (Wichtl, 1989). Lá bạc hà khô được dùng để pha trà.
Tinh dầu bạc hà, thu được bằng chưng cất hơi nước dược liệu tươi hoặc khô, là chất lỏng không màu đến xanh nhạt với mùi hăng của bạc hà. Nó có vị đầu tiên bỏng và hậu vị mát, đặc biệt khi hít không khí qua miệng. Đến nay, 85 hợp chất hoá học đã được phân lập từ tinh dầu bạc hà. Thành phần chính (khoảng 50–60 %) là menthol, chất này kết tinh một phần ở nhiệt độ thấp. Tinh dầu bạc hà cũng chứa menthon (5–30 %), một số ester (khoảng 5–10 %), và lượng nhỏ cineol cùng các terpen khác.
Các nghiên cứu về thải trừ menthol qua thận sau khi uống tinh dầu bạc hà được thực hiện trên tổng cộng 25 bệnh nhân và người khỏe mạnh. Một nghiên cứu gồm 6 người khỏe mạnh và 6 bệnh nhân mở hồi tràng, mỗi người nhận 0,4 mL tinh dầu bạc hà trong 2 dạng bào chế khác nhau (dạng gốc hoặc gắn với chất mang đại phân tử). Sau đó thải trừ menthol qua nước tiểu (dưới dạng glucuronid) được đo trong 24 giờ. Tổng thải trừ menthol ở người khỏe mạnh là 35 % lượng uống vào ở dạng dầu gốc và 40 % ở dạng viên nang giải phóng chậm. Nồng độ menthol thải trừ đạt đỉnh ở 2 giờ với dạng dầu và 4–6 giờ với dạng viên nang. Thải trừ menthol qua nước tiểu ở bệnh nhân mở hồi tràng là 17 % với dầu gốc và 35 % với viên nang. Điều này cho thấy một phần đáng kể tinh dầu bạc hà uống vào đến được hồi tràng tận và đại tràng (Somerville và cộng sự, 1984). Trong một nghiên cứu thứ hai, mỗi người trong 13 người khỏe mạnh nhận 0,6 mL tinh dầu bạc hà trong 2 dạng giải phóng chậm khác nhau. Thải trừ menthol và chất chuyển hoá glucuronid của nó qua nước tiểu lại được đo trong 24 giờ. Thải trừ đạt đỉnh ở 5 giờ với một dạng và 3 giờ với dạng kia. Nửa đời thải trừ tận cùng dựa trên thải trừ qua nước tiểu là khoảng 4 giờ với cả hai dạng. Trong khi 5 người dùng dạng hấp thu nhanh hơn than phiền buồn nôn và khó chịu bụng nhẹ, không bệnh nhân nào dùng dạng kia than phiền tác dụng phụ. Điều này có thể có nghĩa là tinh dầu bạc hà được dung nạp tốt hơn khi dùng liều cao hơn ở dạng giải phóng chậm (White và cộng sự, 1987). Còn nghi ngờ liệu hiệu quả trị liệu ở bệnh nhân IBS có được cải thiện nhờ hấp thu một phần ở hồi tràng xa hoặc đại tràng gần khi dùng sản phẩm giải phóng chậm hay không, vì bệnh nhân dùng tinh dầu bạc hà cho đau quặn cấp thường thấy giảm trong 30 phút sau khi dùng chế phẩm. Tinh dầu bạc hà được cho là ức chế hoạt tính cytochrome P450 (CYP3A4) ở gan và do đó có thể làm tăng nồng độ hoạt tính của một số thuốc trong cơ thể khi dùng đồng thời (Dresser và cộng sự, 2002).
Tinh dầu bạc hà có tác dụng chống co thắt trên các đoạn hồi tràng cô lập (thỏ và mèo) ở độ pha loãng không lớn hơn 1:20.000. Tác dụng này, có thể đảo ngược, được đánh dấu bằng sự giảm số lượng và biên độ các cơn co thắt tự phát, trong một số trường hợp đến mức liệt hoàn toàn. Tinh dầu bạc hà đối kháng tác dụng gây co thắt của bari clorid, pilocarpin, và physostigmin (Gunn, 1920). Nó làm giãn cơ dọc hồi tràng, dù kém mạnh hơn papaverin ở tác dụng này (Brandt, 1988). Tinh dầu bạc hà tác động cạnh tranh với nifedipin và phong bế các kích thích Ca2+. Vì vậy, tác dụng chống co thắt của tinh dầu bạc hà dựa trên các tính chất đặc trưng của chất đối kháng Ca2+ (Taylor và cộng sự, 1983; Hawthorn và cộng sự, 1988; Hills và Aaronson, 1991; Beesley và cộng sự, 1996). Menthol-β-glucuronid có thể hoạt động như tiền thuốc cho việc đưa chất giãn cơ menthol đến đại tràng (Nolen và Friend, 1994). Các chiết xuất cồn từ phần trên mặt đất của bạc hà có tác dụng mạnh nhất so với chiết xuất của các vị thuốc khác chứa tinh dầu (tía tô dại, hương thảo, cúc la mã, thì là, caraway, và cam quýt) (Förster và cộng sự, 1980).
Một hỗn dịch nước của tinh dầu bạc hà được tiêm dọc đường sinh thiết ở 20 bệnh nhân đã ngăn ngừa co thắt đại tràng thường xảy ra trong nội soi (Leicester và Hunt, 1982). Hiệu quả của tinh dầu bạc hà thêm vào bữa ăn cản quang bari sulfat được thử trong một nghiên cứu mù đôi ở 141 bệnh nhân. Sau khi kiểm tra cản quang, 60 % bệnh nhân trong nhóm dùng tinh dầu bạc hà không còn co thắt tồn dư so với 35 % bệnh nhân trong nhóm giả dược (Sparks và cộng sự, 1995). Tinh dầu bạc hà làm giãn cơ thắt thực quản khi dùng đường uống (15 giọt dầu pha trong 30 mL nước), loại bỏ chênh lệch áp lực giữa dạ dày và thực quản và cho phép trào ngược xảy ra (Sigmund và McNally, 1969).
Hiệu quả của tinh dầu bạc hà thêm vào hỗn dịch bari sulfat trong việc làm giảm co thắt cơ đại tràng trong thụt tháo cản quang được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi ở 141 bệnh nhân. Không còn co thắt tồn dư ở một tỉ lệ đáng kể bệnh nhân trong nhóm được điều trị (60 %) so với nhóm chứng (35 %). Không có tác dụng bất lợi nào lên chất lượng của lần kiểm tra (Sparks và cộng sự, 1995). Chín nghiên cứu lâm sàng có đối chứng được thực hiện trên tổng cộng 366 bệnh nhân IBS để thử hiệu quả trị liệu của tinh dầu bạc hà (Bảng 5.4). Tổng liều mỗi ngày, chia 3 lần, dao động 0,6–1,2 mL, và thời gian điều trị dao động 14–180 ngày. Trong khi 3 nghiên cứu (Nash và cộng sự, 1986; Lawson và cộng sự, 1988; Shaw và cộng sự, 1991) không thấy lợi ích trị liệu, kết quả của 6 nghiên cứu còn lại trong Bảng 5.4 cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê của liệu pháp tinh dầu bạc hà. Một phân tích tổng hợp thống kê 8 nghiên cứu cho thấy điều trị IBS bằng tinh dầu bạc hà hiệu quả hơn điều trị bằng giả dược. Cần lưu ý rằng một số nghiên cứu cũ hơn có nhược điểm phương pháp nghiêm trọng bao gồm tiêu chuẩn đưa vào mơ hồ và thời gian điều trị quá ngắn. Tuy nhiên, kết quả tổng thể của phân tích tổng hợp ủng hộ hiệu quả trị liệu của tinh dầu bạc hà trong IBS (Pittler và Ernst, 1998). Một kết quả điển hình từ một nghiên cứu điều trị (Liu và cộng sự, 1997) được trình bày bằng đồ thị. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác được thực hiện ở 39 bệnh nhân dùng sản phẩm phối hợp chứa tinh dầu bạc hà (90 mg) và tinh dầu caraway (50 mg). Tiêu chí chính của nghiên cứu, mức giảm cường độ đau, cải thiện đáng kể (P = 0,025) so với nhóm giả dược (Mey và cộng sự, 1996).
Chuyên khảo Ủy ban E cũng quy cho tinh dầu bạc hà tác dụng lợi mật (Blumenthal và cộng sự, 1998). Tác dụng giảm đau của tinh dầu bạc hà bôi ngoài được bàn trong Mục 8.5.
| Tác giả đầu, năm | Số bệnh nhân | Liều tinh dầu bạc hà mỗi ngày (mL) | Thời gian điều trị (ngày) | Cải thiện toàn cục: thuốc so với giả dược |
|---|---|---|---|---|
| Rees, 1979 | 16 | 0,6–1,2 | 21 | 13/15 so với 2/16 |
| Dew, 1984 | 29 | 0,6–1,2 | 14 | 24/29 so với 5/29 |
| Nash, 1986 | 33 | 1,2 | 14 | 13/33 so với 17/33 |
| Lech, 1988 | 42 | 0,6 | 28 | 13/19 so với 6/23 |
| Lawson, 1988 | 25 | 0,6–1,2 | 28 | ns so với giả dược |
| Carling, 1989 | 38 | 0,6–1,2 | 14 | 17/30 so với 5/13 |
| Schneider, 1990 | 47 | — | 42 | Đau: p < 0,01 nghiêng về thuốc thử |
| Shaw, 1991 | 35 | 0,6 | 180 | 3/17 so với 13/18 |
| Liu, 1997 | 101 | 0,6–0,8 | 28 | 41/52 so với 21/49 |
| GHI CHÚ: Ngoại trừ các nghiên cứu của Lech và Liu và cộng sự (thiết kế nhóm song song) và của Shaw (nghiên cứu mở so sánh tinh dầu bạc hà với liệu pháp quản lý căng thẳng), các nghiên cứu còn lại là mù đôi có đối chứng giả dược với thiết kế cách đan chéo (theo Pittler và Ernst, 1998). | ||||
Dùng trà bạc hà lâu dài không liên quan đến rủi ro hay tác dụng phụ đáng kể. Không nên bôi tinh dầu bạc hà lên vùng mũi của trẻ nhỏ vì nó có thể gây co thắt thanh môn và ngừng thở. Uống lượng quá lớn tinh dầu bạc hà có liên quan đến viêm thận kẽ và suy thận cấp. Liều gây chết ước tính của menthol ở người là khoảng 2–9 g. Không có tác dụng gây đột biến hay gây ung thư nào của tinh dầu bạc hà được báo cáo. Một tổng quan về rủi ro và tác dụng phụ của lá và tinh dầu bạc hà có thể tìm thấy trong Bowen và Cubbin (1993).
Hai chuyên khảo Ủy ban E năm 1986 nêu rằng lá bạc hà được chỉ định cho "các cơn đau quặn ở vùng tiêu hóa, túi mật, hoặc đường mật", và tinh dầu bạc hà có thể uống trong cho "các cơn đau quặn ở đường tiêu hóa trên và đường mật, đại tràng kích thích, và các bệnh tiết dịch của đường hô hấp trên". Liều trung bình mỗi ngày 3–6 g được khuyến nghị cho lá bạc hà dùng dạng trà. Liều trung bình 6–12 giọt mỗi ngày được khuyến nghị cho tinh dầu bạc hà. Liều đơn trung bình 0,2 mL, hoặc liều trung bình mỗi ngày 0,6 mL, được khuyến nghị cho điều trị IBS. Bệnh nhân mắc tình trạng này nên dùng viên bao tan trong ruột trước bữa ăn để đảm bảo viên không tan trong dạ dày cùng nhũ chấp (phần lớn các thử nghiệm lâm sàng với tinh dầu bạc hà điều trị triệu chứng IBS được thực hiện với viên bao tan trong ruột). Ủy ban nêu không có chống chỉ định cho dược liệu. Tinh dầu chống chỉ định khi tắc đường mật, viêm túi mật, và tổn thương gan nặng, và không nên bôi lên vùng mặt của trẻ nhỏ (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Tình trạng viêm niêm mạc dạ dày, từ các thể viêm dạ dày tương đối nhẹ cho đến bệnh loét dạ dày – tá tràng, được điều trị bằng thuốc theo ba hướng: các chất trung hoà acid (kháng acid), các chất ức chế tiết acid (kháng cholinergic, kháng thụ thể H2), và các thuốc làm dịu, chống viêm cùng các thuốc kháng sinh. Liệu pháp thảo dược đã đóng góp đáng kể cho liệu pháp kháng cholinergic, ít nhất là ở góc độ lịch sử, bởi các alkaloid chiết từ cà độc dược (Atropa belladonna) — atropine và scopolamine — chính là nguyên mẫu của toàn bộ nhóm thuốc kháng cholinergic. Tuy nhiên, do khoảng điều trị hẹp, các chế phẩm bào chế từ lá cà độc dược hoặc từ cà độc dược lông (Hyoscyamus niger) (chứa 0,2–0,3 % hyoscyamine và scopolamine) ngày nay không thể được khuyến nghị, nghĩa là không dùng cho chính các chỉ định này (chúng vẫn được chấp thuận và phù hợp cho những chỉ định khác, không thuộc đường tiêu hoá).
Một số dược liệu chứa chất nhầy có tính làm dịu, có thể giảm kích ứng tại chỗ trong viêm dạ dày cấp, đặc biệt là hạt lanh, lá và rễ thục quỳ (marshmallow), và lá cẩm quỳ (common mallow). Một bài thuốc dân gian đã được chứng minh ở phương diện này là hạt lanh, nên được ngâm trước trong nước khoảng 30 phút, tương tự cách dùng hạt lanh làm thuốc nhuận tràng (xem Mục 5.6.2.2). Hạt lanh cũng có thể được phối hợp với các chế phẩm hoa cúc la mã.
Các thuốc thảo dược chính được dùng ngày nay để làm giảm viêm dạ dày là hoa cúc la mã cùng các chế phẩm của nó và các chế phẩm rễ cam thảo. Tác dụng của chúng được cho là dựa trên hoạt tính chống viêm và tính làm dịu.
Cúc la mã Đức (Matricaria recutita) là một trong những cây thuốc được biết đến rộng rãi nhất và đa dụng nhất. Nhiều ứng dụng da liễu của nó được bàn trong Chương 8.
Ngày nay người ta cho rằng hoa cúc la mã có được tính trị liệu nhờ ba nhóm hoạt chất. Thứ nhất là các tinh dầu terpenoid (hàm lượng 0,25–1 %), đặc biệt là bisabolol và chamazulene, cả hai đều thể hiện tác dụng chống viêm nhẹ trên động vật thí nghiệm (Isaak, 1980). Tiếp theo là các flavonoid (hàm lượng khoảng 2,4 %), trong đó apigenin thể hiện hoạt tính đặc biệt rõ với vai trò chất chống co thắt. Cuối cùng, hoa cúc la mã có hàm lượng 5–10 % chất nhầy giống pectin. Người ta tin rằng những chất này được giải phóng ưu tiên trong quá trình hãm trà và tác động nhanh để làm dịu kích ứng niêm mạc dạ dày.
Hoa cúc la mã pha thành dịch sắc, hoặc có trong một chế phẩm dựa trên dịch chiết ethanol, có hoạt tính chống viêm và chống co thắt nhẹ. Điều này củng cố các quan sát của thầy thuốc rằng việc dùng hoa cúc la mã trong các đợt bùng phát cấp của bệnh loét mạn tính giúp thúc đẩy liền loét. Hoa cúc la mã không còn vai trò trong điều trị viêm dạ dày mạn, bệnh Crohn, hoặc viêm loét đại tràng. Cần lưu ý rằng tác dụng dược lý của các chế phẩm thương mại khác nhau chịu ảnh hưởng của dung môi đã dùng khi bào chế. Ví dụ, một dịch sắc nước chỉ chiết được không quá 15 % lượng tinh dầu có trong dược liệu khô, nhưng quá trình này lại chiết được gần như toàn bộ một số flavonol glycoside và các thành phần chất nhầy. Ngược lại, dịch chiết cồn gắn với một phổ thành phần khác. Vì vậy, kết quả của một số nghiên cứu lâm sàng vào cuối những năm 1950 ghi nhận hiệu quả của một loại dịch chiết cúc la mã nhất định trong viêm dạ dày cấp và loét vùng cạnh môn vị (được tổng quan trong Schilcher, 1987) không thể áp dụng dễ dàng cho các loại chế phẩm khác.
Rễ cam thảo gồm thân rễ và rễ khô của cam thảo (Glycyrrhiza glabra). Tên chi có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp glykos (ngọt) và rhiza (rễ). Dược liệu thô chứa hai loại hoạt chất: glycyrrhizin (5–15 %) và các flavonoid liquiritin cùng isoliquiritin. Glycyrrhizin dùng theo đường uống được cho là làm giảm viêm dạ dày thông qua ức chế tổng hợp prostaglandin và ức chế lipoxygenase (Inoue và cộng sự, 1986; Tamura và cộng sự, 1979). Một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên gần 900 bệnh nhân loét dạ dày cho thấy cam thảo đã loại glycyrrhizin có hiệu quả tương tự kháng acid và cimetidine (Kassir, 1955). Do tác dụng giống mineralocorticoid của glycyrrhizin, liều trung bình mỗi ngày không được vượt quá 5–15 g dược liệu khô (tương đương 200–600 mg glycyrrhizin), và đợt điều trị không nên kéo dài quá 4–6 tuần. Liều cao hơn hoặc dùng lâu hơn có thể dẫn đến các tác dụng không mong muốn gồm giữ natri và nước, tăng huyết áp, mất kali, và phù. Những tác dụng phụ này sẽ không xuất hiện hoặc chỉ ở mức tối thiểu với các dịch chiết rễ cam thảo có hàm lượng glycyrrhizin thấp. Bielenberg (1998) đã tổng quan toàn bộ các báo cáo về độc tính của cam thảo cũng như về các tác dụng dược lý bổ sung của chế phẩm rễ cam thảo và của glycyrrhizin.
Các chế phẩm rễ cam thảo chống chỉ định trong các rối loạn gan ứ mật, xơ gan, tăng huyết áp, hạ kali máu, suy thận nặng, và thai kỳ.
Dạng bào chế được khuyến nghị để dùng thuốc đắng là các chế phẩm lỏng. Trà có thể pha tại nhà như một lựa chọn thay cho các sản phẩm bào chế sẵn, miễn là việc này có thể được thực hiện với mức nguy cơ trị liệu chấp nhận được (xem phần ngải đắng). Các thuốc hỗ trợ tiêu hoá, thuốc lợi mật, và thuốc trừ phong không còn được bảo hiểm y tế chi trả tại Đức theo Hướng dẫn về Thuốc năm 1999. Đây là một tình huống càng làm nổi bật — chứ không hề làm giảm — nhu cầu về sự hướng dẫn của thầy thuốc trong những chỉ định quan trọng của việc tự dùng thuốc này. Rote Liste 2003 liệt kê tổng cộng ba sản phẩm một dược liệu trong nhóm thuốc tác động lên nhu động đường tiêu hoá.
Tiêu chảy là tình trạng đi ngoài phân lỏng hoặc nửa lỏng nhiều lần (hơn 3 lần mỗi ngày). Tiêu chảy cấp khởi phát đột ngột, thường chỉ kéo dài 3–4 ngày, hay có nguyên nhân nhiễm trùng, và có xu hướng tự khỏi. Tiêu chảy mạn kéo dài hơn 4 tuần và có thể là triệu chứng của một bệnh nền mạn tính như viêm loét đại tràng, bệnh Crohn, hoặc cường giáp. Điều trị nguyên nhân của bệnh nền là điều thiết yếu trong mọi thể tiêu chảy mạn. Riêng các đợt tiêu chảy cấp ngắn ngày lại chính đáng để dùng các biện pháp điều trị triệu chứng, có thể gồm cả chế độ ăn và thuốc. Các thuốc thảo dược có vai trò đáng kể, cả với tư cách bài thuốc dân gian truyền thống lẫn chế phẩm bào chế, trong điều trị triệu chứng tiêu chảy. Ba nhóm chế phẩm đặc biệt quan trọng: dược liệu chứa tannin, các pectin, và một chủng đặc biệt của nấm men khô sống.
Tannin có tác dụng làm kết tủa protein. Khi tiếp xúc với niêm mạc, tannin khiến protein lắng đọng trên bề mặt biểu mô, và kết tủa này tạo thành một màng ổn định, liên tục. Đặc biệt ở đường ruột, quá trình này có thể lót lòng ruột bằng một màng bảo vệ, màng này cản trở hấp thu độc tố, làm giảm tác động của các chất kích ứng tại chỗ, và bình thường hoá tình trạng tăng nhu động (Sollmann, 1948). Giả thuyết kinh điển này về cơ chế tác dụng của tannin là hợp lý nhưng vẫn cần được xác nhận bằng các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng.
Bảng 5.5 tổng quan các dược liệu và chế phẩm chứa tannin được dùng phổ biến nhất trong điều trị tiêu chảy cấp. Phần lớn tannin trong nhóm này là các dẫn xuất hoá học của catechin, một pentahydroxyflavanol. Chúng là những sản phẩm oligomer hoặc polymer tan trong nước và đề kháng với thuỷ phân acid. Một số dược liệu chứa đồng thời catechin và gallotannin. Acid tannic, một hỗn hợp các tannin có trong vỏ cây sồi, là một gallotannin tinh khiết. Các gallotannin tinh khiết bị thuỷ phân mạnh ở đoạn trên của ruột non, nên hầu như không thể tạo tác dụng làm se nào ở đại tràng. Theo các báo cáo, tannin có thể được gắn với albumin (tannalbin) để chúng cũng trở nên khả dụng sinh học tại đại tràng.
| Dược liệu hoặc chế phẩm | Hoạt chất | Liều trung bình mỗi ngày |
|---|---|---|
| Trà xanh hoặc trà đen | 5–20 % tannin; 2–5 % caffeine; 1 % tinh dầu | 3–10 g dược liệu thô 1) |
| Quả việt quất | 5–10 % tannin; 1 % acid hoa quả | 20–60 g quả 2) |
| Lá và vỏ cây witch hazel (kim lũ mai) | 5–15 % tannin | 0,1–1 g dược liệu thô 3) |
| Thân rễ tormentil | 15–20 % tannin | 2–6 g dược liệu thô 1) |
| Vỏ cây sồi | 10–20 % tannin | 2–6 g dược liệu thô 1) |
| Albumin tannat | khoảng 50 % tannin | 2–4 g |
| 1) bào chế thành thuốc sắc (trà). 2) quả khô; nếu dùng quả tươi thì lấy lượng khoảng 5 lần. 3) chỉ dùng ngoài. | ||
Cách dễ chịu nhất để đưa tannin vào cơ thể là dùng chúng dưới dạng trà xanh hoặc trà đen. Tuy vậy, trà phải được hãm 15–20 phút để giải phóng càng nhiều tannin càng tốt; điều này tất yếu sẽ làm cho nước trà có vị đắng.
Trà đen và trà xanh đều có nguồn gốc từ cây trà (Camellia sinensis, trước đây còn được biết với tên Thea sinensis), một cây thân gỗ thường xanh có nguồn gốc chủ yếu ở Đông Nam Á và có thể cao tới 5 m. Cây được trồng được cắt tỉa thành dạng bụi để thuận tiện cho việc thu hái. Lá được hái và sấy khô để cho dược liệu thô. Chất lượng và tác dụng của một loại trà phụ thuộc vào nguồn gốc và tuổi của lá trà (chồi non > lá non > lá già) cũng như vào cách sơ chế ban đầu.
Trà xanh gồm những lá được xử lý nhiệt ngay sau khi hái, sau đó vò và nghiền bằng máy, rồi sấy khô để ngăn các biến đổi enzyme. Bằng cách này, các thành phần tự nhiên và màu sắc của lá trà về cơ bản được giữ nguyên. Kết quả là trà xanh (haysan, gunpowder, imperial, v.v.) có hàm lượng tannin đặc biệt cao và vị se mạnh.
Trà đen được sản xuất bằng quá trình lên men. Lá được làm héo trước khi vò, sau đó để trong môi trường ẩm vài giờ để thúc đẩy các biến đổi enzyme trong dược liệu, khiến dược liệu dần chuyển sang màu nâu đỏ. Sau đó dược liệu được sấy khô để cho ra lá trà đen có hương vị đặc trưng của từng giống (ví dụ pekoe, souchong, congo).
Trên 12 người thử khoẻ mạnh dùng 2 L trà mỗi ngày (chứa 8 g dược liệu), thời gian vận chuyển qua ruột sau 4 ngày dài ra một cách có ý nghĩa so với nhóm dùng giả dược (Hojgaard, 1981). Lượng acid mật bài tiết trong phân giảm, và lượng acid oxalic bài tiết trong nước tiểu tăng. Khi luận giải kết quả, các tác giả quy tác dụng gây táo bón ít cho hàm lượng tannin của trà hơn là cho hàm lượng theophylline, với lý lẽ rằng mức lọc cầu thận tăng dẫn đến mất nước ngoài tế bào và do đó ruột hấp thu nước nhiều hơn. Tuy nhiên, lượng theophylline rất nhỏ (5–10 mg/L) khiến cách luận giải này đáng ngờ, và nhiều khả năng tannin mới là hoạt chất chính (Bảng 5.5).
Khi quan tâm đúng mức đến hàm lượng caffeine của trà (Mục 2.2.1.1), nguy cơ khi dùng là tối thiểu. Tannin có thể trở nên độc với gan nếu trà được dùng quá mức ở một người đã có tổn thương gan từ trước. Ví dụ, một phụ nữ dùng lượng trà tương đương 65 g lá trà mỗi ngày trong 5 năm đã bị rối loạn chức năng gan. Nhưng gan to và cổ trướng đã hết sau khi ngừng trà (Martindale, 1989).
Ludewig (1995) và Scholz cùng Bertram (1995) đã công bố các tổng quan cập nhật về tác dụng và tác dụng phụ của trà đen và trà xanh dùng trong ẩm thực và trong y học. Blumenthal và cộng sự (2003) đã tổng quan 29 thử nghiệm lâm sàng về tác dụng của trà xanh, trà đen và các chế phẩm dược thảo làm từ trà (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Quả việt quất (bilberry, còn gọi là việt quất châu Âu) là quả chín phơi khô của Vaccinium myrtillus, một cây bụi thấp thuộc họ Ericaceae (họ Thạch nam). Quả việt quất khô chứa 5–10 % catechin, khoảng 30 % invertose (đường nghịch đảo), và một lượng nhỏ glycoside flavonon cùng anthocyanoside, đặc biệt là glycoside của malvidin, cyanidin, và delphinidin.
Quả việt quất được dùng theo hai cách: ngâm 20–60 g quả khô (liều mỗi ngày) trong nước hoặc rượu vang đỏ, rồi nhai kỹ và nuốt; hoặc dùng quả tươi hay quả vừa bảo quản với lượng gấp 5–10 lần lượng dược liệu khô. Quả việt quất là một bài thuốc dân gian điều trị tiêu chảy cấp không đặc hiệu và đặc biệt được khuyến nghị cho trẻ ở tuổi đi học.
Thân rễ tormentil, còn gọi là cinquefoil hay potentilla, là thân rễ khô của Potentilla erecta, một cây thân thảo thuộc họ Rosaceae (họ Hoa hồng) phân bố rộng ở châu Âu và Bắc Mỹ. Tormentil không có mùi và có vị se mạnh. Dược liệu chứa catechin (15–20 %) và tannin (1–2 %), trong đó agrimoniin là thành phần chính (Lund và Rimpler, 1985). Dược liệu chủ yếu được dùng dưới dạng trà (2–3 g dược liệu trong 1 tách nước 150 mL). Liều khuyến nghị cho tiêu chảy cấp không đặc hiệu là 1 tách, 2–3 lần mỗi ngày, uống giữa các bữa ăn. Người nhạy cảm có thể bị buồn nôn hoặc nôn.
Vỏ cây sồi gồm vỏ khô của các cành non của Quercus robur, thu hoạch vào mùa xuân. Vỏ chứa 10–20 % tannin, trong đó có hàm lượng gallotannin cao. Chuyên luận của Ủy ban E nêu rằng vỏ cây sồi được dùng ngoài cho các bệnh viêm da và dùng trong cho tiêu chảy cấp không đặc hiệu; vỏ cũng được dùng tại chỗ cho các tình trạng viêm nhẹ ở miệng, họng, cơ quan sinh dục, hoặc vùng hậu môn (Blumenthal và cộng sự, 1998). Bệnh nhân tiêu chảy không nên dùng vỏ cây sồi quá 3–4 ngày. Vỏ cây sồi được báo cáo là có hoạt tính kháng virus bên cạnh tính làm se.
Acid tannic, thu được từ vòi lá sồi (nutgall), là một hỗn hợp không đồng nhất gồm nhiều ester khác nhau của acid gallic với glucose. Bột màu vàng nâu, có mùi nhẹ nhưng đặc trưng và vị chát se, phân tán dễ trong nước tạo thành dạng keo. Acid tannic có tác dụng làm se khi dùng tại chỗ ở nồng độ 1:20.000 đến 1:50.000. Nồng độ cao hơn có thể gây độc tế bào, và dùng đường uống có thể kích ứng niêm mạc dạ dày và gây nôn.
Các gallotannin bị thuỷ phân ở ruột non, tạo ra acid gallic tự do không có tác dụng làm se. Vì vậy, trong điều trị chúng được dùng dưới dạng albumin tannat, một hợp chất protein–acid tannic có hàm lượng tannin khoảng 50 %. Nung sản phẩm phản ứng đến 110–120 °C làm cho nó đề kháng với dịch vị và làm chậm giải phóng tannin cho đến khi sản phẩm tới môi trường kiềm của ruột; tại đó tannin được giải phóng dần, tạo tác dụng làm se ở ruột non và đại tràng. Trong khi tannin dùng đường uống không xuất hiện trong phân, tannin tự do lại được phát hiện trong phân sau khi dùng albumin tannat. Liều đơn trung bình là 0,5–1 g; liều mỗi ngày cho người lớn là 2–4 g.
Pectin là các polymer sinh học có khối lượng phân tử 60.000 đến 90.000. Khung cấu trúc cơ bản của chúng được tạo bởi các phân tử acid galacturonic. Nhiều nhóm acid mang lại cho pectin khả năng giữ nước và tạo gel. Những gel này không bị enzyme tiêu hoá tấn công và đi nguyên vẹn vào đại tràng, nơi chúng bị vi khuẩn đại tràng phân giải. Ở ruột non, gel pectin có thể tạo một màng bảo vệ trên niêm mạc. Nhưng sự phân giải của vi khuẩn loại trừ kiểu tác dụng này ở đại tràng, nên cần một cơ chế trị tiêu chảy khác. Một giả thuyết cho rằng các acid béo mạch ngắn được giải phóng từ quá trình vi khuẩn phân giải pectin trong đại tràng có tác dụng ức chế nhu động đại tràng (Yajima, 1985).
Pectin luôn đi kèm cellulose, nên chúng đóng góp nhiều vào tính toàn vẹn cấu trúc của tế bào và của cây nói chung. Pectin có mặt ở một mức độ nào đó trong mọi sản phẩm thực vật nhưng đặc biệt phong phú ở quả mọng nước và rễ dự trữ. Các nguồn thương mại giàu pectin là mảnh củ cải đường, bã táo, phế phụ phẩm cam và chanh, và cà rốt. Những "bài thuốc dân gian" sau đây — vốn là những thành phần trong chế độ ăn — đã tỏ ra hữu ích trong điều trị tiêu chảy: 1–1,5 kg táo sống nghiền, ăn rải rác trong ngày; chuối cắt thành miếng nhỏ và ăn tùy thích (đặc biệt khuyến nghị cho trẻ em); các chế phẩm từ cà rốt phù hợp cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, ví dụ luộc 500 g cà rốt đã gọt vỏ trong 1 L nước khoảng 1–2 giờ, lọc qua rây, xay nhuyễn bằng máy xay sinh tố, thêm nước cho đủ 1 L, và thêm 3 g muối ăn (Schulte và Spranger, 1988).
Trong chuyến đi qua Đông Dương năm 1923, nhà nấm học người Pháp Henri Boulard nhận thấy người dân địa phương dùng vỏ các loại quả nhiệt đới làm thuốc trị tiêu chảy. Boulard phát hiện một loại nấm men phân lập từ bề mặt những quả này có tính chất trị tiêu chảy. Trung tâm Sưu tập Nấm men Hà Lan (Centraalbureau voor Schimmelcultures) xếp loại nấm men hoang dã nhiệt đới này là Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926, nhưng trên bình diện quốc tế nó được biết đến với tên S. boulardii.
Nấm men có mặt khắp nơi trong tự nhiên, ở bất cứ đâu có dịch lên men giàu đường. Loại được biết đến nhiều nhất là men bia (Saccharomyces cerevisiae). Khác với vi khuẩn, nấm men có nhân tế bào thật và được xếp vào giới nấm. Điều này khiến S. boulardii trở thành một thành viên của giới thực vật, nên việc dùng nó làm thuốc là một hình thức của liệu pháp thảo dược.
Để sản xuất thương mại, chủng nấm men được nuôi trong các dịch cấy lỏng lớn rồi đông khô; quá trình đông khô (lyophilization) bảo toàn khả năng sống của tế bào. Nhiệt độ phát triển tối ưu là 30–40 °C, tương ứng với khoảng nhiệt độ bình thường trong ruột. Lactose được thêm vào sản phẩm đông khô vì lý do kỹ thuật (để cho phép đóng nang chính xác). Các biện pháp kiểm soát chất lượng vi sinh và hiển vi được tiến hành để kiểm tra độ tinh khiết của dịch cấy và khả năng sống của tế bào.
Tác dụng trị tiêu chảy của S. boulardii dựa trên các tác dụng đối kháng với vi sinh vật gây bệnh và tác dụng kích thích hệ miễn dịch đường ruột. Hiệu quả trị liệu của nó phụ thuộc vào khả năng sống của các tế bào nấm men (Massot và cộng sự, 1982), khả năng này phải được duy trì khi tế bào đi qua đường tiêu hoá. Tuy nhiên, khi vào đến đại tràng, các tế bào bị vi khuẩn phân giải, chỉ còn 0,05 % liều nấm men đã dùng được bài tiết trong phân. S. boulardii đối kháng với một số vi sinh vật gây bệnh, và những vi sinh vật này bị tổn thương hoặc bị tiêu diệt khi có mặt các tế bào nấm men (Bockeler và Thomas, 1989). Một nghiên cứu cho thấy các cấu trúc mannose trên bề mặt tế bào nấm men giúp chúng gắn và giữ lại các chủng E. coli gây bệnh có lông mao (Gedek, 1989). S. boulardii cũng có thể làm giảm hoạt tính của các độc tố vi khuẩn (Czerucka và cộng sự, 1994). Các nghiên cứu thực nghiệm khác cho thấy nấm men này có tác dụng kích thích hệ miễn dịch tự nhiên của đường ruột (Jahn và Zeitz, 1991).
Theo chuyên luận của Ủy ban E năm 1994, không quan sát thấy phản ứng độc nào ở chuột nhắt và chuột cống khi cho uống một liều duy nhất 3 g/kg (Blumenthal và cộng sự, 1998). Tương tự, liều khoảng 330 mg/kg cho chó dùng trong 6 tuần và liều 100 g/kg cho chuột cống và thỏ dùng trong 6 tháng không gây biến đổi bất lợi nào. Thử nghiệm Ames không cho thấy bằng chứng gây đột biến.
Năm nghiên cứu mù đôi đã được thực hiện trong khoảng 1983–1993 để kiểm chứng hiệu quả trị liệu của Perenterol, một chế phẩm chuẩn hoá của S. boulardii, trên nhiều thể tiêu chảy cấp khác nhau.
Tempe và cộng sự (1983) kiểm chứng hiệu quả của S. boulardii trong việc phòng tiêu chảy liên quan đến dinh dưỡng ở 40 bệnh nhân được nuôi ăn qua ống thông. Khi chế phẩm nấm men được thêm vào dung dịch dinh dưỡng với tính chất dự phòng, tỉ lệ tiêu chảy trung bình là 8,7 % so với 16,9 % ở bệnh nhân dùng giả dược. Khác biệt giữa hai nhóm điều trị có ý nghĩa thống kê.
Kollaritsch và cộng sự (1988) kiểm chứng hiệu quả của S. boulardii trong việc phòng tiêu chảy khi đi du lịch. Trong nhóm 1.231 người đi du lịch, 406 người dùng giả dược, 426 người dùng chế phẩm nấm men với liều 250 mg/ngày, và 399 người dùng liều 500 mg/ngày. Điều trị được bắt đầu 5 ngày trước khi đối tượng khởi hành và được tiếp tục suốt thời gian họ ở các vùng nhiệt đới hoặc cận nhiệt đới. Tỉ lệ tiêu chảy là 42,6 % ở nhóm giả dược, 33,6 % ở nhóm liều thấp, và 31,8 % ở nhóm liều cao. Mức giảm ở cả hai nhóm điều trị đều có ý nghĩa thống kê so với giả dược.
Surawicz và cộng sự (1989) kiểm chứng hiệu quả của S. boulardii trong việc phòng tiêu chảy liên quan đến kháng sinh. 180 bệnh nhân trong nghiên cứu được chia thành hai nhóm, một nhóm dùng giả dược và nhóm kia dùng 500 mg/ngày chế phẩm nấm men trong một đợt điều trị kháng sinh kéo dài ít nhất 3 ngày. Tỉ lệ tiêu chảy là 22 % ở nhóm dùng giả dược, so với chỉ 9,5 % ở nhóm dùng nấm men. Một lần nữa, khác biệt giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê (P<0,04).
Hochter và cộng sự (1990) thực hiện một nghiên cứu trên 92 bệnh nhân ngoại trú bị tiêu chảy cấp. Một nhóm được dùng liều 300–600 mg S. boulardii mỗi ngày, nhóm kia dùng giả dược. Sau 4 ngày điều trị, các bệnh nhân dùng S. boulardii cho thấy mức giảm điểm số về tần suất và tính chất phân (tiêu chí chính của nghiên cứu) lớn hơn một cách có ý nghĩa so với nhóm giả dược (mức thay đổi điểm số tương ứng là −17,2 và −13,6; P<0,04).
Plein và Hotz (1993) thực hiện một nghiên cứu thí điểm trên 20 bệnh nhân bệnh Crohn. Trước tiên, tất cả bệnh nhân được dùng 750 mg S. boulardii mỗi ngày trong 14 ngày. Tần suất đại tiện trung bình giảm từ 5 xuống 4,4 lần mỗi ngày trong giai đoạn này. Sau 14 ngày, một nửa số bệnh nhân tiếp tục dùng S. boulardii trong khi nửa còn lại được chuyển sang giả dược. Tần suất đại tiện tiếp tục giảm ở nhóm dùng nấm men (xuống 3,3 lần/ngày) nhưng trở lại giá trị ban đầu (5 lần/ngày) ở nhóm chứng.
Chuyên luận của Ủy ban E năm 1994 nêu rằng nấm men khô Saccharomyces boulardii được dùng để điều trị triệu chứng tiêu chảy cấp và để phòng ngừa cũng như điều trị triệu chứng tiêu chảy liên quan đến du lịch hoặc nuôi ăn qua ống thông (Blumenthal và cộng sự, 1998). Chuyên luận cũng ghi nhận việc dùng nó như thuốc hỗ trợ trong điều trị các thể mụn trứng cá mạn tính.
Liều khuyến nghị là 250–500 mg/ngày, trong đó liều 500 mg/ngày được khuyến nghị cho tiêu chảy liên quan đến nuôi ăn qua ống thông. Để phòng tiêu chảy khi đi du lịch, nên bắt đầu điều trị 5 ngày trước khi khởi hành. Trong các trường hợp tiêu chảy cấp, nên tiếp tục điều trị vài ngày sau khi triệu chứng đã giảm.
Đã có báo cáo về đầy hơi và các phản ứng không dung nạp rải rác dưới dạng ngứa, mày đay, và phát ban toàn thân. Nhạy cảm với nấm men là chống chỉ định. Huyết áp có thể giảm do tương tác thuốc ở bệnh nhân đồng thời dùng thuốc ức chế monoamine oxidase.
Thuốc phiện, nhựa sữa khô thu được từ các quả nang chưa chín của cây anh túc (Papaver somniferum), có tác dụng gây táo bón mạnh. Thuốc phiện chứa 20–25 % alkaloid, trong đó có 7–20 % morphine, chất chịu trách nhiệm chính cho tác dụng này. Thuốc phiện không thực sự làm bất động ruột; nó làm tăng cường các cơn co (co thắt từng đoạn), tạo ra trạng thái táo bón co thắt (Ewe, 1983). Thuốc phiện và dẫn xuất morphine của nó không phải là thuốc thảo dược theo đúng nghĩa (chúng là thuốc thông thường có nguồn gốc thực vật; xem Mục 1.2) và nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này.
Rễ calumbo thu được từ Jateorrhiza palmata, một dây leo thân gỗ (liana) có nguồn gốc ở miền đông châu Phi nhiệt đới. Các mẩu rễ củ, mọng nước được đào lên, rửa, thái lát, và sấy khô, cho một dược liệu thô chứa 1–2 % alkaloid kiểu berberine cùng các nguyên lý đắng. Về ứng dụng trị liệu, đáng chú ý là các kết quả dược lý học cũ cho thấy dược liệu này giống morphine ở khả năng làm tăng trương lực nghỉ. Vì tác dụng phụ của rễ calumbo tương đương với tác dụng phụ của morphine, dược liệu này không còn quan trọng như một thuốc trị tiêu chảy.
Rễ uzara thu được từ Xysmalobium undulatum, một cây thân thảo bản địa Nam Phi mà dường như đã được dùng làm thuốc trị tiêu chảy trong nhiều thế kỷ. Phần dưới mặt đất được thu hoạch từ cây 2 đến 3 năm tuổi. Các dịch chiết nước–cồn từ rễ uzara được giới thiệu vào Đức năm 1911 như một bài thuốc thảo dược trị tiêu chảy cấp. Dược liệu thô chứa ít nhất 6 % glycoside, trong đó quan trọng nhất là uzarin và uzarigenin, chất sau có cấu trúc hoá học giống digitoxigenin. Dịch chiết rễ uzara tác động chủ yếu bằng cách ức chế nhu động của cơ trơn tạng, có lẽ thông qua kích thích tại chỗ các dây thần kinh giao cảm. Tác dụng này về mặt định tính tương tự tác dụng của papaverine. Ở liều cao hơn, các glycoside uzara gây tác dụng giống digitalis trên tim. Liều gây chết của dịch chiết khô ở chó là khoảng 100–200 mg/kg thể trọng (Schmitz và cộng sự, 1992). Chuyên luận của Ủy ban E năm 1990 nêu rằng các chế phẩm rễ uzara được dùng để điều trị tiêu chảy cấp không đặc hiệu và nêu việc điều trị đồng thời bằng glycoside tác động trên tim là chống chỉ định (Blumenthal và cộng sự, 1998). Chuyên luận còn nêu rằng liều đơn cho người lớn phải tương đương 50–100 mg tổng glycoside. Một nghiên cứu quan sát trên 552 bệnh nhân do nhà sản xuất một chế phẩm uzara công bố cho thấy khả năng dung nạp tốt đến bất ngờ sau 2–6 ngày điều trị với tổng liều trung bình 200 mg dịch chiết, tương đương khoảng 60 mg tổng glycoside. Chỉ một bệnh nhân (0,18 %) gặp phản ứng không mong muốn (ngứa) khiến phải ngừng điều trị. Đánh giá theo tổng điểm triệu chứng tiêu chảy, điều trị có hiệu quả ở khoảng 80 % toàn bộ bệnh nhân (Anonymus, 1994).
Quả carob, còn gọi là bánh thánh Gioan, thu được từ cây thường xanh Ceratonia siliqua, bản địa vùng Địa Trung Hải. Bột làm từ hạt carob là một thuốc trị tiêu chảy tự nhiên an toàn, đặc biệt hữu ích cho trẻ sơ sinh, trẻ mới biết đi, và trẻ em. Một quy trình chiết xuất đặc biệt được dùng để sản xuất loại bột này từ các phần của hạt carob. Bột hạt carob gồm các galactomannoglycan (khoảng 88 %) và các polysaccharide khác (5 %), ngoài protein và khoáng chất. Khối lượng phân tử của nó là 310.000 dalton, biểu thị mức độ polymer hoá cao (d.p. 19.000). Là một heteropolysaccharide mạch thẳng phân nhánh, nó có khả năng giữ nước cao ngay cả ở nồng độ thấp (50 đến 100 lần khối lượng khô của nó). Ngoài việc dùng làm thuốc trị tiêu chảy, bột hạt carob còn được dùng như một thành phần của chế độ ăn ít năng lượng.
Trà trị tiêu chảy: Rx Lá trà đen; lá tía tô dại (melissa); hạt thì là, nghiền; centaury — các lượng không đọc rõ trong bản quét (bản gốc xếp thành một cột lượng bên cạnh tên từng vị thuốc). Trộn làm trà. Hướng dẫn: pha 2 thìa cà phê trong 1 cốc dưới dạng thuốc sắc; hãm 10–20 phút.
Táo bón được đặc trưng bởi các phát hiện và than phiền chủ yếu dựa trên tần suất và mức độ khó khăn của việc đại tiện. Táo bón được coi là có mặt khi tần suất đại tiện dưới một lần trong 2–3 ngày. Nhưng táo bón mang ý nghĩa bệnh lý chính là nhờ các đặc điểm chủ quan của nó, nghĩa là rặn mạnh khi đại tiện, đại tiện đau, và cảm giác đi không hết phân (Bảng 5.6). Táo bón thường đi kèm các kiểu khó chịu khác như đau quặn bụng, cảm giác đầy, hoặc rối loạn chức năng thần kinh tự chủ. Táo bón xen kẽ với các đợt tiêu chảy là một đặc điểm của đại tràng kích thích (IBS) (Mục 5.3).
| Nhóm | Biểu hiện |
|---|---|
| Dấu hiệu khách quan | Phân có độ đặc cứng |
| Lượng phân ít | |
| Phải rặn khi đại tiện | |
| Phân nhỏ và cứng | |
| Thể tích phân nhỏ (dưới 50 g) | |
| Cảm giác chủ quan | Cảm giác đại tiện bị trì hoãn, khó khăn, và không hết phân |
Táo bón khởi phát cấp tính có thể do một nguyên nhân tầm thường như thay đổi chế độ ăn, đi du lịch, hoặc một bệnh sốt phải nằm giường. Nhiều loại thuốc, trong đó có kháng acid và kháng cholinergic, cũng có thể dẫn đến táo bón. Một thay đổi mới trong thói quen đại tiện mà không có nguyên nhân rõ ràng thì luôn phải được thăm dò vì nguy cơ bệnh ác tính, ví dụ ung thư đại tràng. Nhưng trong phần lớn các trường hợp, nguyên nhân của táo bón mạn là mang tính chức năng. Các yếu tố sau đây quan trọng trong bệnh sinh của táo bón: lối sống sai lệch (thiếu vận động) và thói quen ăn uống kém (chế độ ăn ít chất xơ, các bữa ăn vội vã hoặc thất thường); các yếu tố tâm lý như phớt lờ cảm giác muốn đại tiện do căng thẳng cảm xúc hoặc do sự sạch sẽ quá mức của cá nhân; nỗi sợ bệnh tật hoặc sợ tự nhiễm độc dẫn đến táo bón giả (Ewe, 1983).
Vì vậy, điều trị táo bón mạn luôn phải bắt đầu bằng tư vấn về chế độ ăn và, khi thích hợp, bằng tư vấn tâm lý trị liệu. Tư vấn về chế độ ăn nên gồm các khuyến nghị cụ thể nhằm tăng lượng chất xơ trong khẩu phần, tăng lượng nước uống vào (4–6 cốc nước trong các giờ buổi sáng) và, khi việc tăng dùng các thuốc tạo khối cùng chất xơ không thành công, thì khuyến nghị chuyển sang các thuốc nhuận tràng kích thích (ví dụ các dược liệu chứa anthranoid như rễ đại hoàng, cascara sagrada, lá hoặc quả senna). Các biện pháp thể chất nên gồm một chương trình tập luyện để tăng cường cơ bụng, có thể xoa bóp thành bụng, và một khuyến nghị chung là vận động nhiều hơn. Liệu pháp thảo dược bắt đầu bằng việc khuyến nghị và kê các thuốc tạo khối. Các thuốc nhuận tràng kích thích, đặc biệt là dược liệu chứa anthranoid, là lựa chọn thứ hai.
Những sản phẩm này (Bảng 5.7), gồm các thuốc tạo khối và trương nở, là những thuốc nhuận tràng nhẹ nhàng, ít nguy cơ, có tác dụng kích thích các hiệu ứng sinh lý của một chế độ ăn giàu chất xơ. Khả năng gắn nước của chúng cũng khiến chúng hữu ích cho việc điều trị triệu chứng tiêu chảy ở một số bệnh nhân. Các thuốc tạo khối cũng được công nhận rộng rãi về giá trị của chúng trong quản lý lâu dài IBS và viêm túi thừa mạn.
| Dược liệu | Liều mỗi ngày 1) | Ghi chú |
|---|---|---|
| Hạt lanh | 30–50 g | Dùng dưới dạng hạt nguyên đã nghiền |
| Cám lúa mì | 20–40 g | Không dùng cho trẻ nhỏ hoặc bệnh nhân bị bệnh ruột do gluten |
| Psyllium | 5–10 g | Vỏ hạt có hàm lượng chất xơ gấp 3 lần hạt (giảm liều mỗi ngày xuống 3 g) |
| Agar | 5–10 g | — |
| 1) phải uống với lượng dịch bằng khoảng 10 lần thể tích liều thuốc. Thuốc nhuận tràng tạo khối kích thích nhu động bằng cách làm tăng thể tích phân. | ||
Trong chương này, thuật ngữ thuốc tạo khối được dùng đồng nghĩa với vật liệu tạo khối và chất xơ khẩu phần. Các thuốc tạo khối thường được đưa vào cơ thể như những thành phần của thức ăn. Chúng được cấu thành từ các carbohydrate không tiêu hoá, và những carbohydrate này có thể bị vi khuẩn đại tràng phân giải hoàn toàn (pectin) hoặc một phần (cám). Những chất này kích thích hoạt động của ruột thông qua tác dụng cơ học tạo khối của chúng và làm tăng tốc độ vận chuyển chất chứa trong phân qua đường tiêu hoá. Mọi thuốc tạo khối đều có thể trương nở ở một mức độ nào đó nhờ hấp thu nước, và sự phân biệt với các thuốc gây trương nở thuần tuý chỉ mang tính định lượng. Các thuốc gây trương nở theo nghĩa chặt chẽ được phân biệt nhờ khả năng tạo chất nhầy hoặc gel. Chúng gần như đồng nghĩa với các chất làm đặc dùng trong chế biến thực phẩm và với các chất tạo nhầy dùng trong dược học và y học (Hutz và Rosch, 1988). Các thuốc gây trương nở dạng nhầy thường không có trong thức ăn mà được dùng dưới dạng thuốc (ví dụ vỏ hạt psyllium) hoặc dưới dạng dược liệu thô (ví dụ gôm karaya). Giống như thuốc tạo khối, chúng được cấu thành từ các carbohydrate không tiêu hoá, nhưng khác ở chỗ chúng bị hệ vi khuẩn đường ruột phân giải ít hoặc không phân giải.
Để hiểu cơ chế tác dụng của các thuốc tạo khối, cần biết các mối liên hệ giữa khối lượng phân, thời gian vận chuyển qua ruột, và thành phần định lượng của phân. Thời gian vận chuyển qua ruột là khoảng thời gian trôi qua giữa lúc ăn vào và lúc thải ra các thành phần không tiêu hoá của thức ăn dưới dạng phân. Thời gian vận chuyển chịu ảnh hưởng lớn của hàm lượng các thành phần thức ăn không tiêu hoá.
Các vật liệu tạo khối ít ảnh hưởng đến thời gian vận chuyển qua ruột non, nhưng chúng có ảnh hưởng đến vận chuyển ở đại tràng. Khối lượng phân càng lớn thì thời gian vận chuyển càng ngắn. Bên cạnh số lượng tuyệt đối, thành phần của các vật liệu không tiêu hoá cũng quan trọng. Đáng ngạc nhiên là mức tăng khối lượng phân do hấp thu nước có vẻ ít quyết định đối với tác dụng của thuốc tạo khối hơn là hàm lượng pentosan của chúng. Ví dụ, 20 g cám lúa mì làm khối lượng phân tăng 127 %, trong khi 5 g guar, dù có khả năng gắn nước cao, chỉ làm khối lượng phân tăng 20 % (Cummings, 1978).
Vì vậy, có vẻ như việc kích thích nhu động ruột do tăng khối lượng phân không phải là yếu tố quyết định duy nhất của hiệu quả. Một yếu tố then chốt khác là sự biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột. Đại tràng là nơi cư trú của hơn 400 loài vi khuẩn, và thành phần chính xác của chúng được quyết định bởi bản chất của cơ chất sẵn có. Vi khuẩn chiếm hơn 50 % tổng khối lượng khô của phân (Stephen và Cummings, 1980). Các vật liệu tạo khối cung cấp cho hệ vi khuẩn một cơ chất để chúng sinh sôi, làm tăng khối lượng vi khuẩn và khối lượng phân. Vì vi khuẩn đặc hiệu với những cơ chất nhất định, cần một giai đoạn tiềm tàng 4–6 tuần để thiết lập một hệ vi khuẩn đường ruột thích hợp hơn. Quan điểm này được củng cố bởi các nghiên cứu trên người khoẻ mạnh, trong đó cần một giai đoạn 3 tuần tăng lượng chất xơ khẩu phần trước khi xuất hiện các thay đổi có ý nghĩa về thời gian vận chuyển và khối lượng phân (Cummings và cộng sự, 1978).
Các cellulose, hemicellulose, lignin, và pectin có trong thuốc tạo khối đều đề kháng với enzyme tiêu hoá của người, nên chúng đi nguyên vẹn qua ruột non vào đại tràng. Vi khuẩn đại tràng sau đó có thể phân giải toàn bộ hoặc một phần các vật liệu tạo khối, chủ yếu giải phóng các acid béo mạch ngắn (đặc biệt là acid acetic, propionic, và butyric) cùng methane, carbon dioxide, và hydro phân tử. Người ta đã gợi ý rằng quá trình chuyển hoá các acid béo mạch ngắn ở niêm mạc đại tràng có thể có vai trò bảo vệ trong việc duy trì chức năng niêm mạc bình thường (tài liệu tham khảo trong Kasper, 1985). Nhưng ý nghĩa chính của các acid béo mạch ngắn là khả năng thúc đẩy hấp thu muối và nước (Ruppin và cộng sự, 1980) và tạo các kích thích thẩm thấu thúc đẩy nhu động đại tràng (Yajima, 1985). Các thuốc gây trương nở làm phân mềm hơn và giúp phân đi qua ruột dễ dàng hơn. Người ta cũng đã đặt giả thuyết rằng các thuốc gây trương nở kích thích hoạt động nội tại của ruột bằng cách gây căng thành ruột.
Các khí sinh ra do vi khuẩn phân giải ở đoạn dưới của ruột có thể gây đầy hơi và trung tiện nhiều, và tình trạng táo bón có thể nặng lên trong hai tuần đầu sau khi bắt đầu dùng thuốc tạo khối. Nói chung các triệu chứng này hết khi một hệ vi khuẩn đường ruột mới đã được thiết lập. Có thể hữu ích nếu khởi đầu điều trị bằng một nửa liều thông thường. Ở một số trường hợp có thể cần đổi sản phẩm (Pingl, 1980).
Điều bắt buộc là các thuốc tạo khối phải được dùng cùng đủ lượng dịch. Lượng dịch phụ thuộc vào khả năng trương nở của thuốc và nói chung bằng 5 đến 10 lần khối lượng khô của thuốc. Các tổn thương gây hẹp đường tiêu hoá là chống chỉ định của thuốc tạo khối. Ngay cả khi không có những tổn thương như vậy, điều trị bằng thuốc tạo khối hiếm khi có thể dẫn đến tắc ruột, điều này nhấn mạnh tính cấp thiết của việc uống đủ dịch. Không nên dùng thuốc tạo khối vào giờ đi ngủ hoặc khi bệnh nhân đang nằm. Cũng không nên dùng chúng đồng thời với một thuốc chống nhu động (ví dụ loperamide).
Hạt lanh gồm các hạt chín khô của cây lanh (Linum usitatissimum), một trong những cây được trồng lâu đời nhất trên thế giới. Cây lanh được trồng để lấy hạt chứa dầu và lấy sợi. Hạt của cây thân thảo hằng năm này không có mùi và, khi đặt vào miệng, dần có vị nhầy. Các thành phần chính là chất nhầy (7–12 %), dầu béo (khoảng 40 %), protein (khoảng 23 %), cùng chất xơ thô, khoáng chất, và các glycoside cyanogenic (khoảng 1 %).
Các thành phần trương nở then chốt của hạt lanh là các chất nhầy, nằm ở lớp biểu bì của vỏ hạt. Hạt phải được nghiền, hoặc tốt hơn là đập vỡ, để có thể hút dịch và trương nở. Đập vỡ hoặc nghiền cho phép trương nở nhanh mà không giải phóng một lượng lớn dầu béo (khoảng 500 kcal trong 100 g hạt lanh) để ruột hấp thu. Hạt nguyên có thời hạn bảo quản dài hơn đáng kể, vì các acid béo rất không no trong bột hạt lanh nhanh chóng bị ôi khi tiếp xúc với oxy trong không khí.
Hạt trương nở đến vài lần thể tích khô của chúng. Chất nhầy của hạt lanh vẫn giữ cấu trúc keo ngay cả trong môi trường acid của dạ dày, và tính trương nở cùng tính bôi trơn của nó không bị giảm bởi môi trường kiềm nhẹ của ruột non. Các vật liệu tạo khối cũng được cho là góp phần kích thích nhu động. Tác dụng khởi phát sau một giai đoạn tiềm tàng vài ngày (Sewing, 1986).
Do có chứa linamarin, một glycoside cyanogenic, hạt lanh (cùng với hạnh nhân đắng) từ lâu được coi là một nguồn tiềm tàng gây ngộ độc hydrogen cyanide (HCN) qua đường ăn uống. Một trăm gam hạt lanh chứa khoảng 30 mg HCN (để so sánh, 100 g hạnh nhân đắng chứa khoảng 250 mg). Liều gây chết của HCN ở người là khoảng 50–100 mg. Nhưng trong khi HCN được hấp thu trong vài phút qua niêm mạc dạ dày khi được đưa vào dưới dạng các muối cyanogenic như kali cyanide, người ta chỉ tìm thấy nồng độ HCN trong máu rất thấp sau khi ăn 100 g hạt lanh. Nồng độ thấp tương tự cũng được phát hiện sau khi ăn 10 hạnh nhân đắng, nhưng ăn 50 hạnh nhân đắng lại tạo ra nồng độ trong máu đe doạ tính mạng ở một người thử (Schulz và cộng sự, 1983).
Một lý do cho động học hấp thu và thải trừ không tuyến tính của HCN trong cơ thể nằm ở sự phụ thuộc enzyme của việc giải phóng HCN khỏi liên kết glycoside của nó. Với hạt lanh, sự cắt này được xúc tác bởi enzyme thực vật linamarase; dịch vị acid làm bất hoạt một phần enzyme này, làm chậm giải phóng HCN. Một khi đã được hấp thu, HCN chịu sự biến đổi bởi enzyme rhodanase, enzyme có mặt trong ty thể của mọi tế bào sinh dưỡng và nhanh chóng chuyển một lượng nhỏ HCN thành hợp chất vô hại thiocyanate. Tuy nhiên, hệ giải độc rhodanase có năng lực hạn chế. Việc đột ngột ăn vào một lượng lớn HCN có thể dễ dàng làm quá tải hệ này, dẫn đến ngộ độc nhanh và tử vong (Schulz, 1984).
Trong một nghiên cứu có đối chứng, 20 người khoẻ mạnh ăn 30 hoặc 100 g hạt lanh đã đập vỡ trong một lần, sau đó dùng 45 g mỗi ngày trong 4 tuần. Không đối tượng nào cho thấy nồng độ HCN trong máu tăng có ý nghĩa. Chất chuyển hoá thiocyanate của HCN có tăng nồng độ trong huyết thanh trong quá trình điều trị, kèm theo mức tăng trung bình 75 % lượng thiocyanate bài tiết qua nước tiểu, tương đương với mức tăng thường đo được ở người hút thuốc nhiều. Sự tích luỹ thiocyanate ở mức vừa phải này không hàm ý bất kỳ nguy cơ hoặc chống chỉ định đặc biệt nào (Schulz và cộng sự, 1983).
Cám lúa mì là phụ phẩm tạo ra trong quá trình sản xuất bột mì từ hạt lúa mì (Triticum aestivum). Cám chủ yếu gồm các lớp ngoài của hạt lúa mì, bao gồm lớp aleurone, nghĩa là vỏ trấu, vỏ hạt, và phôi. Vì không có ranh giới tự nhiên giữa phần nội nhũ chứa tinh bột và các lớp cám, thành phần của cám có thể thay đổi đôi chút tuỳ theo quy trình xay. Một loại cám dùng trong khẩu phần ăn lâu dài phải đáp ứng một số tiêu chí. Thứ nhất, cám khẩu phần phải tuân thủ các quy định của pháp luật về thực phẩm, đặc biệt về hàm lượng thuốc trừ sâu. Cám không được nhiễm actinomyces hoặc vi khuẩn khác. Hơn nữa, kích thước tiểu phần cám phải được xác định và chuẩn hoá, và độ ẩm của cám phải thấp hơn đáng kể so với cám chưa qua xử lý. Cuối cùng, các sản phẩm cám chỉ được coi là chấp nhận được nếu các chất ức chế trypsin có trong cám chưa xử lý đã bị bất hoạt.
Thành phần của cám lúa mì được trình bày trong Bảng 5.8. Phần protein chứa gluten, đó là lý do không nên dùng cám lúa mì cho bệnh nhân bị bệnh ruột do gluten. Hàm lượng gluten cũng là chống chỉ định dùng cám ở trẻ dưới 2 tuổi. Một số thành phần của cám có thể tiêu hoá được, nhưng giá trị năng lượng, ở mức 150–175 kcal, là thấp. Các thành phần còn lại đi nguyên vẹn vào đại tràng, nơi đặc biệt các pentosan và các hemicellulose khác bị vi khuẩn phân giải. Mức tăng khối lượng phân dựa trên ba yếu tố: khả năng trương nở của các pentosan, đặc tính tạo khối của các vật liệu không tiêu hoá (chất xơ và lignin), và sự sinh sôi của vi khuẩn đường ruột. Ngoài ra, các acid mạch ngắn được giải phóng và gây kích ứng hoá học đối với niêm mạc ruột.
| Thành phần | % |
|---|---|
| Nước | 10 |
| Protein | 15 |
| Chất béo | 5 |
| Carbohydrate 1) | 63 |
| – Tinh bột | 12 |
| – Cellulose | 21 |
| – Hemicellulose | 22 |
| – Lignin | 8 |
| Vitamin và khoáng chất | 7 |
| 1) Bản quét in giá trị tổng carbohydrate không rõ ràng; con số 63 % là tổng của bốn thành phần con liệt kê ngay dưới đó (12 + 21 + 22 + 8) và cũng là giá trị duy nhất khiến tổng các dòng chính đạt 100 %. | |
Cám cũng hữu ích để phòng viêm ở bệnh nhân có túi thừa đại tràng. Trong một nghiên cứu, 70 bệnh nhân dùng 12–14 g cám mỗi ngày như một chất bổ sung cho chế độ ăn ít chất xơ của họ. Sau một giai đoạn tiềm tàng 2–4 tuần, 62 bệnh nhân đã hết than phiền (Weinreich, 1980). Các tác dụng trị liệu mong muốn, đặc biệt về mặt rút ngắn thời gian vận chuyển qua ruột, có vẻ phụ thuộc mạnh vào kích thước tiểu phần của cám. Các tiểu phần thô có đường kính lớn hơn 1 mm là hiệu quả nhất (Smith và cộng sự, 1981).
Việc dùng cám (2 × 15 g/ngày) cho người thử khoẻ mạnh trong 6 tuần dẫn đến những thay đổi có ý nghĩa về tỉ lệ tương đối của các acid mật, đánh dấu bằng sự giảm acid deoxycholic và sự tăng acid chenodeoxycholic (Kasper, 1980). Tuy nhiên, ý nghĩa lâm sàng của quan sát này chưa rõ. Việc dùng cám lúa mì chỉ mang nguy cơ tắc ruột khi lượng dịch uống vào không đủ.
Hạt psyllium gồm hạt chín thu được từ một số loài Plantago (mã đề). Hạt có hình elip và dài khoảng 2–3 mm; hạt không mùi, vị nhạt, và trở nên nhầy khi nhai. Vỏ hạt nhầy của giống Ấn Độ tách ra khá dễ khỏi phần còn lại của hạt, nên các vỏ hạt này tạo thành một sản phẩm thương mại riêng (vỏ hạt psyllium). Các chất trương nở quan trọng (chất nhầy, hemicellulose) nằm ở lớp biểu bì của vỏ hạt, khiến vỏ hạt có hoạt lực cao hơn hạt khoảng năm lần.
Hạt nguyên hoặc vỏ hạt được ngâm trong nước vài giờ rồi được dùng với một lượng dịch dồi dào. Chất nhầy giữ ẩm trong suốt quá trình vận chuyển qua đường tiêu hoá, thúc đẩy việc thải ra một khối phân mềm sau thời gian vận chuyển 6–12 giờ. Người ta cũng đã gợi ý rằng tác dụng nhuận tràng bao gồm một sự kích ứng thuần tuý cơ học lên thành ruột, gây kích thích phản xạ nhu động (USD, 1967).
Đã có báo cáo về các trường hợp hiếm gặp của phản ứng dị ứng. Trong các nghiên cứu trên động vật, việc cho chuột cống ăn bột hạt psyllium trong 18 tuần và cho chó ăn trong 4 tuần dẫn đến lắng đọng một sắc tố nâu đen ở ống thận gần mà không kèm theo suy giảm chức năng thận. Những hiện tượng tương tự không được quan sát thấy khi dùng hạt psyllium nguyên hạt trong thời gian dài (Leng-Peschlow và Mengs, 1990).
Agar (hay agar agar) là một chất keo ưa nước, khô, thu được bằng cách chiết xuất nhiều loại rong đỏ khác nhau, thường là các loài Gelidium hoặc Gracilaria. Các thành phần chính của sản phẩm là hai polysaccharide: agarose, một hợp chất mạch dài trong đó khoảng 10 % số mạch được ester hoá bằng acid sulfuric; và agaropectin, khác agarose ở mức độ ester hoá với acid sulfuric cao hơn đáng kể, và phân tử này còn chứa acid pyruvic trong một liên kết ketal.
Agar được bán trên thị trường dưới dạng các dải hoặc miếng màu vàng nhạt, hoặc dưới dạng bột màu vàng. Các sản phẩm không mùi và không vị. Agar không tiêu hoá được và đi qua đường tiêu hoá gần như nguyên vẹn. Nó bị vi sinh vật đường ruột phân giải rất ít, nếu có, và điều này có thể giải thích hoạt lực tương đối thấp của nó trong việc điều hoà ruột. Nó chỉ tác động nhờ khả năng hút nước và trương nở trong ruột.
Gôm karaya, còn gọi là karaya, gôm sterculia, hay tragacanth Ấn Độ, là một chất tiết ra từ thân cây bị khía của Sterculia urens, Cochlospermum gossypium, và các loài có quan hệ gần của hai chi này. Dược liệu thô gồm các mảnh màu vàng nâu, vàng nhạt, hoặc đỏ, có mùi acid acetic rõ rệt khi được tán thành bột. Gôm karaya cũng được cấu thành từ các polysaccharide, và cấu trúc đại phân tử của nó tương tự cấu trúc của pectin. Sản phẩm có khả năng trương nở lớn, và một dung dịch 10 % sẽ nở ra thành một khối gelatin dính, đồng nhất.
Nguyên mẫu của các thuốc nhuận tràng thẩm thấu là một số muối tan nhiều trong nước nhưng hấp thu kém, như natri sulfat và magnesi sulfat. Những muối này giữ nước trong ruột hoàn toàn nhờ tác dụng thẩm thấu của chúng, do đó làm tăng hàm lượng nước của phân. Nếu chúng được dùng trong dung dịch nhược trương, nước nhanh chóng được hấp thu từ ruột cho đến khi dung dịch đã dùng trở nên đẳng trương. Nếu dùng dung dịch ưu trương, nước bị hút từ cơ thể và giữ lại trong ruột.
Cơ chế tương tự là nền tảng cho tác dụng của các loại đường không hấp thu (mannose) và các rượu đường (mannitol và sorbitol) có nguồn gốc thực vật. Với những hợp chất này, tuy vậy, một cơ chế thứ hai cũng hoạt động: các loại đường không được hấp thu đi nguyên vẹn vào đại tràng, nơi chúng bị phân giải thành các acid béo mạch ngắn. Quá trình này giải phóng acid acetic, lactic, và butyric, những acid kích thích nhu động và thúc đẩy việc giữ nước do thẩm thấu. Sự sinh sôi của hệ vi khuẩn đường ruột bình thường có lẽ cũng góp phần điều hoà ruột bằng cách làm tăng khối lượng phân.
Nguyên mẫu của nhóm thuốc nhuận tràng này là lactulose, một sản phẩm biến đổi bán tổng hợp của lactose và không phải là một chất thảo dược.
Mannitol thì có nguồn gốc thực vật và có mặt rộng khắp trong giới thực vật. Rong biển chứa lượng mannitol đáng kể (tới 20 %), và manna, nhựa khô của cây tần bì manna (Fraxinus ornus), chứa tới 13 %. Mannitol dùng làm thuốc là một chất bán tổng hợp được sản xuất bằng cách hydrat hoá invertose.
Sorbitol là một rượu đường cũng có mặt trong giới thực vật. Nồng độ tương đối cao có mặt trong táo, lê, mận, mơ, anh đào, và đặc biệt là quả thanh lương trà (Sorbus aucuparia). Một lần nữa, sản phẩm thương mại là một chất bán tổng hợp được sản xuất bằng cách khử glucose. Sorbitol tác dụng như một thuốc nhuận tràng nhẹ khi dùng đường uống với liều 20–30 g.
Trong khi các thuốc tạo khối tác động chủ yếu nhờ các hiệu ứng vật lý trong lòng ruột, thì các thuốc nhuận tràng kích thích, đặc biệt là những thuốc chứa anthranoid, lại tác động trực tiếp lên niêm mạc ruột. Các thuốc nhuận tràng kích thích thường gây ra một lần đại tiện không sinh lý với phân lỏng và đau quặn tái diễn (Gysling, 1976).
Một số cơ chế tham gia vào tác dụng này: các phản xạ được khơi gợi do kích thích các thụ thể ở niêm mạc và lớp dưới niêm mạc, dẫn đến tăng nhu động đại tràng theo hướng đẩy tới, rút ngắn thời gian vận chuyển, và giảm thực sự việc hấp thu nước cùng điện giải; sự tăng cAMP trong tế bào biểu mô ruột, và khi nồng độ calci nội bào thay đổi thì chloride đi vào lòng ruột, natri và nước đi theo vì lý do thẩm thấu và để duy trì trung hoà điện (tác dụng gây tiết); sự rò rỉ các phức hợp liên kết (thể tận cùng) giữa các tế bào nội mô của đại tràng, khiến natri và nước đã được hấp thu có thể quay lại lòng ruột qua các phức hợp liên kết không còn kín; và sự phong toả bơm natri (Na–K-ATPase) trên biểu mô ruột ở phía quay lưng với lòng ruột, điều này ức chế hấp thu natri và nước (tác dụng chống hấp thu).
Tác dụng nhuận tràng của các dược liệu chứa anthranoid là do sự có mặt của các hợp chất anthranoid đã được xác định về mặt hoá học. Theo đó, các sản phẩm thương mại được chuẩn hoá dựa trên hàm lượng anthranoid của chúng. Nhóm thuốc thảo dược này không nên được định liều theo lượng dược liệu khô hoặc dịch chiết thô, mà chỉ theo lượng các hoạt chất chính, nghĩa là các anthranoid. Các tương đương liều dược học tương ứng được nêu trong Bảng 5.9.
| Dược liệu | Tổng anthranoid (%) | Liều mỗi ngày (g) |
|---|---|---|
| Đại hoàng | 2–3 | — 1) |
| Lá senna | 2–3 | — 1) |
| Quả hắc cẩu (buckthorn) | 3–4 | — 1) |
| Quả nang senna | 3–6 | 0,5–1 |
| Vỏ hắc cẩu | 6–9 | 0,5 |
| Cascara | trên 8 | 0,5 |
| Lô hội (aloe) | 20–40 | 0,1 |
| 1) Cột liều mỗi ngày của ba dòng đầu bị mất trong bản quét, nên được đánh dấu "—" thay vì suy đoán. | ||
Hiểu biết về dược động học của các dược liệu chứa anthranoid còn rời rạc, và sennoside là những hợp chất duy nhất có nghiên cứu. Các anthranoid gắn với đường là trơ về mặt dược lý và đi nguyên vẹn vào đại tràng. Tại đó chúng bị vi khuẩn đường ruột biến đổi, tạo ra các sản phẩm trong đó có anthrone tự do, và anthrone tự do được coi là hoạt chất thật sự. Phần lớn các chất chuyển hoá được thải qua phân; một phần chưa xác định được về mặt định lượng thì được hấp thu và xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng liên hợp glucuronide hoặc sulfat, làm nước tiểu có màu vàng đậm hoặc thậm chí đỏ nếu phản ứng kiềm dương tính. Ở người mẹ đang cho con bú, các chất chuyển hoá anthranoid có thể vào sữa và làm sữa ngả màu nâu. Còn tranh luận về việc liệu các hoạt chất có đạt nồng độ đủ cao trong sữa mẹ để gây tiêu chảy ở trẻ đang bú hay không (Curry, 1982). Một nghiên cứu đã được thực hiện để kiểm tra hấp thu aloe-emodin và rhein ở 12 đối tượng sau một liều duy nhất dịch chiết senna và sau khi dùng dịch chiết này vài ngày. Liều duy nhất tương ứng 20 mg dẫn xuất hydroxyanthracene, tính theo sennoside B. Trong khi nồng độ rhein tối đa trong huyết tương sau 4 ngày dùng thuốc nằm trong khoảng 60 đến 90 ng/mL, không phát hiện được dấu vết nào của aloe-emodin, chất có tiềm năng gây đột biến (Mengs, 1996), trong huyết tương của bất kỳ ai trong số 12 đối tượng vào bất kỳ thời điểm nào trong nghiên cứu (Schulz và cộng sự, 1998).
Tác dụng không mong muốn chính có thể gặp khi dùng không thường xuyên là đau quặn bụng, hay đau quặn từng cơn. Mức nhạy cảm với than phiền này khác nhau rất nhiều giữa các cá nhân. Anthranoid, đặc biệt là lô hội, có thể gây sung huyết phản xạ các mạch máu bụng khắp vùng chậu, kèm theo sự gia tăng đáng kể lưu lượng máu đến tử cung và các phần phụ. Điều này có thể làm tăng cường độ chảy máu kinh, và trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ mất thai. Melanosis coli phát triển ở khoảng 5 % người dùng anthranoid lâu dài trong khoảng 4–13 tháng, nhưng tình trạng này không có ý nghĩa lâm sàng và hết trong 6–12 tháng sau khi ngừng thuốc nhuận tràng (Weber, 1988).
Các tác dụng phụ bất lợi thật sự hầu như chỉ phát sinh từ việc lạm dụng lâu dài, dẫn đến mất nước và điện giải nặng cùng tình trạng cường aldosterone cuối cùng (Ewe, 1988). Tình trạng hạ kali máu mạn làm táo bón nặng thêm và có thể gây tổn thương ống thận. Những tác dụng phụ độc này không nên xảy ra khi các thuốc nhuận tràng chứa anthranoid được dùng ngắt quãng và ở liều thấp. Các nghiên cứu gần đây đặt nghi vấn về quan điểm cho rằng lạm dụng thuốc nhuận tràng mạn gây tổn thương không hồi phục các hạch và dây thần kinh trong thành của đám rối niêm mạc nội tại (Dufour và Gendre, 1988).
Các chế phẩm anthranoid chống chỉ định trong tắc ruột một phần hoặc hoàn toàn, trong thai kỳ, và trong thời kỳ cho con bú. Các tương tác với glycoside tác động trên tim và với các thuốc khác có thể xảy ra một cách gián tiếp do mất cân bằng điện giải (hạ kali máu).
Dùng thuốc nhuận tràng mạn là điều không mong muốn ngay ở bản chất của nó, nhưng việc dùng thuốc nhuận tràng kéo dài dưới sự giám sát và hướng dẫn của thầy thuốc (ví dụ bù kali) là chính đáng trong các thể táo bón nặng (Ewe, 1988). Điều này cũng áp dụng cho tình trạng ruột già giảm nhu động ở người cao tuổi. Không có lý do rõ ràng nào để đánh giá thấp tầm quan trọng của thuốc nhuận tràng hơn bất kỳ thuốc giảm triệu chứng nào khác (Muller-Lissner, 1987). Các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học gần đây đã xoa dịu nỗi lo rằng melanosis coli do thuốc nhuận tràng anthranoid gây ra là một tình trạng tiền ác tính, hoặc rằng việc dùng thuốc nhuận tràng anthranoid mạn tạo điều kiện cho khối u đại trực tràng (Nusko và cộng sự, 1996; Loew và cộng sự, 1996; Brunswick và cộng sự, 1997). Một tổng quan các nghiên cứu về nguy cơ gây đột biến của dịch chiết senna, của các sennoside A, B, C và D, của rhein, và của aloe-emodin không cho thấy bằng chứng nào về tác dụng gây đột biến hoặc gây ung thư trên tế bào động vật có vú, ngoài một vài kết quả dương tính trong thử nghiệm Ames. Các tác giả kết luận rằng đặc biệt việc dùng senna làm thuốc nhuận tràng không làm tăng nguy cơ gây đột biến hoặc gây ung thư ở bệnh nhân người (Brusick và Mengs, 1997).
Rễ đại hoàng gồm các phần dưới mặt đất khô của đại hoàng dược dụng (Rheum spp.), có nguồn gốc ở các vùng núi phía tây Trung Quốc và được trồng ở châu Âu. Dược liệu khô có mùi thơm nhẹ và vị đắng, hơi se. Nhai rễ tạo cảm giác sạn giữa hai hàm răng do các tinh thể calci oxalat lớn, và làm nước bọt ngả màu vàng. Dược liệu thô chứa khoảng 2,5 % anthranoid (tính theo rhein), chủ yếu gồm các glycoside anthraquinone (60–80 %), với lượng ít hơn các glycoside anthrone (10–25 %) và anthraquinone tự do (khoảng 1 %). Đại hoàng còn chứa khoảng 5 % tannin thuộc loại gallotannin và catechin cùng flavonoid, pectin, và khoáng chất.
Bên cạnh các anthranoid có tác dụng tẩy, đại hoàng còn chứa tannin và pectin, những chất tạo tác dụng trị tiêu chảy. Cả hai tác dụng chồng lên nhau trong quá trình dùng thuốc. Tác dụng tổng thể phụ thuộc liều vì emodin và tannin có vẻ có các đặc tính đáp ứng liều khác nhau. Đại hoàng dùng với liều nhỏ hơn (0,1–0,3 g) có tác dụng làm se trong viêm dạ dày và khó tiêu, và có tác dụng trị tiêu chảy trong các thể tiêu chảy nhẹ. Liều cao hơn (1,0–4,0 g) tạo tác dụng nhuận tràng nhẹ. Vì hàm lượng tương đối của emodin và tannin có thể thay đổi, tác dụng nhuận tràng có phần không chắc chắn. Dược điển Đức mô tả một dịch chiết rễ đại hoàng bào chế với cồn 70 %. Dịch chiết này được điều chỉnh bằng lactose khi cần để đạt hàm lượng anthranoid 4–6 %. Dịch chiết đại hoàng là một dạng bột màu nâu, hút ẩm, có mùi đặc trưng và vị đắng của rễ đại hoàng.
Dược liệu này gồm vỏ khô của thân cây và các cành của hắc cẩu (Rhamnus frangula). Cây bụi rụng lá hoặc cây gỗ nhỏ này (họ Rhamnaceae) phân bố rộng ở châu Âu và tây Á. Tên tiếng Đức thông dụng của hắc cẩu, Faulbaum, nghĩa là "cây mục", ám chỉ mùi khó chịu của phần gỗ dễ vỡ vụn (frangere = "vỡ").
Vỏ hắc cẩu chứa 6–9 % glycoside anthraquinone, trong đó quan trọng nhất là glucofrangulin A và B. Vỏ này khác với các dược liệu chứa anthranoid khác ở chỗ các hoạt chất của nó chủ yếu tồn tại dưới dạng anthraquinone, những chất có tính chống hấp thu và tính gây tiết dịch kém mạnh hơn. Điều này giải thích tác dụng tương đối nhẹ của vỏ hắc cẩu.
Dược liệu đã cắt và sấy khô là một thành phần thường gặp trong các loại trà đặc sản sản xuất công nghiệp. Ngoài ra, các dịch chiết dạng bột được dùng cho trà ăn liền, và các dịch chiết dạng rắn hoặc dạng bột được dùng làm thành phần trong các sản phẩm phối hợp thường được bán dưới dạng nang hoặc viên nén.
Các anthrone trong dược liệu vừa mới sấy khô có hoạt lực cực mạnh, và vỏ phải được bảo quản ít nhất 1 năm trước khi dùng, hoặc được làm già nhân tạo bằng cách nung nóng trong khi cho tiếp xúc với không khí. Dùng vỏ tươi chưa qua xử lý có thể gây nôn dữ dội và co thắt.
Vỏ cascara, có quan hệ với vỏ hắc cẩu, thu được từ Rhamnus purshianus, một cây giống hắc cẩu và có nguồn gốc ở vùng Tây Bắc Thái Bình Dương của Bắc Mỹ. Vỏ cascara chứa ít nhất 8 % tổng anthranoid, trong đó khoảng hai phần ba là các cascaroside. Các chế phẩm dưới dạng dịch chiết và cồn lỏng được dùng làm thành phần trong các sản phẩm dược phẩm. Vì có mùi khó chịu, vỏ này không thích hợp để dùng trong trà. Vỏ cascara trước đây được dùng rộng rãi trong các thuốc nhuận tràng kích thích bán không cần đơn tại Hoa Kỳ, nhưng gần đây đã bị Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đưa ra khỏi thị trường do các nhà sản xuất không nộp dữ liệu lâm sàng và an toàn hiện đại để xác nhận tính an toàn của dược liệu (USFDA, 2002). Cần làm rõ: FDA không kết luận vỏ cascara không an toàn; đúng hơn là, do những đặc thù của hệ thống quản lý, việc thiếu dữ liệu khẳng định tính an toàn của thuốc dẫn đến việc thuốc bị đưa ra khỏi thị trường (Bayne, 2002). Quá trình tương tự đã xảy ra với lô hội dùng làm thuốc nhuận tràng (xem Mục 5.6.4.4).
Quả nang và lá senna thu được từ hai loài senna khác nhau: Cassia senna và Cassia angustifolia. Loài thứ nhất là một cây bụi nhỏ thuộc họ Fabaceae, cao tới 60 cm. Cây mọc dọc sông Nile ở Ai Cập và Sudan. Quả nang của Cassia senna (quả nang senna Alexandria) có vị đắng ngọt và nhầy. Chúng chứa 3,5–5,5 % anthranoid, chủ yếu là các sennoside A và B.
Cassia angustifolia là một cây bụi cao tới 2 m, có nguồn gốc ở vùng quanh Biển Đỏ. Quả nang của nó (quả nang senna Tinnevelly) được trồng ở Ấn Độ và Indonesia. Phổ anthranoid của C. angustifolia hầu như giống với phổ của C. senna, nhưng tổng hàm lượng anthranoid của nó, ở mức 2–3 %, thấp hơn đáng kể, nên phải dùng với liều cao hơn. Lá senna có thể thu hái từ cả hai loài Cassia. Trên thực tế, một số nhà phân loại học hiện đại nay xếp cả hai loài vào một đơn vị phân loại duy nhất là Senna alexandrina. Tuy nhiên, trong cuốn sách này, cách gọi tên cổ điển được giữ lại. Dược liệu thô gồm các lá chét đã tách khỏi cọng chứ không phải lá nguyên, và phải chứa ít nhất 3 % tổng anthranoid, kể cả các hoạt chất chính là sennoside A và B. Lá senna được dùng phổ biến nhất dưới dạng trà, nhưng dịch chiết cũng thường được dùng trong rất nhiều loại sản phẩm nhuận tràng khác nhau.
Chi Aloe gồm hơn 300 loài, tất cả đều có nguồn gốc ở các nước nhiệt đới, đặc biệt là miền đông và miền nam châu Phi. Aloe barbadensis Mill. (tên đồng nghĩa: Aloe vera L.) là loài được dùng rộng rãi nhất cho mục đích y học. Một số sản phẩm thương mại được làm từ dịch ép khô của lá lô hội. Đây không phải là một dược liệu theo nghĩa thông thường mà là một chế phẩm thảo dược, ở châu Âu còn được gọi là cape aloe vì nó có nguồn gốc từ miền nam châu Phi.
Cape aloe thu được bằng cách cắt lá và giữ mặt cắt quay xuống để dịch từ gốc lá chảy ra. Dịch thu được làm đặc bằng cách đun trên lửa trần hoặc bằng cách để nhựa mủ bán rắn cứng lại trong một hộp kim loại. Cách này cho một khối đồng nhất, trong như thuỷ tinh, được bán trên thị trường với nhãn hiệu Lucida. Một cách khác là làm bay hơi dịch chậm (ví dụ để nó đứng ngoài nắng), khiến aloin (một hỗn hợp các anthraquinone) kết tinh ra. Sản phẩm này có bề mặt phẳng, không bóng, và được bán với nhãn hiệu Hepatica. Lô hội dạng bột có màu nâu xanh, mùi hăng, và vị đắng khó chịu. Các hoạt chất chính là các hợp chất anthraquinoid aloin A và B, barbaloin, và emodin, và chúng cùng nhau chiếm 20–40 % chế phẩm. Sản phẩm được dùng làm thuốc để làm giảm táo bón. Liều dùng và các nguy cơ của trị liệu được bàn trong Mục 5.6.4.
Chế phẩm nhựa mủ mô tả ở trên được phân biệt với gel lô hội. Gel thu được bằng cách khác, chẳng hạn bằng cách nghiền lá. Các thành phần chính của gel là các polysaccharide như glucomannan và acemannan, nhưng gel hầu như không chứa anthranoid. Gel được coi là có tính chống viêm và được dùng chủ yếu tại chỗ để điều trị các vấn đề liền vết thương hoặc bệnh vảy nến (xem Mục 8.2.4).
Lô hội là thuốc nhuận tràng anthranoid thảo dược mạnh nhất và cũng được dùng rộng rãi nhất ở châu Âu. Vì tác dụng tẩy mạnh của nó, lô hội không được dùng phổ biến ở Hoa Kỳ, và tư cách thuốc nhuận tràng kích thích bán không cần đơn đã được phê duyệt của nó gần đây đã bị FDA thu hồi vì những lý do giống như với cascara (xem Mục 5.6.4.2). Nghiên cứu về độc tính lâu dài và dược động học của lô hội vẫn chưa đầy đủ. Đặc biệt, người ta chưa biết những phần nào của các aloin tương đối ưa lipid bị hấp thu ngoài ý muốn. Không thể đưa ra một đánh giá nguy cơ chính xác trên cơ sở các thông tin hiện có.
Dầu thầu dầu là dầu được ép cơ học từ hạt của cây thầu dầu (Ricinus communis), họ Euphorbiaceae, mà không đun nóng. Việc ép lạnh được thực hiện để giữ cho protein ricin rất độc không đi vào dầu ép ra. Dầu thầu dầu có mùi rất nhẹ nhưng đặc trưng; nó có vị ban đầu nhẹ và hậu vị cay nồng.
Khác với phần lớn các dầu béo, vốn được cấu thành từ các triglyceride có acid hỗn hợp, tới 80 % dầu thầu dầu gồm triricinolein, chất này bị phân giải bằng xà phòng hoá thành glycerol và acid ricinoleic. Acid ricinoleic, hoặc muối natri tạo thành từ nó, mới là tác nhân nhuận tràng thực sự. Vì dầu thầu dầu, giống như các triglyceride khác, dễ bị lipase và acid mật tấn công, tác dụng nhuận tràng của nó ảnh hưởng đến cả ruột non lẫn ruột già. Độ phân cực cao của acid này phân biệt nó với các acid béo khác và cho phép những phần lớn của acid đi vào đại tràng.
Là một thuốc tẩy mạnh, dầu thầu dầu có liều khuyến nghị là 5–10 g (1–2 thìa cà phê) cho người lớn. Thuốc cần khoảng 8 giờ để tác dụng. Nếu muốn tẩy nhanh hơn, có thể tăng liều tới mức tối đa 30 g (6 thìa cà phê). Dầu thầu dầu hiệu quả nhất khi dùng lúc bụng đói. Dùng dưới dạng nang gelatin tránh được vị khó chịu, nhưng phải uống một số lượng nang lớn.
Các chống chỉ định và nguy cơ tương tự như của các thuốc nhuận tràng khác. Vì dầu thầu dầu là một chất kích thích mạnh dòng chảy của mật, nó cũng bị chống chỉ định bởi tắc đường mật và các rối loạn đường mật khác. Việc dùng dầu thầu dầu làm thuốc nhuận tràng bị chống chỉ định trong các trường hợp ngộ độc bởi chất tan trong lipid, vì dầu có thể thúc đẩy hấp thu các chất này.
Trà nhuận tràng I theo Đăng ký chuẩn Đức: Rx Lá senna 60,0; hạt thì là 10,0; cúc la mã 10,0; lá bạc hà — lượng không đọc rõ trong bản quét. Trộn làm trà. Hướng dẫn: pha 1–2 thìa cà phê dưới dạng thuốc sắc, hãm 10 phút. Uống 1 cốc mỗi buổi tối.
Phần lớn các thuốc chữa bệnh gan được đưa vào sử dụng trị liệu vì người ta thấy chúng có tính bảo vệ ở một số loài động vật. Chất thực nghiệm (chất làm thuốc) được cho động vật thí nghiệm dùng trong một khoảng thời gian xác định, sau đó một chất gây độc cho gan được dùng. Ở một số mô hình, chất bảo vệ và chất độc được dùng đồng thời. Đã có những nghiên cứu trong đó tổn thương gan được gây ra trước rồi chất thực nghiệm được dùng sau để kiểm tra tính chữa bệnh của nó, nhưng trong phần lớn các trường hợp chất này không ảnh hưởng thuận lợi đến diễn tiến của tổn thương gan do độc chất. Ngay cả khi thấy có tác dụng chữa bệnh, các thiết kế thực nghiệm dựa trên việc dùng một chất gây độc cho gan (carbon tetrachloride, galactosamine, thioacetamide, phalloidin) cũng không phải là một mô hình hợp lệ để nghiên cứu bệnh gan ở người. Vấn đề chính là tổn thương gan do rượu, vốn rất phổ biến ở người, không thể được tái tạo đầy đủ ở động vật thực nghiệm, trừ một số loài vượn lớn bậc cao (Bode, 1981). Vì vậy, các tác dụng chống độc gan và bảo vệ gan thấy trong nghiên cứu trên động vật không cho phép dự đoán hiệu quả trị liệu ở bệnh nhân người bị bệnh gan (bệnh gan do rượu, viêm gan, thoái hoá mỡ). Một chỉ báo hữu ích hơn nhiều là phát hiện rằng một số chất thúc đẩy tái sinh gan, như trường hợp của silymarin được mô tả dưới đây (Mục 5.7.1.4).
Các mục tiêu trị liệu sau đây đã được xác định làm tiêu chí cho việc thử nghiệm lâm sàng các thuốc chữa bệnh gan (Bode, 1986): cải thiện các triệu chứng chủ quan của bệnh nhân, rút ngắn thời gian bệnh, và giảm số ca tử vong. Một tiêu chí rất quan trọng đối với bệnh nhân là làm giảm hoặc cải thiện các than phiền: chán ăn, buồn nôn, nôn, đau và cảm giác ép vùng thượng vị, đầy hơi, và ngứa. Đây là một điểm mấu chốt trong việc đánh giá khách quan tác dụng của thuốc, vì sự cải thiện các than phiền không nhất thiết gắn với sự cải thiện khách quan của quá trình bệnh. Vấn đề đánh giá còn trở nên khó khăn hơn do những dao động cực lớn có thể xảy ra trong diễn tiến tự nhiên của các bệnh gan.
Các tiêu chí tốt nhất để dùng trong đánh giá khách quan đáp ứng trị liệu là (Bode, 1986): sự thoái triển các triệu chứng lâm sàng của tình trạng mất bù chức năng và các kết quả xét nghiệm.
Người ta thường lập luận rằng diễn tiến của các bệnh gan không thể bị ảnh hưởng có ý nghĩa bởi trị liệu (Dolle và Schwabe, 1988; Martini, 1988). Tuy nhiên, các nghiên cứu sinh hoá phân tử về tác dụng thúc đẩy tái sinh của silybinin (Sonnenbichler và cộng sự, 1984, 1987, 1988) cùng các báo cáo lâm sàng ủng hộ (tổng quan trong Reuter, 1992) gợi ý rằng các chế phẩm silymarin với liều thích đáng có thể ức chế sự tiến triển của bệnh gan khi được phối hợp với các biện pháp chung phù hợp.
Phần lớn toàn bộ các thử nghiệm sinh hoá, dược lý học, và lâm sàng về các thuốc chữa bệnh gan có nguồn gốc thảo dược đã sử dụng một phân đoạn chiết từ quả ("hạt") của cây kế sữa. Bảy mươi phần trăm phân đoạn này là silymarin, một hỗn hợp bốn đồng phân, trong đó có hoạt chất chính silybinin.
Kế sữa (Silybum marianum) là một cây hằng năm đến hai năm thuộc họ Asteraceae, cao tới 2 m. Cây có nguồn gốc chủ yếu ở nam châu Âu và bắc châu Phi và mọc ở những nơi ấm, khô. Kế sữa là một loài cây được bảo vệ ở Đức và được trồng cho mục đích y học chủ yếu ở bắc châu Phi và Nam Mỹ. Cây nở hoa vào tháng Bảy và tháng Tám ở các vĩ độ Trung Âu.
Dược liệu thô gồm các quả chín đã được loại bỏ lông tơ (pappus). Mỗi quả dài khoảng 6–7 mm và rộng 3 mm, với vỏ bóng, màu từ nâu đen đến nâu xám. Quả mới xay có mùi giống ca cao và vị dầu.
Quả kế sữa chứa 15–30 % dầu béo và khoảng 20–30 % protein. Các hoạt chất thật sự chỉ chiếm khoảng 2–3 % dược liệu khô. Hỗn hợp các hoạt chất, được gọi là silymarin, gồm bốn đồng phân: silybinin (khoảng 50 %) và lượng ít hơn của isosilybinin, silydianin, và silychristin (Pelter và Hansel, 1968; Arnone và cộng sự, 1979; Wagner, 1976). Silymarin tập trung nhiều nhất ở lớp protein của vỏ hạt.
Khoảng 20–50 % silymarin được hấp thu sau khi dùng đường uống ở người. Khoảng 80 % liều, dù dùng đường uống hay tiêm tĩnh mạch, được thải qua mật (Mennicke, 1975); khoảng 10 % đi vào vòng tuần hoàn gan–ruột. Khi dùng lặp lại, nồng độ silybinin trong tuần hoàn đạt trạng thái cân bằng chỉ sau một ngày (Lorenz và cộng sự, 1982). Tốc độ hấp thu phụ thuộc vào dạng bào chế của chế phẩm và có thể khác nhau ít nhất hai lần giữa các sản phẩm thương mại khác nhau (Schulz và cộng sự, 1995).
Các nghiên cứu dược lý đã được thực hiện trên silymarin và trên thành phần chính silybinin của nó. Người ta thấy rằng silymarin chủ yếu gây các tác dụng chống độc và thúc đẩy tái sinh mô gan. Các tác dụng chống độc một phần dựa trên tác dụng ổn định màng và tác dụng đối kháng gốc tự do. Các tác dụng thúc đẩy tái sinh được quy cho sự kích thích sinh tổng hợp protein (tổng quan trong Reuter, 1992).
Tác dụng chống độc: việc tiền xử lý bằng silymarin ở chuột cống được phát hiện có thể ngăn ngừa các tác dụng gây hại của nhiều độc chất gan khác nhau như carbon tetrachloride, galactosamine, thioacetamide, và praseodymi (Hahn và cộng sự, 1968; Rauen và Schriewer, 1971). Silymarin cũng bảo vệ gan khỏi độc tính của thuốc (Martines và cộng sự, 1980; Leng-Perschlow và cộng sự, 1991). Đặc biệt ấn tượng là các báo cáo thực nghiệm về tác dụng bảo vệ chống lại các độc tố của nấm Amanita phalloides, phalloidin và α-amanitin, những chất tấn công gan ở nhiều vị trí khác nhau. Silymarin là nền tảng cho thuốc giải độc duy nhất của ngộ độc nấm Amanita (Mục 5.7.1.6).
Người ta tin rằng hiệu quả giải độc của silymarin đối với phalloidin, các hoá chất gây độc gan, và rượu dựa trên xu hướng gắn vào protein và các thụ thể trên màng tế bào của nó, từ đó đẩy các chất độc ra và ngăn chúng đi vào tế bào.
Tác dụng thúc đẩy tái sinh: silymarin có thể có được tính chữa bệnh của mình nhờ khả năng, đặc biệt của thành phần silybinin, kích thích tái sinh tế bào gan (Sonnenbichler và Zed, 1988). Về mặt sinh hoá, năng lực tái sinh của một mô dựa trên sự kích thích chuyển hoá tế bào và sự tổng hợp các đại phân tử. Silybinin gây ra sự gia tăng toàn cục việc tổng hợp protein của tế bào (Sonnenbichler và Zed, 1986, 1987). Cơ chế kích thích tổng hợp protein dựa trên khả năng của silybinin gắn vào một tiểu đơn vị của RNA polymerase trong nhân tế bào, chiếm chỗ của một chất điều hoà nội tại của tế bào. Sự có mặt của silybinin kích thích polymerase tổng hợp nhiều RNA ribosome hơn, và tốc độ phiên mã của nó tăng lên. Điều này dẫn đến tăng tạo ribosome và, như một hiệu ứng thứ cấp, đến sự gia tăng tổng hợp protein của tế bào (Sonnenbichler và Zed, 1988).
Khi đánh giá các thuốc chứa silybinin, điều quan trọng là phải xét đến việc silybinin không chỉ bảo vệ gan khi được dùng dự phòng mà còn tác dụng chữa bệnh bằng cách thúc đẩy tái sinh các tế bào đã bị tổn thương. Cũng đáng lưu ý rằng silybinin thể hiện tác dụng thúc đẩy tái sinh ở nồng độ thấp hơn 10 lần so với nồng độ cần cho các tác dụng màng chống độc gan, và rằng tác dụng tái sinh ít đặc hiệu về cấu trúc hơn. Tác dụng thúc đẩy tái sinh của silybinin có thể giải thích khá tốt cho sự tăng tốc tái sinh tế bào gan được quan sát trên lâm sàng khi dùng các chế phẩm silymarin (Fintelmann và Albert, 1980).
Tác dụng chống xơ hoá: sự chuyển hoá thành xơ đóng vai trò then chốt trong bệnh sinh của xơ gan. Hai nhóm nghiên cứu đã thực hiện các thử nghiệm trên chuột cống để khảo sát tác dụng chống xơ hoá của silymarin, một dịch chiết thực vật chuẩn hoá chứa 60 % silybinin. Xơ gan thực nghiệm được gây ra trong cả hai nghiên cứu bằng cách tiêm natri amidotrizoate (Ethibloc) để tạo tắc hoàn toàn ống mật. Tình trạng viêm quanh ống mật tạo ra sau đó gây sự mở rộng xơ hoá tiến triển của các mạch cửa, mà đỉnh điểm là xơ gan mật thứ phát. Schuppan và cộng sự (1994) dùng mô hình này để khảo sát silymarin và so sánh nó với D-penicillamine và colchicine về hiệu quả chống xơ hoá. Chỉ những động vật được điều trị bằng silymarin có mức giảm 50 % hàm lượng collagen ở gan sau 6 tuần, bất kể silymarin được dùng từ tuần 1 đến tuần 6 (dự phòng) hay từ tuần 4 đến tuần 6 (trị liệu). Boigk và cộng sự (1997) xác nhận các kết quả này trong một loạt thử nghiệm khác, so sánh động vật được điều trị với một nhóm chuột cống Wistar đối chứng giả (sham-operated). Sự phụ thuộc liều của tác dụng chống xơ hoá cũng được kiểm tra. Mức giảm rất có ý nghĩa của sự tích luỹ collagen ở gan đạt được với liều 50 mg silybinin/kg/ngày nhưng không đạt được với 25 mg/kg/ngày.
Cho đến nay, nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh gan mạn là lạm dụng rượu. Việc dùng thường xuyên hơn 50 g ethanol mỗi ngày là đủ để tạo nguy cơ gia tăng. Biện pháp trị liệu hiệu quả nhất là cai rượu. Ví dụ, các thay đổi gan nhiễm mỡ do rượu sẽ thoái triển ở phần lớn bệnh nhân trong vòng vài tháng sau khi ngừng rượu.
Bảy nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã được thực hiện trên bệnh nhân bị tổn thương gan nhiễm độc do rượu, sử dụng một sản phẩm chuẩn hoá mang nhãn hiệu Legalon (Varis và cộng sự, 1978; Fintelmann và Albert, 1980; Benda và cộng sự, 1980; Salmi và Sarna, 1982; Feher và cộng sự, 1988, 1989; Ferenci và cộng sự, 1989). Phần lớn các nghiên cứu gồm khoảng 50–100 bệnh nhân, và một nghiên cứu gồm 170 bệnh nhân (Ferenci và cộng sự, 1989). Hai nghiên cứu (Benda và cộng sự, 1980; Ferency và cộng sự, 1989) có thời gian điều trị tới 4 năm và dùng tỉ lệ sống làm tham số khẳng định. Cả hai nghiên cứu này đều cho thấy tỉ lệ sống được cải thiện có ý nghĩa (p<0,05) ở nhóm được điều trị bằng silymarin so với giả dược. Phần lớn các nghiên cứu khác cũng cho thấy mức cải thiện có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân được điều trị bằng chế phẩm kế sữa. Một tổng quan hệ thống tài liệu đã xác định tổng cộng 14 nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược và 15 nghiên cứu không có đối chứng giả dược. Năm trong 7 nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh gan do rượu mạn cho thấy cải thiện ít nhất một tham số khi dùng silymarin. Ba trong 4 nghiên cứu trên bệnh nhân xơ gan cho thấy xu hướng tích cực, và hai nghiên cứu ghi nhận ưu thế có ý nghĩa. Bốn nghiên cứu trên bệnh nhân viêm gan virus chỉ cho kết quả mâu thuẫn (Ernst và cộng sự, 2001).
Khả năng dung nạp với các chế phẩm silymarin là rất tốt. Một nghiên cứu quan sát trên 2.160 bệnh nhân cho thấy 21 trường hợp (1 %) có báo cáo tác dụng phụ, chủ yếu là các than phiền tiêu hoá thoáng qua (Reuter, 1992). Một nghiên cứu quan sát khác được thực hiện với sản phẩm Legalon 140 trên 998 bệnh nhân bệnh gan mạn (gan nhiễm mỡ, gan nhiễm mỡ kèm viêm gan, xơ gan do nhiều nguyên nhân khác nhau). Trong thời gian điều trị 3 tháng, 20 bệnh nhân (2 %) báo cáo tổng cộng 32 tác dụng phụ không mong muốn: 8 tiêu chảy, 6 đầy hơi, 4 trướng bụng, 4 đau bụng, và mỗi loại một trường hợp gồm chóng mặt, buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, bốc hoả hoặc phản ứng dị ứng. Các thầy thuốc điều trị kết luận rằng 12 trong số các báo cáo này có thể liên quan đến thuốc thử nghiệm, 9 có khả năng liên quan, và 6 có khả năng không liên quan. Các thầy thuốc đánh giá khả năng dung nạp là tốt đến rất tốt ở 98 % số bệnh nhân được điều trị (Schuppan, 1998).
Hơn 90 % toàn bộ các ca ngộ độc nấm gây tử vong là do ăn phải nấm độc tán trắng (Amanita phalloides). Một cây nấm độc tán trắng cỡ trung bình chứa khoảng 10 mg amanitin — một lượng có thể gây chết cho người lớn. Các độc tố trong nấm Amanita phong toả RNA polymerase trong tế bào gan, mà đỉnh điểm là chết tế bào sau một giai đoạn tiêm tàng điển hình khoảng 12–24 giờ. Người ta tin rằng silybinin cạnh tranh, đẩy amanitin ra khỏi enzyme, qua đó tái hoạt hoá quá trình sinh tổng hợp protein (Sonnenbichler, 1988).
Các nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược ở người bị cấm đối với chỉ định này. Cho đến nay, khoảng 150 báo cáo ca bệnh đã được công bố về việc dùng silybinin trong điều trị bệnh nhân ngộ độc nấm Amanita. Trong khi các công trình cũ hơn nêu tỉ lệ tử vong 30–50 % do loại ngộ độc này, thì các nghiên cứu dùng liệu pháp truyền silybinin lại báo cáo tỉ lệ tử vong thấp một cách ấn tượng: 1 ca tử vong trong 18 bệnh nhân (Hruby và cộng sự, 1983) và 1 ca tử vong trong 13 bệnh nhân (Marugg và Reutter, 1985).
Chuyên luận của Ủy ban E tháng 3 năm 1986 nêu rằng kế sữa được dùng cho "các than phiền khó tiêu". Chuyên luận nêu các chỉ định sau đây cho các chế phẩm silymarin: "tổn thương gan nhiễm độc; cũng như điều trị hỗ trợ các bệnh gan viêm mạn và xơ gan" (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Không có chống chỉ định, tác dụng phụ, hoặc tương tác nào đã biết với các thuốc khác. Liều trung bình mỗi ngày được khuyến nghị là 12–15 g dược liệu khô hoặc 200–400 mg silymarin, tính theo silybinin.
Phác đồ được khuyến nghị cho ngộ độc nấm Amanita là liệu pháp truyền với một dẫn xuất silybinin (nhãn hiệu Legalon SIL). Nhà sản xuất khuyến nghị tổng liều 20 mg silybinin cho mỗi kg thể trọng trong một khoảng 24 giờ, chia thành 4 lần truyền, mỗi lần truyền trong 2 giờ.
Thuật ngữ phospholipid thiết yếu (EPL) chỉ một phân đoạn lecithin đậu nành mà nhà sản xuất mô tả là "ester glyceride của acid choline phosphoric có nguồn gốc tự nhiên, chứa chủ yếu các acid béo không no, cụ thể là acid linolenic (khoảng 70 %), acid linoleic, và acid oleic". Phospholipid là một thành phần không thể tách rời của màng sinh học và tham gia vào nhiều quá trình chuyển hoá phụ thuộc màng. Người ta đặt giả thuyết rằng các phospholipid có acid béo không no đa nối đôi ngăn các chuỗi hydrocarbon của phospholipid màng xếp theo hướng song song, nhờ các liên kết đôi dạng cis của các acid béo không no đa nối đôi của chúng. Điều này sẽ làm giảm mật độ xếp chặt của cấu trúc phospholipid dạng mixen, qua đó làm tăng tốc độ các quá trình trao đổi qua màng. Giả thuyết này là nền tảng cho khả năng được cho là có của các phospholipid đậu nành trong việc tăng cường chức năng sinh hoá của nhu mô gan (Vogel và Gorier, 1981; Peeters, 1976).
Theo các báo cáo, EPL được hấp thu nguyên vẹn sau khi dùng đường uống (Koch, 1980). Các nghiên cứu dược lý trên chuột cống cho thấy EPL dùng đường uống được hấp thu 100 % trong vòng 24 giờ, và gần như toàn bộ lượng này đến gan theo đường bạch huyết. Gan hấp thu 10–25 % lượng EPL đã dùng, và lượng này dần được thải qua nước tiểu và mật.
Tổng cộng 10 nghiên cứu trị liệu có đối chứng đã được thực hiện trên bệnh nhân bệnh gan mạn. Một tổng quan các nghiên cứu này của Ủy ban E vào tháng 5 năm 1994 nêu rằng 4 trong 10 nghiên cứu cho thấy lợi ích có ý nghĩa thống kê của liệu pháp EPL (Blumenthal và cộng sự, 1998). Ủy ban kết luận rằng các chế phẩm EPL được chỉ định "để cải thiện các than phiền chủ quan như chán ăn và cảm giác ép ở vùng bụng trên bên phải do tổn thương gan nhiễm độc–dinh dưỡng hoặc viêm gan mạn". Liều khuyến nghị là 1,5–2,7 g phospholipid đậu nành chứa 73–79 % phosphatidylcholine. Đã có các báo cáo hiếm gặp về than phiền tiêu hoá; không có chống chỉ định hoặc tương tác thuốc–thuốc nào đã biết.
Rote Liste 1998 liệt kê 33 sản phẩm một dược liệu trong mục thuốc chữa bệnh gan, gồm 30 chế phẩm silymarin chuẩn hoá và một chế phẩm phospholipid đậu nành, cùng nhiều sản phẩm phối hợp. Không sản phẩm phối hợp nào nằm trong số 100 thuốc thảo dược được kê đơn phổ biến nhất (xem Phụ lục).
Tài liệu dẫn (4152 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
Adler M (1979) Physiologische Psychologie, Teil II: Spezielle Funktionssysteme, Enke Stuttgart, Ammon HPT, Wahl MA (1990) Pharmacology of Curcuma longa. Planta Med 57: 1-7.
Anonymus (1999) Schollkraut - rezeptfrei und lebertoxisch. Arzneitelegramm 6/99: 65.
Baumann J (1975) Ober die Wirkung von Chelidonium , Curcuma, Absinth und Carduus marianus auf die Galle- und Pankreassekr tion bei Hepatopathien. Med Mschr 29: 173.
Bellomo A (1939) Ricerche cliniche. Giorn cad Med Torino 52: 181.
Bielenberg J (1998) Die StiBholzwurzel. Wirkungen und Anwendungen unter dem Aspekt neuer pharmakologischer Erkenntnisse. Zeitschrift fUr Phytotherapie 19: 197-208. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.).
Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Biihm K (1959) Untersuchungen tiber choleretische Wirkungen einiger Arzneipflanzen. Arzneim Forsch/Drug Res 9: 376.
Bowen IH, Cubbin IJ (1993) Mentha piperita and Mentha spicata. In: De Smet PAGM, Keller K, Hansel R, Chandler RF (eds) Adverse Effects of Herbal Drugs 1. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York: 171-178.
Brandt W (1988) Spasmolytische Wirkung atherischer Ole. In: Phytotherapie, Hippokrates Stutt gart,77- 89.
Brandt W (1988) Spasmolytische Wirkung atherischer Ole. In: Phytotherapie, Hippokrates Stutt gart, 77-89.
Braun JE, Rice-Evans CA (1998) Luteolin-rich artichoke extract protects low-density lipoprotein from oxidation in vitro. Free Radical Research 29: 247-255.
Camilleri M (1999) Therapeutic approach to the patient with irritable bowel syndrome. Am J Med 107: 27S-32S.
Camilleri M, Choi MG (1997) Review article: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther u: 3-15.
Carling I, Svedberg LE, Hulten S (1989) Short term treatment of the irritable bowel syndrome: a placebo-controlled trial of peppermint oil against hyoscyamine. OPMEAR 34: 55-57.
Coon JT, Ernst E (2002) Systematic review: herbal medicinal products for non-ulcer dyspepsia. Alment Pharmacol Ther 16: 1689-99.
Dew MJ, Evans BK, Rhodes J (1984) Peppermint oil for the irritable bowel syndrome: a multicen tre trial. Br J Clin Pract 38: 394-395.
Dobrilla G, Comberlato M, Steele A, Vallaperta P (1989) Drug treatment of functional dyspepsia. A meta-analysis of randomized controlled clinical trials. J Clin Gastroenterolu: 169-77- Dresser GK, Wacher V, Ramtoola Z, Cumming K, Bailey D (2002) Peppermint oil increases the oral bioavailability of felopidine and simvastatin. Clin Pharmacol Ther 71: P67.
Duke JA (1985) CRC Handbook of medicinal Herbs. CRC Press, Boca Raton (USA): 358-359.
Englisch W, Beckers C, Unkauf M, Ruepp M, Zinserling V (2000) Efficacy of artichoke dry extract in patients hyperlipoproteinemia. Arzneim- Forsch/Drug Res 50: 260-5.
Ernst E, Pittler MH (2000) Efficacy of ginger for nausea and vomiting: a systematic review of ran domized clinical trials. Br J Anaesth 84: 367-71.
Fiegel G (1971) Die amphocholeretische Wirkung der Fumaria officinalis. Z Allg Med 34: 1819.
Fintelmann V (1996) Klinische Bedeutung der lipidsenkenden und antioxidativen Wirkung von Cynara scolymus (Artischocke). In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka II: Forschung und klinische Anwendung. SteinkopffVerlag, Darmstadt: 145-159.
Fintelmann V, MenBen HG, Siegers CP (1993) Phytotherapie Manual. Pharmazeutischer, phar makologischer und therapeutischer Standard. 2nd Ed. Hippokrates Verlag Stuttgart.
Fintelmann V, Petrowicz a (1998) Langzeitanwendung von Hepar-SL forte bei dyspeptischem Symptomenkomplex: Ergebnisse einer Beobachtungsstudie. Natura med 13: 17-26.
Fintelmann V, Wegener T (2001) Curcuma longa - eine unterschatzte Heilpflanze. Deutsche Apotheker Zeitung 141: 3735-43.
Forster H (1983) Spasmolytische Wirkung pflanzlicher Carminativa.
Allgemeinmedizin 59: Forster HB, Niklas H, Lutz S (1980) Antispasmodic effects of some medicinal plants. Planta med 40: 309-319.
Friedman G (1991) Treatment of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology Clinics of North America 20: 325-333.
Gebhardt R (1997 a) Stimulation of acid secretion by extracts of Gentiana lutea 1. in cultured cells from rat gastric mucosa. Pharm Pharmacol Lett 7: 106-108.
Gebhardt R (1997 b) Antioxidative and protective properties of extracts from leaves of the arti choke (Cynara scolymus L.) against hydroperoxide-induced oxidative stress in cultured rat hepatocytes. Toxicol Appl Pharmacol144: 270-286.
Gebhardt R (1998) Inhibition of cholesterol biosynthesis in primary cultured rat hepatocytes by artichoke (Cynara scolymus L.) extracts. J Pharmacol Exp Ther 286: 1122-1128.
Gebhardt R, Fausel M (1997) Antioxidant and hepatoprotective effects of artichoke extracts and constituents in cultured rat hepatocytes. Toxicology in Vitro 11: 669-672.
Glatzel H (1968) Die Gewiirze. Ihre Wirkungen auf den Menschen. Nicolaische Verlagsbuchhand lung, Herford: 170.
Glatzel H, Hackenberg K (1967) Rontgenuntersuchungen der Wirkungen von Bittermitteln auf die Verdauungsorgane. Planta Med 15: 223-232.
Gunn JWC (1920) The carminative action of volatile oils. J Pharmacol Exp Ther 6: 93-143.
Gunn JWC (1920) The carminative action of volatile oils. J Pharmacol Exp Ther 16: 93-143.
Guttenberg A (1926) Das Cholagogum Curcumen. Klin Wschr 5: 1998-1999.
Hiinsel W (1997) Die Gelbwurzel - Curcuma domestica Val., Curcuma xanthorrhiza Roxb. Portrait zweier Arzneipflanzen. Zeitschrift fUr Phytotherapie 18: 297-306.6.
Hawthorn M, Ferrante J, Luchowski E, Rutledge A, Wei XY, Triggle DJ (1988) The actions of pep permint oil and menthol on calcium channel-dependent processes in intestinal, neuronal and cardiac preparations. Aliment Pharmacol Therap 2: 101-118.
Hills JM, Aaronson PI (1991) The mechanism of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. Gastroenterology 101: 55-65.
Hills JM, Aaronson PI (1991) The mechanisms of action of peppermint oil on gastrointestinal smooth muscle. Gastroenterol101: 55-65.
Holtmann G, Gschossmann JM, Buenge L, Wieland V, Heydenreich CJ (2003) Effects of a fIxed combination of peppermint oil and caraway oil on symptoms and quality of life in patients suf fering from functional dyspepsia.
Phytomedicine 10 Suppl IV: 56-57 Inoue H, Saito K, Koshihara Y, Murota S (1986) Inhibitory effect of glyzyrrhetinic acid derivatives of lip oxygenase and prostaglandin synthetase. Chern Pharm Bull 34: 897.
Isaac D (1980) Die Kamillentherapie - Erfolg und Bestiitigung. Dtsch Apoth Ztg 120: 567-570.
Jailwala J, Imperiale TF, Kroenke K (2000) Pharmacologic treatment of the irritable bowel syn drome: a systematic review of randomized, controlled trials. Ann Intern Med 133: 136-47.
Jenss H (1985) Zur Problematik funktioneller Magen-Darm-Krankheiten am Beispiel des Colon irritabile. In: Oepen I (Hrsg) An den Grenzen der Schulmedizin, eine Analyse umstrittener Methoden. Deutscher Xrzte-Verlag Cologne: 197-212.
Kammerer E, Fintelmann V (2001) Curcuma-Wurzelstock bei dyspeptischen Beschwerden - Er gebnisse einer Anwendungsbeobachtung an 440 Patienten. NaturaMed 16: 18-24. Kassir ZA. Endoscopic controlled trial of four drug regimens in the treatment of chronic duode nal ulceration. Irish Med J.1985; 78: 153-156.
Kirchhoff R, Beckers CH, Kirchhoff GM, Trinczek-Giirtner H, Petrowicz 0, Reimann HJ (1994) Increase in choleresis by means of artichoke extract. Phytomedicine 1: 107-115.
Kohlstaedt E (1947) Choleretika, Cholekinetika und Cholagoga. Pharmazie 2: 529-536.
Kraft K (1997) Artichoke leaf extract - recent findings reflecting effects on lipid metabolism, liver and gastrointestinal tracts. Phytomedicine 4: 369-378.
Kupke D, Sanden H, Trinczek-Giirtner H, Lewin J, BlUmel G, Reimann HJ (1991) Priifung der choleretischen Aktivitiit eines pflanzlichen Cholagogums. Z Allg Med 67:1046-1058.
Lawson MJ, Knight RE, Tran K, Walker G, Roberts-Thomson IC (1988) Failure of enteric-coated peppermint oil in the irritable bowel syndrome: a randomized, double-blind crossover study. J Gastroenterol Hepatol 3: 235-238.
Lern AY, Olesen KM, Hey H et al. (1988) Behandling af colon irritable med pebermynteolie. Ugeskr Laeger 150: 2388-2389.
Leicester RJ, Hunt RH (1982) Peppermint oil to reduce colonic spasm during endoscopy.
Lancet: Liu JH, Chen GH, Yeh HZ, Huang CK, Poon SK (1997) Enteric-coated peppermint-oil capsules in the treatment of irritable bowel syndrome: A prospective, randomized trial. J Gastroenterol32: Madisch A, Heydenreich CJ, Wieland V, Hufnagel R, Hutz J (1999) Treatment of functional dys pepsia with a fIxed peppermint oil and caraway oil combination preparation as compared to cisapride. Arzneim-Forsch/Drug Res 49: 925-32.
Madisch A, Hotz J (2000) Therapie von Reizmagen- und Reizdarmsyndrom aus klinischer Sicht. In: Rietbrock N (ed) Phytopharmaka VI - Foerschung und Praxis. Steinkopff, Darmstadt, pp. 193-200.
Madisch A, Melderis H, Mayr G, Sassin I, Hotz J (2001) Ein Phytotherapeuticum und seine modi fIzierte Rezeptur bei funktioneller Dyspepsie. Ergebnisse einer doppelblinden placebokontrol lierten Vergleichsstudie. Z Gastroenterol39: 511-7.
Madisch A, Plein K, Mayr G, Burchert D, Hotz J (2000) BenefIt of a herbal preparation in patients with irritable bowel syndrome: results of a blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Gastroenterology 118: A4440.
Maiwald L, Schwantes PA (1991) Curcuma xanthorrhiza Roxb., eine Heilpflanze tritt aus dem Schattendasein. Z Phytother 12: 35-445.
Manning AP, Thompson WG, Heaton KW, Morris AF (1978) Towards positive diagnosis of the irri table bowel. BMJ 2: 653-654.
Maxwell PR, Mendall MA, Kumar D (1997) Irritable bowel syndrome. The Lancet 350: 1691-1695.
May B, Kohler S, Schneider B (2000) Efficacy and tolerability of a fIxed combination of pepper mint oil and caraway oil in patients suffering from functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 14: 1671-7.
May B, Kuntz HD, Kieser M, Kohler S (1996) Efficacy of a fIxed peppermint oil/caraway oil com bination in non-ulcer dyspepsia. Arzneim-Forsch/Drug Res 46: 1449-53.
May B, Kuntz HD, Kieser M, Kohler S (1996) Efficacy of a fIxed peppermint oil/caraway oil com bination in non-ulcer dyspepsia. Arzneim-Forsch/Drug Res 46: 1149-1153.
MicklefIeld GH (2000) Fixe Kombination aus Pfefferminzol und Ktimmelol: Ubersicht zur Pharmakologie und Klinik. In: In: Rietbrock N (Hrsg.) Phytopharmaka VI - Foerschung und Praxis.
Steinkopff, Darmstadt, S. 209-217 MicklefIeld GH, Greving I, May B (2000) Effects of peppermint oil and caraway oil on gastro duodemal motility. Phytother Res 14: 20-23.
Moller K (1947) Pharmakologie, Benno Schwabe + Co Verlag Basel, 133-136.
Nachmann M, Cole LP (1971) Role of taste in specifIc hungers. In: Beidler LM (ed) Handbook of Sensory Physiology, Vol IV, Chemical Senses 2, Taste, Springer.
Berlin Heidelberg New York: Nash P, Gould SR, Barnardo DE (1986) Peppermint oil does not relieve the pain of irritable bowel syndrome. Br J Clin Pract 40: 292-293.
Nicolaidis S (1969) Early systemic responses in the regulation of food and water balance: func tional and electrophysiological data. In: Neurol regulation of food and water intake. Ann NY Acad Sci 157: 1176-1203.
Nolen HW, Friend DR (1994) Menthol-~-Glucuronide: A potential prodrug for treatment of the irritable bowel syndrome. Pharmaceutical Research 11: 1707-1711.
Pirtkien R, Surhe E, Seybold G (1960) Vergleichende Untersuchungen tiber die choleretischen Wirkungen verschiedener Arzneimittel bei der Ratte. Med Welt 1: 1417.
Pittler MH, Ernst E (1998) Artichoke leaf extract for serum cholesterol reduction.
Perfusion 11: Pittler MH, Ernst E (1998) Peppermint oil for irritable bowel syndrome: a critical review and meta-analysis. The American Journal of Gastroenterology 93: 1131-1135.
Rees WDW, Evans BK, Rhodes J (1979) Treating irritable bowel syndrome with peppermint oil. Brit med J II: 835-838.
Reiter M, Brandt W (1985) Erschlaffende Wirkungen auf die glatte Muskulatur von Trachea und Ileum des Meerschweinchens. Arzneim-Forsch/Drug Res 35: 408-415.
Ritter U (1984) Therapie mit Choleretika und Cholekinetika. Med Mo Pharm 7: 99-104.
Rosch W (2000) Stellenwert von Iberogast® beim Reizmagen- und Reizdarmsyndrom. In: Rietbrock N (Hrsg.) Phytopharmaka VI - Foerschung und Praxis.
Steinkopff, Darmstadt, pp.201- 207· Schilcher H (1987) Die Kamille. Handbuch flir Arzte,Apotheker und andere Naturwissenschaftler. 55 Acute Diarrhea 257 Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.
SchiJcher H (1997) Schollkraut - Chelidonium majus L. Portrait einer Arzneipflanze. Zeitschrift flir Phytotherapie 18: 356-366.
Schneider MME, Otten MH (1990) Efficacy of Colpermin in the treatment of patients with irrita ble bowel syndrome. Gastroenterology 98: A389. Schwenk HU, Horbach L ( 1978) Vergleichende klinische Untersuchung tiber die Wirksamkeit von Carminativum-Hetterich bei Kindem mittels wiederholter Sonographie des Abdomens. Therapiewoche 28: 2610-2615.
Shaw G, Scrivastava ED, Sadlier Met al. (1991) Stress management for irritable bowel syndrome : a controlled trial. Digestion 50: 36-42 .
Sigmund ChJ, McNally EF (1969) The action of a carminative on the lower esophageal sphincter.
Gastroenterol 56: 13-188 Sommerville KW, Richmond CR, Bell GD (1984) Delayed-release peppermint oil capsules (Colper min) for the spastic colon syndrome: a pharmacokinetic study. Br J Clin Pharmac 18: 638-640.
Talley NJ, Stanghellini V, Heading RC et al. (1999) Functional gastroduodenal disorders. Gut 45 (Suppl II) II37-II42 .
Tamura Y, Nishikawa T, Yamada K, Yamamoto M, Kumagai A (1979) Effects of glyzyrrhetinic acid and its derivatives on L~-4-5a - and 5~-reductase in rat liver.
Arzneimittel Forsch/Drug Res 29: Tan RX, Zheng WF, Tan HQ (1998) Biologically active substances from the genus Artemisia. Planta Med 64: 295-302.
Taylor BA, Luscombe DK, Duthie HL (1983) Inhibitory effect of peppermint on gastrointestinal smooth muscle. Gut 24: A992 (Abstract).
Thompson WG, Creed F, Drossman DA, Heaton KW, Mazzacca G (1992) Functional bowel disease and functional abdominal pain. Gastroenterology International 5: 75-91.
Vutyavanich T, Kraisarin T, Ruangsri RA (2001) Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked placebo-controlled trial. Obstet Gynecol 97: 577-82.
WeiB RF (1991) Lehrbuch der Phytotherapie . 7th Ed. Hippokrates Verlag Stuttgart.
White DA, Thompson SP, Wilson CG, Bell GD (1987) A pharmacokinetic comparison of two delayed-release peppermint oil preparations, Colpermin and Mintec, for treatment of the irri table bowel syndrome. Int J Pharmaceutics 40: 151-155.
Wicht! M (ed) (1989) Teedrogen. Wissenschaft!iche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart : 372-374.
Anonymus (1994) Anwendung von Uzarabei unspezifischen Durchfallerkrankungen. Wissen schaftlicher AbschluBbericht, STADA Arzneimittel AG.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A. (eds.) (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, Tex: American Botanical Council. Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.).
Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org. Bockeler, w.
Thomas G (1989) In-vitro-Studien zur destabilisierenden Wirkung Lyophilisierter Saccharomyces cereviseae Hansen CBS 5926-Zellen auf Enterobakterien. LaBt sich diese Eigen schaft biochemisch erkIaren? In: Muller J, Ottenhann R, Seifert J (eds) Okosystem Darm. Springer Verlag, pp 142-253.
Czerucka D, Roux I, Rampal P (1994) Sacccharomyces boulardii inhibits secretagogue-mediated adenosine 3',5' -cyclic monophosphate induction in intestinal cells.
Gastroenterology 106: Ewe K (1983) Obstipation - Pathophysiologie, Klinik, Therapie. Int Welt 6: 286-292.
Gedek B, Hagenhoff G (1989) Orale Verabreichung von lebensfahigen Zellen des Hefestammes Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5926 und deren Schicksal wahrend der Magen-Darm Passage. Therapiewoche 38 (special issue): 33-40 .
Hochter W, Chase D, Hagenhoff G (1990) Saccharomyces boulardii bei akuter Erwachsenendiar rhoe. Munch Med Wschr 132: 188-192.
Hojgaard I, Arffmann S, Jorgenson M, Krag E (1981) Tea consumption: a cause of constipation. Br Med J 282: 864.
Jahn HU, Zeitz M (1991) Immunmodulatorische Wirkung von Saccharomyces boulardii beim Menschen. In: Seifert J, Ottenhann R, Zeitz M, Brockenmuhl J (eds). Okosystem Darm III. Springer Verlag, pp 159-164.
Kollaritsch HH, Toburen D, Scheiner 0, Wiedermann G (1988) Prophylaxe der Reisediarrhoe.
Munch Med Wschr 130: 671-673- Ludewig R (1995) Schwarzer und Gruner Tee als GenuB- und Heilmittel.
Dtsch Apoth Z 135: Lund K, Rimpler H (1985) Tormentillwurzel. Dtsch Apoth Z 125: 1105-107.
Reynolds JEF (ed) (1989) Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 29th Ed. The Pharmaceutical Press, London, p 1535.
Massot J, Desconclois M, Astoin J (1982) Protection par Saccharomyces boulardii de la diarrhee a Escherichia coli du souriceau. Ann Ph arm Fr 40: 445-449.
Plein K, Hotz J (1993) Therapeutic effect of Saccharomyces boulardii on mild residual symptoms in a stable phase of Crohn's disease with special reference to chronic diarrhea - a pilot study. Z. Gastroenterol31: 129-134.
Schmitz B, El Agamy R, Lindner K (1992) Uzarawurzel - seit 80 Jahren bewahrt bei akuten Druchfallerkrankungen. Pharmazeutische Zeitung 137: 1697-1713.
Scholz E, Bertram B (1995) Camelia sinensis (1.) O.
Kuntze - Der Teestrauch. Z Phytother 17: Schulte FJ, Spranger J (1988) Lehrbuch der Kinderheilkunde. Fischer, Stuttgart, p 320.
Sollmann T (1948) A Manual of Pharmacology . 7th Ed. Saunders Company, Philadelphia London, p 110 .
Surawicz C, Elmer GW, Speelman P, McFarian. d LV, Chinn J, van Belle G (1989) Die Prophylaxe Antibiotika-assoziierter Diarrhoen mit Saccharomyces boulardii . Eine prospektive Studie. Gastroenterol96: 981-988.
Tempe JD, Steidel AL, Blehaut H, Hasselmann M, Lutun P , Maurier F (1983) Prevention par Saccharomyces boulardii des diarrhees de l'alimentation enterale it debit continu o La Semaine des H6pitaux de Paris 59: 1409-1412.
Yajima T (1985) Contractile effect of short-chain fatty acids on the isolated colon of the rat. J Physiol 368: 667-678.
Bayne HJ. FDA Issues Final Rule Banning Use of Aloe and Cascara Sagrada in OTC Drug Products. HerbalGram. 2002; 56: 56
Brunswick D, Mengs K (1997) Assessment of the genotoxic risk from laxative senna products. Environmental and Molecular Mutagenesis 29: 1-9
Cummings JH, Southgate DAT, Branch W, Houston H, Jenkins DJA, James WPT (1978) Colonic response to dietary fiber from carrot, cabbage, apple, bran, and guar gum. Lancet I: 5.
Curry CE (1982) laxative products. In: Handbook of Nonprescription Drugs. Am Pharmac Assoc, Washington, pp 69-92.
Dufour P, Gendre P (1988) Long-term mucosal alterations by sennosides and related compounds. Pharmacology 36 (SUppll): 194-202.
Ewe K (1988) Schwer therapiebare Formen der Pbstipation. Verhandl dtsch Ges Inn Med 94:
Ewe K (1983) Obstipation - Pathophysiologie, Klinik, Therapie. Int Welt 6: 286-292.
Fingl E (1980) Laxatives and cathartics. In: Goodman AF, Goodman L, Gilman A (eds) The Pharmacological Basis of Therapeutics. 6th Ed. Macmillan, New York Toronto London, p 1004.
Gysling E (1976) Behandlung haufiger Symptome. Leitfaden zur Pharmakotherapie. Huber, Basel Bern Stuttgart Vienna.
Huth K, Potter C, Cremer CD (1980) Fiill- und Quellstoffe als Zusatz industriell hergestellter Lebensmittel. In: Rottka H (ed) Pflanzenfasern-Ballaststoffe in der menschlichen Ernahrung. Thieme, Stuttgart New York, pp 39-53.
Hutz J, Rosch W (eds) (1987) Funktionelle Storungen des Verdauungstrakts. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York, pp 200, 222.
Kasper H (1980) Der EinfluB von Gallastoffen auf die Ausnutzung von Nahrstoffen und Pharmaka. In: Rottka H (ed) Pflanzenfasern-Ballastoffe in der menschlichen Ernahrung. Thieme, Stutt gart New York, pp 93-112.
Kasper H (1985) Ernahrungsmedizin und Diatetik 5th Ed. Urban & Schwarzenberg. Munich Vienna.
Leng-Peschlow E, Mengs U (1990) No renal pigmentation by Plantago ovata seeds or husks. Med Sci Res 18: 37-38.
Loew D, Bergmann U, Dirschedl P, Schmidt M, Melching K, Hues B, Oberla K (1996) Retro- und prospektive Fall-Kontroll-Studien zur Anthranoidlaxanzien. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytopharmaka II, Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff, Stuttgart: 175-184.
Mengs U (1996) Zur Sicherheit von Sennalaxanzien. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytophar maka II, Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff, Stuttgart: 161-166.
Muller-Lissner S (1987) Chronische Obstipation. Dtsch Med Wschr 112: 1223-1229.
Nusko G, Schneider B, I, Wittekind CH, Hahn EG (1996) Prospektive klinische Studie zur Sicherheit von Anthranoidlaxanzien. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytopharmaka II, Forschung und klinische Anwendung. Steinkopff, Stuttgart: 167-174.
Ruppin, H, Bar-Meir S, Soergel KH, Wood CM, Schmitt MG (1980) Absorption of short-chain fatty acids by the colon. Gastroenterol 78: 1500-1507.
Schulz HU, Schurer M, Silber W (1998) Pharmakokinetische Untersuchungen eines Sennesfruch te-Extraktes. Zeitschrift fur Phytotherapie 19: 190-194.
Schulz V, Lomer A, Gheeorghiu T (1983) Resorption von Blausaure aus Leinsamen. Leber Magen Darm 13: 10-14.
Schulz V (1984) Clinical pharmacokinetics of nitroprusside, cyanide, thiosulphate, and thio cyanate. Clinical Pharmacokinetics 9: 239-251.
Sewing KFR (1986) Obstipation. In: Fiilgraff G, Palm D (eds) Pharmakotherapie, Klinische Phar makologie. 6th Ed. Fischer, Stuttgart, pp 162-168.
Smith AN, Drummond E, Eastwood MA (1981) The effect of coarse and fine wheat bran on colonic motility in patients with diverticular disease. Am J Clin Nutr 34: 2460-2464.
Stephen AM, Cummings JH (1980) The microbial contribution to human fecal mass. J Med Microbiol13: 45-66.
USD (1967) The United States Dispensatory and Physicians' Pharmacology. In: Osol R, Pratt R, Altschule MD (eds) Lippincott, Philadelphia Toronto, p 917.
US Food and Drug Administration. 67 Federal Register 31125 (May 9, 2002).
Weber E (1988) Taschenbuch der unerwiinschten Arzneiwirkungen. Fischer, Stuttgart New York.
Weinrich J (1980) Therapy of colon disease with a fiber-rich diet. In: Rottka H (ed) Pflanzenfa- sern-Ballaststoffe in der menschlichen Ernahrung. Thieme, Stuttgart New York, pp 154-157.
Yajima T (1985) Contractile effect of short-chain fatty acids on the isolated colon of the rat. J Physiol 368: 667-678.
Arnone A, Merlini L, Zanarotti A (1979) Constituents of Silybum marianum. Structure of isosily bin and stereochemistry of isosilybin. J Chern Soc (Chern Commun): 696-697.
Benda L, Dittrich H. Ferenzi P, Frank H, Wewalka F (1980) The influence of therapy with silymarin on the survival rate of patients with liver cirrhosis. Wien Klin Wschr 92 (19): 678-683.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Bode JC (1986) Arzneimittel fUr die Indikation "Lebererkrankungen". In: Diille W, Miiller-Oer lingshausen, B, Schwabe U (eds) Grundlagen der Arzneimitteltherapie. Entwicklung, Beur teilung und Anwendung von Arzneimitteln, B.I.-Wissenschaftsverlag, Mannheim Vienna Zu rich, pp 202-211.
Bode JC (1981) Die alkoholische Hepatitis, ein Krankheitsspektrum. Internist 220: 536-545.
Boigk G, Stroedter L, Herbst H, Waldschmidt J, Riecken EO, Schuppan D (1997) Silymarin retards collagen accumulation in early and advanced biliary fibrosis secondary to complete bile duct obliteration in rats. Hepatology 26: 643-649.
Dolle W, Schwabe U (1988) Leber- und Gallenwegstherapeutika. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungsreport 88. Gustav Fischer, Stuttgart New York, pp 242-253.
Ernst E, Pittler MH, Stevinson C, White A (2001) The Desktop Guide to Complementary and Alternative Medicine - an evidence-based approach. Mosby, Edingurgh London New York, pp 134-5.
Feher J, Deak G, Muezes G, Lang I, Niederland V, Nekam K, Karteszi M (1989) Hepatoprotective activity of silymarin Legalon therapy in patients with chronic alcoholic liver disease. Orv Hetil 130 (51): 2723-2727.
Ferenci P, Dragosics B,Dittrich H, Frank H,Benda L, Lochs H,Meryn S,Base W, Schneider B (1989) Randomized controlled trial of silymarin treatment in patient with cirrhosis of the liver. J Hepatol9 (1): 105-113.
Fintelmann V, Albert A (1980) Nachweis der therapeutischen Wirksamkeit von Legalon bei toxis chen Lebererkrankungen im Doppelblindversuch. Therapiewoche 30 (35): 5589-5594.
Hahn G, Lehmann HD, Kiirten M et al. (1968) Zur Pharmakologie und Toxikologie von Silymarin, des antihepatotoxischen Wirkprinzips aus Silybum marianum (L.) Gaertn. Arzneim Forschl Drug Res 18: 696-704.
Hruby K, Fuhrmann M, Csomos G, Thaler H (1983) Pharmakotherapie der KnollenbHitterpilzver giftung mit Silibinin. Wien Klin Wschr 95 (7): 225-231.
Koch H (1980) Leberschutz-Therapeutika. Pharmazie in unserer Zeit 9: 33-44, 65-74.
Leng-Peschlow E, Strenge-Hesse A (1991) Die Mariendistel (Silybum marianum) und Silymarin als Lebertherapeutikum. Z Phytother 12: 162-174.
Lorenz D, Mennicke WH, Behrendt W (1982) Untersuchungen zur Elimination von Silymarin bei cholecystektomierten Patienten. Planta Med 45: 216-233.
Martines G, Copponi V, Cagnetta G (1980) Aspetti del danno epatico dopo somministrazione sper imentale diarrhea alcuni farmaci. Arch Sci Med 137: 367-386.
Martini GA (1988) Hepatocellulare Erkrankungen, Leberkrankheiten. In: Riecker G (ed) Therapie innerer Krankheiten. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 638-652.
Marugg D, Reutter FW (1985) Die Amanita-phalloides-Intoxikation. Moderne therapeutische MaBnahmen und klinischer Verlauf. Schweiz Rundschau Med (Praxis) 14 (37): 972-982.
Mennicke WH (1975) Zur biologischen VerfUgbarkeit und Verstoffwechselung von Silybin. Dtsch Apoth Z 115 (33): 1205-1206.
Peeters H (ed) (1976) Phosphatidylcholine. Biochemical and Clinical Aspects of Essential Phospholipids. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York.
Pelter A, Hansel R (1969) The structure of silybin (Silybum substace E6), the first flavonolignan. Tetrahedron Letters 25: 2911-2916
Rauen HM, Schriewer H (1971) Die antihepatotoxische Wirkung von Silymarin bei experi mentellen Leberschiiden der Ratte durch Tetrachlorkohlenstoff, D-Galaktosamin und Allyl alkohol. Arzneim Forsch/Drug Res 21: 1194-1201.
Reuter HD (1992) Spektrum Mariendistel und andere leber- und gallewirksame Phytopharmaka. In: Bundesverband Deutscher Ante fUr Naturheilverfahren (ed). Arzneimitteltherapie heute. Aesopus Verlag, Basel.
Salmi HA, Sarna S (1982) Effect of silymarin on chemical, functional und morphological alter ations of the liver. A double-blind controlled study. Scand J Gastroenterol17 (4): 517-521.
Schulz HU, Schiirer M, Krumbiegel G, Wachter W, Weyhenmeyer R, Seidel G (1995). Untersuchun gen zum Freisetzungsverhalten und zur Bioaquivalenz von Silymarin-Praparaten. Arzneim Forsch/Drug Res 45: 61-64.
Schuppan d, Lang T, Gerling G, Leng-Peschlow E, Krumbiegel G, Riecken EO, Waldschmidt J (1994) Antifibrotic effect of silymarin in rat secondary biliary fibrosis induced by bile duct oblitera tion with ethibloc. Z jGastroenterol 32: 45-46.
Schuppan D, Strasser W, Burkard G, Walosek G (1998) Verminderung der Fibrosierungsaktivitat durch Legalon bei chronischen Lebererkrankungen. Z Allg Med 74: 577-584.
Sonnenbichler 1, Zet! I (1984) Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus von Silibinin, EinfluB von Silibinin auf die Synthese ribosomaler RNA, mRNA und tRNA in Rattenlebern in vivo. Hoppe-Syler's Physiol Chern 365: 555-566.
Sonnenbichler J, Zet! I (1986) Biochemical effects of the flavonolignane silibinin in RNA, protein and DNA synthesis in rat livers. Prog Clin Bioi Res 213: 319-331.
Sonnenbichler 1, Zet! I (1987) Stimulating influence of a flavonolignane on proliferation, RNA syn thesis and protein synthesis in liver cells. In: Okoliczanyi L, Csomos G, Crepaldi G (eds) Assessment and Management of Hepatobiliary Disease. Springer, Berlin Heidelberg New York, pp 265-272.
Sonnenbichler 1, Zet! I (1988) Specific binding of a flavonolignane to an estradiol receptor. In: Plant Flavonoids in Biology and Medicine II: Biochemical, Cellular, and Medicinal Properties. Alan R Liss, New York, pp 369-374.
Varis K, Salmi HA, Siurala M (1978) Die Therapie der Lebererkrankung mit Legalon; eine kon trollierte Doppelblindstudie. In: Aktuelle Hepatologie, Third International Symposoium, Cologne, Nov. 15-17, 1978. Hanseatisches Verlagskontor. Lubeck, pp 42-43.
Vogel G, Gorler K (1981) Lebertherapeutika. In: Ullmanns Enzyklopadie der technischen Chemie. Vol.I8, 4th Ed. Verlag Chemie, Weinheim New York, pp 132-136.
Vogel G (1980) The anti-amanita effect of silymarin. In: Faulstich et al. (eds) Amanita toxins and poisoning. Witzstrock, Baden-Baden Cologne New York, pp 132-136.
Vogel G (1980) The anti-amanita effect of silymarin. In: Faulstich et al. (eds) Amanita toxins and poisoning. Witzstrock, Baden-Baden Cologne New York, pp 180-187.
Wagner H, Seligmann 0, Seilz M, Abraham D, Sonnenbichler J (1976) Silydianin und Silychristin, zwei isomere Silymarine aus Silybum marianum 1. Gaertn. (Mariendistel). Z Naturforsch 31b:
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 332–361
Hai chỉ định niệu học chính của các thuốc có nguồn gốc thực vật là bệnh viêm đường tiết niệu và tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (BPH). Chỉ định thứ nhất bao gồm sỏi thận và các thể sỏi phức tạp hơn. Các thuốc thảo dược dùng cho những tình trạng này chủ yếu là trà thận và trà bàng quang, phần lớn là những hỗn hợp khá không đồng nhất của nhiều vị thuốc khác nhau. Bốn vị thuốc được dùng phổ biến trong điều trị BPH: quả cọ lùn sabal, rễ tầm ma, hạt bí ngô, và vỏ pygeum. Hợp chất β-sitosterol, một sterol thực vật chiết từ Hypoxis rooperi, cũng được dùng. Ở Đức, điều trị không phẫu thuật BPH chủ yếu dựa vào các thuốc thảo dược (Schmitz, 1998).
Ở Đức, các rối loạn viêm đường tiết niệu được điều trị chủ yếu bằng trà thuốc. Cách gọi "trà thận và trà bàng quang" có phần gây nhầm lẫn, vì mặc dù các thành phần thảo dược của những loại trà này thường được cho là có tác dụng lợi tiểu, điều này chưa bao giờ được chứng minh một cách thuyết phục. Quả bách xù là vị thuốc duy nhất được coi là có khả năng tác động trực tiếp lên nhu mô thận. Đối với các vị thuốc khác dùng trong trà niệu (Bảng 6.1), nhiều khả năng chúng có được phần lớn hoặc toàn bộ tác dụng lợi niệu của mình (Schilcher, 1987, 1992) từ lượng dịch uống vào cùng với trà. Mặc dù nhiều thành phần thực vật đã được mô tả là lợi tiểu trong tài liệu cũ (flavonoid, phenol, tinh dầu, acid silicic), chỉ riêng nồng độ thấp của chúng đã đủ khiến việc chúng có thể tạo ra một tác dụng lợi tiểu có ý nghĩa là khó có khả năng (Nahrstedt, 1993; Veit, 1994).
Ủy ban E Đức, sau khi xem xét chủ yếu các báo cáo về sử dụng truyền thống, đã tuyên bố các vị thuốc liệt kê trong Bảng 6.1 là có hiệu quả trong điều trị các bệnh viêm đường tiết niệu. Phần lớn các vị thuốc này cũng đã được tuyên bố là hữu ích trong điều trị sỏi thận nhẹ (cát sỏi). Có vẻ như kinh nghiệm tích cực với việc dùng các loại trà thảo dược này, đặc biệt trong việc làm giảm các than phiền khó tiểu kèm theo các bệnh viêm đường tiết niệu và nhiễm trùng, được phản ánh trong thực hành y khoa hiện nay, thể hiện ở chỗ một số lượng đáng kể các chế phẩm này vẫn đang được các thầy thuốc Đức khuyến nghị và kê đơn (xem Phụ lục).
| Vị thuốc | Tên dược điển | Liều mỗi ngày (g) |
|---|---|---|
| Lá bạch dương | Betulae folium | 12 |
| Cỏ và rễ bồ công anh | Taraxaci herba cum radice | 3 |
| Cỏ đuôi ngựa | Equiseti herba | 6 |
| Cỏ vàng (goldenrod) và cỏ vàng cao | Virgaurea herba và Virgaurea giganteae herba | 6–12 |
| Rễ lovage | Levistici radix | 4–8 |
| Lá tầm ma | Urticae herba | 8–12 |
| Lá râu mèo (orthosiphon) | Orthosiphonis folium | 6–12 |
| Cỏ và rễ mùi tây | Petroselini herba cum radice | 6 |
| Thân rễ petasite (butterbur) | Petasitidis rhizoma | 5–7 |
| Gỗ đàn hương đỏ | Santali lignum rubri | 10 |
| Rễ restharrow | Ononidis radix | 12 |
| Thân rễ Triticum (couch grass) | Graminis rhizoma | 6–9 |
| Lá uva ursi | Uvae ursi folium | 3 |
Ở bệnh nhân nhiễm trùng đường tiết niệu hoặc có các kích ứng viêm do sỏi và do các nguyên nhân khác ở đường tiết niệu, việc tăng thải ra nước tiểu nhược trương có vẻ là một cách hiệu quả để tống ra khỏi đường tiết niệu các vi khuẩn đi ngược dòng, các nhân kết tinh, và các tác nhân viêm khác, qua đó bảo vệ biểu mô đã bị tổn thương. Trong khi nguyên lý dược lực học này đã bị phản biện về mặt phòng ngừa sỏi niệu (Ljunghall, 1988), thì tính hợp lý của việc rửa trôi đường tiết niệu như một chiến lược điều trị chung trong các bệnh viêm đường tiết niệu không nên bị gạt bỏ. Một câu hỏi liên quan là liệu các loại trà niệu có được tác dụng trị liệu nhờ lượng dịch uống vào hay nhờ các tác dụng lợi niệu đặc hiệu của các vị thuốc được dùng, với điều kiện là các vị thuốc này có giá cả hợp lý và có thể được dùng với mức nguy cơ tiềm tàng chấp nhận được.
Năm 1992, Ủy ban E đã đảo ngược lập trường của mình về rễ madder (Rubia tinctoria), vị thuốc trước đây được khuyến nghị để phòng bệnh sỏi, và đã loại dược liệu này khỏi tình trạng được chấp thuận do nghi ngờ nguy cơ trị liệu quá mức. Rễ madder chứa lucidin. Một số nghiên cứu thực nghiệm, trong đó có thử nghiệm gây đột biến Ames, gợi ý mạnh mẽ rằng lucidin có tính gây đột biến và gây ung thư.
Hai vị thuốc trong nhóm này (Bảng 6.1) có tác dụng đặc hiệu hơn: lá uva ursi (bearberry), với các thành phần hydroquinone mang lại cho nó tính kháng khuẩn có thể chứng minh được, và thân rễ petasite, với tác dụng chống co thắt có lợi trong việc làm giảm cơn đau quặn vùng mạn sườn, đặc biệt khi do sỏi niệu gây ra. Cả hai vị thuốc được bàn chi tiết hơn dưới đây.
Dược liệu này gồm lá khô của cây uva ursi hay bearberry (Arctostaphylos uva-ursi, họ Ericaceae). Loại cây bò lan, sống lâu năm này có ngoại hình giống cây nam việt quất và phân bố rộng ở các vùng rừng ôn đới mát của bán cầu bắc. Lá uva ursi không mùi và có vị đắng, se.
Các thành phần chính của dược liệu là các heteroside phenolic như arbutin (5–12 %), một lượng nhỏ aglycone tự do hydroquinone (0,2–0,5 %), tannin (10–20 %), và flavonoid. Hàm lượng tannin tương đối cao của dược liệu giới hạn thời gian dùng nó vào khoảng 2–3 tuần. Nguyên lý kháng khuẩn là arbutin hoặc sản phẩm thuỷ phân của nó là hydroquinone. Hiểu biết về dược động học của arbutin còn tương đối ít; mọi dữ liệu về cơ bản dựa trên các nghiên cứu của Frohne (1986). Bản thân arbutin được hấp thu kém từ đường tiêu hoá. Aglycone hydroquinone được hấp thu tốt sau khi liên kết glycoside bị cắt bằng thuỷ phân nhờ hệ vi khuẩn đường ruột. Hydroquinone có lẽ được liên hợp ở niêm mạc ruột hoặc ở gan và được thải qua đường thận dưới dạng một chất liên hợp. Nếu nước tiểu có tính kiềm, người ta tin rằng hydroquinone được tái tạo từ các chất liên hợp và, khi có mặt với lượng đủ lớn, hoạt động như một chất sát khuẩn đường tiết niệu.
Theo lập luận này, nước tiểu nên được điều chỉnh đến pH hơi kiềm (khoảng 8) thông qua các biện pháp ăn uống. Những quan niệm này, tuy hợp lý, chỉ được hỗ trợ bởi dữ liệu thực nghiệm ít ỏi. Trong khi đó, các phenol thông thường có tính kháng khuẩn ở trạng thái không phân ly, mà trạng thái này lại đòi hỏi pH nước tiểu có tính acid. Vì vậy, một nhà nghiên cứu có uy tín đã tuyên bố rằng có một nhu cầu cấp thiết về các nghiên cứu mới đối với tính kháng khuẩn của uva ursi (Nahrstedt, 1993). Tuy nhiên, các phát hiện gần đây cho thấy các hydroquinone được vi khuẩn hấp thu ở dạng liên hợp và được giải liên hợp ngay bên trong vi khuẩn. Điều này có nghĩa là việc kiềm hoá nước tiểu là không cần thiết để arbutin trở nên có hoạt tính (Siegers và cộng sự, 2003).
Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào đạt giá trị thống kê và giá trị y học về việc dùng lá uva ursi dưới dạng chế phẩm một dược liệu trong lâm sàng. Có một nhu cầu cấp bách về các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, cập nhật, sử dụng một sản phẩm một dược liệu với liều cao. Tuy vậy, kinh nghiệm đã được ghi nhận, một số báo cáo lâm sàng, và một số nghiên cứu thực nghiệm chứng thực hiệu quả của dược liệu này trong các bệnh viêm nhiễm do vi khuẩn.
Chưa có nghiên cứu nào về độc tính cấp và mạn, tính gây đột biến, hoặc tính gây ung thư của lá uva ursi hay các chế phẩm từ nó. Tuy nhiên, có lý do để nghi ngờ rằng hydroquinone, một phần có nguồn gốc từ arbutin, thực sự có tác dụng gây đột biến và gây ung thư. Điều này khiến Ủy ban E năm 1993 đánh giá lại lá uva ursi trong khuôn khổ một cuộc rà soát chung các thuốc chứa hydroquinone. Trong khi Ủy ban khẳng định giá trị của lá uva ursi đối với "các bệnh viêm đường tiết niệu", Ủy ban đã cảnh báo không nên dùng dược liệu này trong thai kỳ, thời kỳ cho con bú, hoặc ở trẻ dưới 12 tuổi. Cảnh báo này chủ yếu dựa trên những lo ngại mang tính lý thuyết, nghĩa là mang tính suy đoán, dựa trên dược lý học đã biết của hydroquinone, dù không có bằng chứng trực tiếp nào về uva ursi. Liều khuyến nghị là 3 g dược liệu khô, hoặc 400–800 mg dẫn xuất hydroquinone, dùng tới 4 lần mỗi ngày. Do tiềm năng nguy cơ, không nên dùng lá uva ursi và các chế phẩm từ nó quá một tuần mà không có lời khuyên của thầy thuốc, và không nên dùng quá năm lần trong một năm.
Một số thử nghiệm trị liệu đã được thực hiện về việc dùng nước ép nam việt quất cho cùng chỉ định này và trong phòng ngừa nhiễm trùng đường tiết niệu dưới. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, 150 phụ nữ bị nhiễm trùng đường tiết niệu tái diễn uống 50 mL nước ép nam việt quất hoặc 100 mL một loại đồ uống lactobacillus mỗi ngày trong 12 tháng, hoặc không nhận can thiệp nào. Kết quả: 36 % và 39 % số phụ nữ ở nhóm chứng và nhóm lactobacillus tương ứng có ít nhất một lần tái phát trong thời gian điều trị, so với chỉ 16 % ở nhóm nam việt quất. Khác biệt có ý nghĩa (Kontiokari và cộng sự, 2001). Mặt khác, một phân tích Cochrane trên bốn nghiên cứu khác về nước ép nam việt quất cho chỉ định này đã không đưa ra được một đánh giá tổng thể tích cực (Jepson và Mihaljewic, 2000).
Thân rễ petasite gồm các phần dưới mặt đất khô của Petasites hybridus, một cây sống lâu năm bản địa châu Âu, mọc tươi tốt dọc bờ suối và các vùng ẩm ướt khác. Các hoạt chất là một nhóm hợp chất sesquiterpene, các petasin, được cho là có tác dụng chống co thắt và giảm đau dựa trên các nghiên cứu trước đó (Bucher, 1951). Dược liệu còn chứa các alkaloid pyrrolizidine.
Dựa trên kinh nghiệm y học với thân rễ petasite và kết quả của một số nghiên cứu thực nghiệm, Ủy ban E năm 1990 đã công nhận dược liệu này là hữu ích cho "điều trị hỗ trợ cơn đau quặn cấp ở đường tiết niệu, đặc biệt khi do bệnh sỏi", khuyến nghị liều mỗi ngày khoảng 5–7 g dược liệu khô. Tuy nhiên, xét nguy cơ trị liệu có thể có, liều mỗi ngày không được vượt quá 1 μg alkaloid pyrrolizidine, và thời gian dùng không được vượt quá 4–6 tuần mỗi năm. Hiệu quả của dịch chiết lá butterbur trong viêm mũi dị ứng được bàn trong Mục 4.9.
Một vị thuốc khác cũng được dùng theo truyền thống để làm giảm cơn đau của cơn đau quặn thận và các rối loạn co thắt đường tiết niệu, quả ammi (Ammi visnaga), đã không được Ủy ban E chấp thuận năm 1994 vì nguy cơ trị liệu quá mức và hiệu quả chưa được chứng minh. Do đó, các chế phẩm từ quả ammi có thể không còn được kê đơn ở Đức cho chỉ định này hay bất kỳ chỉ định nào khác (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (BPH) là rối loạn niệu học quan trọng nhất ảnh hưởng đến nam giới. Bệnh thường ảnh hưởng đến nam giới trên 40 tuổi và có mặt ở hơn 90 % nam giới trên 65 tuổi. Tuy nhiên, chỉ khoảng 50 % bệnh nhân phát triển triệu chứng và than phiền. Các dấu hiệu tắc nghẽn chính của BPH là khó khởi đầu dòng nước tiểu, dòng nước tiểu yếu và/hoặc ngắt quãng, và rỉ nước tiểu ở cuối. Tới 80 % bệnh nhân còn có các triệu chứng kích thích như tiểu nhiều lần, tiểu gấp, tiểu đêm, cảm giác ép trên bàng quang, và cảm giác bàng quang không đi hết (Dreikorn và cộng sự, 1990). Nguyên nhân giải phẫu là sự phì đại tuyến tiền liệt do các thay đổi tăng sinh ở các tuyến quanh niệu đạo, gây hẹp niệu đạo và khó đi tiểu. Phân loại Vahlensieck (Bảng 6.2) là một trong nhiều hệ thống phân giai đoạn đã được phát triển cho mục đích chẩn đoán và trị liệu.
| Giai đoạn I | Giai đoạn II | Giai đoạn III | Giai đoạn IV |
|---|---|---|---|
| • Không khó đi tiểu • Dòng nước tiểu > 15 mL/s • Không có nước tiểu tồn dư | • Khó đi tiểu từng lúc • Dòng nước tiểu 10–15 mL/s • Bàng quang ít hoặc không có hình bè | • Rối loạn đi tiểu thường xuyên • Dòng nước tiểu < 10 mL/s • Nước tiểu tồn dư > 50 mL • Bàng quang có hình bè | • Rối loạn đi tiểu thường xuyên • Dòng nước tiểu < 10 mL/s • Nước tiểu tồn dư > 100 mL • Bàng quang giãn • Bí tiểu |
Căn nguyên và bệnh sinh của BPH chưa được hiểu đầy đủ, nên chưa có điều trị nội khoa theo căn nguyên. BPH thường được coi là một rối loạn nội tiết của nam giới lớn tuổi do những thay đổi trong cân bằng hormone gắn với quá trình lão hoá (Ekman, 1989). Ba giả thuyết cụ thể về bệnh sinh của BPH sẽ được xem xét dưới đây nhằm giúp làm rõ cơ chế tác dụng của các thuốc thảo dược.
Giả thuyết được ủng hộ rộng rãi nhất dựa trên sự gia tăng tổng hợp dihydrotestosterone (DHT) ở tuyến tiền liệt kèm theo sự gia tăng tỉ lệ estrogen : androgen. Cách tiếp cận trị liệu được biết đến nhiều nhất dựa trên giả thuyết này là ức chế hai enzyme của tuyến tiền liệt: 5α-reductase (enzyme chuyển testosterone thành DHT) và aromatase (enzyme chuyển testosterone thành estrogen). Người ta cũng đã gợi ý rằng việc tăng sản xuất prolactin có thể góp phần vào tăng sinh tuyến tiền liệt (Costello và Franklin, 1994; Nevalainen và cộng sự, 1997). Một giả thuyết khác cho rằng nồng độ cao của các chất trung gian viêm (prostaglandin và leukotriene) chịu trách nhiệm một phần cho sự phát triển của BPH. Bệnh sinh đa yếu tố này gợi ý rằng các thành phần thực vật có tính chống viêm và chống phù sẽ có lợi về mặt trị liệu ở bệnh nhân BPH (Koch, 1995).
BPH không cần điều trị trừ khi kèm theo các triệu chứng tiểu kích thích (tiểu gấp, tiểu nhiều lần, tiểu đêm) hoặc các triệu chứng tắc nghẽn (dòng nước tiểu yếu, khó khởi đầu, đi tiểu không hết). BPH trở nên có triệu chứng ở khoảng 40 % nam giới trên 70 tuổi. Trong khi cắt bỏ tuyến tiền liệt từ lâu đã là điều trị được lựa chọn ở Hoa Kỳ (Flanigan và cộng sự, 1998), thì BPH giai đoạn II và III (Bảng 6.2) ở Đức, Áo, Thuỵ Sĩ, và Ý thường được điều trị bảo tồn bằng thuốc thảo dược. Tuy nhiên, việc dùng dịch chiết quả cọ lùn sabal như thực phẩm bổ sung tự chọn ở Hoa Kỳ đã tăng mạnh trong những năm gần đây (Wilt và cộng sự, 1998). Hai nhóm thuốc tổng hợp thông thường, các chất ức chế 5α-reductase và các chất đối kháng thụ thể alpha1, cũng có sẵn như những lựa chọn thay thế cho các thuốc thảo dược trị tuyến tiền liệt. Các thuốc tổng hợp tương đương với các sản phẩm thảo dược về hiệu quả, nhưng các thuốc thảo dược có ít tác dụng phụ hơn và nhẹ hơn, đặc biệt về chức năng sinh dục (Bach và cộng sự, 1996; Carraro và cộng sự, 1996).
Bên cạnh các tác dụng dược lực học của hoạt chất, bối cảnh trị liệu có ảnh hưởng đáng kể đến đáp ứng điều trị trong BPH cũng như trong các tình trạng khác. Các nghiên cứu có đối chứng giả dược cho thấy hiệu ứng này chiếm khoảng 30–60 % đáp ứng trị liệu có thể đạt được, tuỳ thuộc vào các thước đo kết quả được dùng. Điều này có nghĩa là, ngoài bản thân thuốc, việc thầy thuốc tư vấn cho bệnh nhân về các thói quen sinh hoạt là một yếu tố then chốt trong việc cải thiện các than phiền của bệnh nhân. Để giảm sung huyết và kích thích bàng quang, bệnh nhân nên đi tiểu ngay khi có cảm giác buồn tiểu, tránh làm căng quá mức bàng quang bằng cách uống nhanh một lượng lớn dịch, và tránh ngồi lâu hoặc lạnh quá mức. Người ta cũng nhấn mạnh vào thói quen đại tiện đều đặn và vận động thể chất đầy đủ; nên tránh uống quá nhiều rượu, đồ uống có ga lạnh, và các gia vị cay nồng (Sokeland, 1987). Cần lưu ý rằng các thuốc cường giao cảm như ephedrine trong siro ho và phenylephrine trong thuốc nhỏ mũi (không còn phổ biến trong các thuốc bán không cần đơn) có thể làm nặng thêm khó đi tiểu, cũng như các thuốc kháng cholinergic và kháng histamine.
Các chế phẩm tổng hợp thông thường cũng có sẵn cho điều trị bằng thuốc BPH; vai trò của chúng được bàn trong Mục 6.3.
Việc dùng các chế phẩm làm từ quả chín (quả mọng) của một loại cọ quạt nhỏ gọi là cọ lùn sabal hay sabal (Serenoa repens) để điều trị BPH có thể truy nguyên về đầu những năm 1900 (Harnischfeger và Stolze, 1989). Quả cọ lùn sabal dài khoảng 1–2 cm và thường được thu hái trong tự nhiên. Nguồn cung cấp quả thô duy nhất là Hoa Kỳ, nơi loại quả này có nguồn gốc ở vùng Đông Nam; các dịch chiết chuẩn hoá có sẵn từ các nhà cung cấp châu Âu và Hoa Kỳ.
Các chế phẩm thương mại chỉ chứa dịch chiết ưa lipid (tan trong chất béo), thu được từ dược liệu dạng bột bằng cách chiết với hexane hoặc carbon dioxide lỏng. Các thành phần chính trong những dịch chiết này là các acid béo no và không no, chủ yếu tồn tại ở dạng tự do. Các sterol thực vật tự do và liên hợp cũng là những thành phần chính.
Kết quả các nghiên cứu trên động vật và các thí nghiệm in vitro với dịch chiết cọ lùn sabal đã được công bố trong nhiều bài báo gốc (tổng quan trong Hansel và cộng sự, 1994, và Koch, 1995; Plosker và Brogden, 1996; Coppenolle và cộng sự, 2000). Các nghiên cứu trên chuột nhắt và chuột cống đã chứng minh tác dụng kháng androgen trong nhiều mô hình khác nhau. Một số nghiên cứu in vitro xác nhận tác dụng ức chế của dịch chiết cọ lùn sabal trên 5α-reductase. So sánh hiệu lực tương đối cho thấy dịch chiết cọ lùn sabal yếu hơn khoảng 6.000 lần so với cùng khối lượng chất ức chế tổng hợp finasteride (Proscar) (Rhodes và cộng sự, 1993), nhưng khi tính đến liều điều trị của cả hai chất thì khác biệt về hiệu lực thu hẹp lại 100 lần (Koch, 1995). Tuy nhiên, trong các thí nghiệm trên chuột cống sống, dịch chiết cọ lùn sabal gây ức chế tương đương đối với sự phì đại tuyến tiền liệt bên do hormone gây ra, so với finasteride, ở liều tỷ lệ với liều dùng ở người (Coppenolle và cộng sự, 2000).
Sự ức chế 5α-reductase của dịch chiết cọ lùn sabal một phần là nhờ hàm lượng acid béo tự do của nó. Một nghiên cứu đã so sánh tác dụng của dịch chiết cọ lùn sabal với tác dụng của các acid béo tự do có độ dài mạch khác nhau. Người ta thấy rằng một số acid béo phổ biến trong khẩu phần (ví dụ acid linoleic) gây tác dụng ức chế 5α-reductase mạnh hơn ở nồng độ tương đương với dịch chiết cọ lùn sabal (Niederpriim và cộng sự, 1994), điều này đặt ra một số câu hỏi chưa được trả lời về cơ chế tác dụng này. Dịch chiết cọ lùn sabal còn có các tác dụng khác. Ví dụ, dịch chiết cọ lùn sabal ở chuột cống được phát hiện có thể ức chế tình trạng tăng prolactin máu do sulpiride gây ra và tình trạng tăng sinh tuyến tiền liệt kèm theo — một tác dụng mà finasteride không đạt được (Coppenolle và cộng sự, 2000). Ngoài ra, các phân đoạn từ quả cọ lùn sabal cũng như các dịch chiết cọ lùn sabal thương mại đã thể hiện tác dụng chống viêm và chống oxy hoá trong các mô hình thực nghiệm điển hình của viêm (phù chân chuột cống do carrageenan gây ra) (Koch, 1995).
Hai phân tích tổng hợp trên 18 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng ngẫu nhiên với tổng cộng 2.939 bệnh nhân đã được công bố trong khoảng 1983–1998 (Bảng 6.3). Mười sáu nghiên cứu có thiết kế mù đôi, và 11 trong số đó dùng cùng một loại dịch chiết (Wilt và cộng sự, 1998, 2001; Boyle và cộng sự, 2000). Ba nghiên cứu công bố từ năm 1996 (Carraro và cộng sự, 1996; Metzker và cộng sự, 1996; Sokeland và Albrecht, 1997) dựa trên một chỉ số triệu chứng đã được thẩm định và được WHO khuyến nghị để đánh giá tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt. Việc đánh giá dựa trên một số điểm tổng. Điểm thứ nhất là Điểm Triệu chứng Tuyến tiền liệt Quốc tế (IPSS); điểm này gồm các câu hỏi về bảy than phiền chủ quan phổ biến nhất (đi tiểu không hết, tiểu nhiều lần, tiểu ngắt quãng, tiểu gấp, dòng nước tiểu yếu, phải rặn để khởi đầu dòng nước tiểu, và tiểu đêm), mỗi than phiền được cho điểm theo thang 0–5. Điểm IPSS 10–20 chỉ ra triệu chứng trung bình, và điểm 20–30 chỉ ra triệu chứng nặng. Các điểm tổng khác gồm một thang chất lượng cuộc sống, với mức từ 0 (không suy giảm) đến 6 (suy giảm nặng), và một thang 0–5 để đánh giá chức năng sinh dục (Barry và cộng sự, 1992).
| Tác giả đầu | Năm | Số ca (n) | Thời gian (ngày) | Liều dịch chiết (mg/ngày) | Điều trị tham chiếu | Thước đo kết quả |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Emili | 1983 | 30 | 28 | 320 | Giả dược | UF, PV, RU, N |
| Boccafoschi | 1983 | 22 | 60 | 320 | Giả dược | UF, triệu chứng |
| Mandressi | 1983 | 60 | 28 | 320 | Giả dược, pygeum | RU, N, triệu chứng |
| Champault | 1984 | 110 | 28 | 160 | Giả dược | UF, RU, N |
| Tasca | 1985 | 30 | 56 | 320 | Giả dược | UF, N, triệu chứng |
| Reece | 1986 | 80 | 84 | 320 | Giả dược | UF, RU, triệu chứng |
| Cukier | 1985 | 168 | 69 | 320 | Giả dược | RU, N, triệu chứng |
| Pannuzio | 1986 | 60 | 56 | 320 | Depostat | UF, PV, N, triệu chứng |
| Carbin | 1990 | 55 | 84 | 80 + 80 | Giả dược | UF, RV, N, triệu chứng |
| Mattei | 1990 | 40 | 91 | 320 | Giả dược | PV, RU, N, triệu chứng |
| Lobelenz | 1992 | 60 | 35 | 300 | Giả dược | UF |
| Roveda | 1994 | 30 | 28 | 640 | Rektal | PV, RU, triệu chứng |
| Descotes | 1995 | 215 | 28 | 320 | Giả dược | UF, N, triệu chứng |
| Carraro | 1996 | 1098 | 180 | 320 | Giả dược, finasteride | IPSS, QLS, SFS, UF, RU, RV |
| Metzker | 1996 | 40 | 336 | 320 + 240 | Giả dược | IPSS, UF, RU |
| Sokeland | 1997 | 543 | 336 | 320 + 240 | Giả dược, finasteride | IPSS, QLS, UF, PII, RU |
| Braeckman | 1997 | 238 | 84 | 320 | Giả dược | UF, PV, RU |
| Bauer | 1999 | 101 | 168 | 320 | Giả dược | IPSS, QLS, UF, PV |
| Bondarenko | 2003 | 140 | 420 | 320 + 240 | Tamsulosin | IPSS, QLS |
| GHI CHÚ: Metzker (1996), Sokeland (1997), và Bondarenko (2003) dùng một sản phẩm phối hợp chứa dịch chiết hạt cọ lùn sabal và dịch chiết rễ tầm ma. Carbin (1990) thử một sản phẩm phối hợp chứa dịch chiết hạt cọ lùn sabal và dịch chiết hạt bí ngô. Liều của các thuốc tham chiếu như sau: pygeum 100 mg dịch chiết/ngày; Depostat 200 mg/ngày gestonorone; Rektal 640 mg/ngày dịch chiết cọ lùn sabal đặt trực tràng; finasteride 5 mg/ngày. Từ viết tắt: IPSS = Thang Triệu chứng Tuyến tiền liệt Quốc tế; QLS = Điểm Chất lượng Cuộc sống; SFS = Điểm Chức năng Sinh dục; N = tiểu đêm; UF = lưu lượng nước tiểu; PV = thể tích tuyến tiền liệt; RU = nước tiểu tồn dư. | ||||||
Kết quả tương ứng của một nghiên cứu tương đương mù đôi ngẫu nhiên kéo dài 6 tháng, so sánh hiệu quả của một dịch chiết cọ lùn sabal (320 mg/ngày) với hiệu quả của một chất ức chế 5α-reductase (finasteride 5 mg/ngày) ở 1.098 nam giới bị BPH, được tóm tắt trong Bảng 6.4. Như Bảng 6.4 cho thấy, dịch chiết thực vật và thuốc tổng hợp tương đương nhau về tác dụng trên IPSS, chất lượng cuộc sống, và lưu lượng nước tiểu trung bình. Finasteride có ưu thế ở mức sát ngưỡng (P<0,05) về tác dụng trên lưu lượng nước tiểu đỉnh, và dịch chiết cọ lùn sabal có ưu thế rõ rệt (P<0,01) về tác dụng trên chức năng sinh dục (Carraro và cộng sự, 1996).
| Tham số | Sản phẩm | Ban đầu | Tuần 26 | % thay đổi | So sánh giữa nhóm |
|---|---|---|---|---|---|
| IPSS | Dịch chiết cọ lùn sabal | 15,7 | 9,9* | −37 | n.s. |
| Finasteride | 15,7 | 9,5* | −39 | ||
| Chất lượng cuộc sống | Dịch chiết cọ lùn sabal | 3,63 | 2,25* | −38 | n.s. |
| Finasteride | 3,66 | 2,15* | −41 | ||
| Chức năng sinh dục | Dịch chiết cọ lùn sabal | 8,4 | 7,9 (n.s.) | −6 | p<0,001 |
| Finasteride | 8,6 | 9,3** | +9 | ||
| Lưu lượng nước tiểu đỉnh | Dịch chiết cọ lùn sabal | 10,6 | 13,3* | +25 | P<0,05 |
| Finasteride | 10,8 | 14,0* | +30 | ||
| Lưu lượng nước tiểu trung bình | Dịch chiết cọ lùn sabal | 5,4 | 6,2* | +15 | n.s. |
| Finasteride | 5,5 | 6,6* | +20 | ||
| GHI CHÚ: Kết quả của IPSS, chất lượng cuộc sống, và chức năng sinh dục được cho dưới dạng điểm (thấp hơn = tốt hơn); lưu lượng nước tiểu tính bằng mL/giây. Từ viết tắt: IPSS = Điểm Triệu chứng Tuyến tiền liệt Quốc tế; * = p<0,05; ** = p<0,01; n.s. = không có ý nghĩa. | |||||
Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi khác được thực hiện để kiểm tra tính tương đương trị liệu của finasteride với một sản phẩm chứa dịch chiết cọ lùn sabal (liều thử 320 mg/ngày) cùng một lượng nhỏ dịch chiết rễ tầm ma (liều thử 240 mg/ngày). Nghiên cứu này được thực hiện trên tổng cộng 543 bệnh nhân trong 48 tuần. IPSS ở nhóm cọ lùn sabal giảm từ 11,3 xuống 8,2 (tuần 24) rồi xuống 6,5 (tuần 48), trong khi ở nhóm finasteride, chỉ số này giảm từ 11,8 xuống 8,0 và cuối cùng xuống 6,2 trong cùng các khoảng thời gian. Điểm chất lượng cuộc sống (thấp hơn = tốt hơn) giảm từ 7,5 xuống 4,3 ở nhóm cọ lùn sabal và từ 7,7 xuống 4,1 ở nhóm finasteride. Lưu lượng nước tiểu đỉnh tăng 1,9 mL/s ở nhóm cọ lùn sabal và 2,4 mL/s ở nhóm finasteride. Một so sánh thống kê các tham số hiệu quả đã xác nhận tính tương đương trị liệu của hai chế phẩm thử nghiệm. Tuy nhiên, đã thấy những khác biệt rõ rệt về tỉ lệ một số tác dụng phụ nhất định (cọ lùn sabal so với finasteride): giảm thể tích xuất tinh 0 so với 5, rối loạn cương 1 so với 7, đau khớp 1 so với 5, đau đầu 2 so với 6, và than phiền tiêu hoá 10 so với 13 (Sokeland và Albrecht, 1997). Những kết quả này độc lập với thể tích tuyến tiền liệt ban đầu (Sokeland, 2000).
Trong một nghiên cứu mù đôi đa trung tâm tiến cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng tham chiếu khác, một sản phẩm phối hợp dịch chiết cọ lùn sabal và urtica (PRO) đã được so sánh với tamsulosin trên 140 bệnh nhân BPH có triệu chứng. Sau 2 tuần dùng giả dược mở đầu, bệnh nhân được điều trị 60 tuần với 1 nang PRO 160/120 mg hai lần mỗi ngày (n=71) hoặc 1 nang tamsulosin (TAM, n=69) theo thiết kế mù đôi kép. Kết quả được đo bằng IPSS. Bệnh nhân được xếp loại là đáp ứng nếu khi kết thúc điều trị chỉ còn triệu chứng nhẹ (IPSS 7 điểm). Một tham số đích khác là chất lượng cuộc sống (QoL). Cả 140 bệnh nhân đều là ứng viên cho phân tích theo ý định điều trị. Trong thời gian điều trị 60 tuần, IPSS ở cả hai nhóm cải thiện 9 điểm tính theo trung vị so với mức nền 20 điểm. Khi kết thúc nghiên cứu (n=136), 22 bệnh nhân nhóm PRO (32,4 %) và 19 bệnh nhân nhóm TAM (27,9 %) chỉ còn triệu chứng nhẹ (P=0,03; kiểm định không thua kém, giới hạn 10 %). Về QoL, nhóm PRO cải thiện 2 điểm so với mức nền 3 trong khi nhóm TAM cải thiện 1 điểm so với mức nền 4 (các giá trị trung vị). Các biến cố bất lợi gặp hơi thường xuyên hơn ở nhóm TAM so với nhóm PRO (Bondarenko và cộng sự, 2003).
Trong một phân tích tổng hợp 18 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về dịch chiết cọ lùn sabal với thời gian điều trị từ 4 đến 48 tuần, các dịch chiết tốt hơn giả dược một cách có ý nghĩa và tương đương finasteride về hiệu quả trị liệu (Wilt và cộng sự, 1998, 2001). Một phân tích tổng hợp khác trên 11 trong số các nghiên cứu này, tất cả đều dùng cùng một loại dịch chiết (Permixon, Pierre Fabre, Toulouse, Pháp), cho kết quả tương tự. Đáp ứng tốt nhất đạt được ở lưu lượng nước tiểu tối đa, trong khi tần suất tiểu đêm thay đổi ít rõ rệt hơn so với giả dược (Boyle và cộng sự, 2000). Cách phân chia liều mỗi ngày (2 × 160 mg vào buổi sáng và buổi tối hoặc 320 mg dịch chiết uống một lần vào buổi sáng) có vẻ không ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị (Stepanov và cộng sự, 1999).
Hai phân tích tổng hợp về cọ lùn sabal chứng minh tính an toàn chung của dược liệu này. Các tác dụng phụ của dịch chiết cọ lùn sabal nói chung là nhẹ và có tỉ lệ tương đương với các tác dụng phụ gắn với giả dược. Trong số 2.939 nam giới được nghiên cứu trong tất cả 18 thử nghiệm được tổng quan, tỉ lệ bỏ cuộc do tác dụng phụ là 7 % với giả dược, 9,1 % với dịch chiết cọ lùn sabal, và 11,2 % với finasteride. Tỉ lệ rối loạn cương là 0,7 % với giả dược, 1,1 % với dịch chiết cọ lùn sabal, và 4,9 % với finasteride. Than phiền tiêu hoá xảy ra ở 0,9 % bệnh nhân dùng giả dược, 1,3 % bệnh nhân dùng cọ lùn sabal, và 1,5 % bệnh nhân dùng finasteride (Wilt và cộng sự, 1998, 2001). Trong một nghiên cứu tiến cứu 3 năm, 34 trong số 435 bệnh nhân (7 %) báo cáo tổng cộng 46 phản ứng bất lợi nhẹ, khoảng một phần ba trong số đó là tiêu hoá. Các biến cố niệu học bất lợi được quan sát ở tổng cộng 9 bệnh nhân: 4 ca ung thư tuyến tiền liệt, 3 ca nhiễm trùng đường tiết niệu, 1 ca bất lực, và 1 ca rối loạn xuất tinh (Bach, 1996). Đã có một báo cáo ca về xuất huyết nặng trong phẫu thuật xảy ra ở một nam giới 53 tuổi trong khi cắt bỏ u màng não. Các xét nghiệm trước phẫu thuật đã cho thấy các thông số đông máu bình thường, nhưng thời gian chảy máu sau phẫu thuật kéo dài đến 21 phút. Vì bệnh nhân đã dùng dịch chiết cọ lùn sabal một thời gian, nên có lý khi cho rằng dịch chiết này đã ảnh hưởng bất lợi đến sự kết tụ tiểu cầu do tác dụng ức chế cyclooxygenase (Cheema và cộng sự, 2001).
Cho đến nay, gần như toàn bộ nghiên cứu về cọ lùn sabal được thực hiện ở Tây Âu, chủ yếu ở Pháp, Đức, và Ý. Tuy nhiên, trong vài năm gần đây đã có hai bài báo dựa trên nghiên cứu được thực hiện ở Hoa Kỳ. Trong một thử nghiệm (Marks và cộng sự, 1999), 44 nam giới (45–85 tuổi) được chẩn đoán BPH đã sinh thiết tuyến tiền liệt để thiết lập mức nền các tham số mô tuyến tiền liệt. Họ được dùng một sản phẩm phối hợp chứa cọ lùn sabal (106 mg), dịch chiết rễ tầm ma (80 mg), dịch chiết dầu hạt bí ngô (160 mg), bioflavonoid (33 mg) và vitamin A (dưới dạng beta-carotene, 190 mg) (Nutrilite, Buena Park, California, Hoa Kỳ) ba lần mỗi ngày, hoặc giả dược. Nhóm dùng hỗn hợp cọ lùn sabal có cải thiện không có ý nghĩa thống kê so với giả dược ở các tham số lâm sàng (ví dụ IPSS, đo niệu dòng, thể tích nước tiểu tồn dư, thể tích tuyến tiền liệt). Sau 6 tháng, hỗn hợp cọ lùn sabal gắn với sự co lại của biểu mô tuyến tiền liệt, đặc biệt ở vùng chuyển tiếp, nơi mức co biểu mô thay đổi từ 17,8 % ở mức nền xuống 10,7 % sau 6 tháng dùng hỗn hợp thảo dược cọ lùn sabal (p<0,01), gợi ý một cơ chế khả dĩ cho ý nghĩa lâm sàng mà các nghiên cứu khác đã tìm thấy. Không có tác dụng phụ nghiêm trọng nào gắn với hỗn hợp này. Đây là lần đầu tiên một nghiên cứu xác định rằng một chế phẩm cọ lùn sabal thực sự có thể làm nhỏ mô tuyến tiền liệt.
Một thử nghiệm khác của một số cùng các nhà nghiên cứu đó (Marks và cộng sự, 2001) cố gắng xác định tác dụng của cùng hỗn hợp cọ lùn sabal so với finasteride trên nồng độ testosterone và dihydrotestosterone (DHT) trong mô tuyến tiền liệt. Tổng cộng 244 mẫu mô tuyến tiền liệt sinh thiết từ 3 thử nghiệm riêng biệt đã được phân tích về nồng độ androgen. Nghiên cứu kết luận rằng, với nam giới đối chứng so với nam giới điều trị bằng finasteride, các giá trị androgen mô thu được từ mẫu sinh thiết kim tương tự — cả về giá trị tuyệt đối lẫn phần trăm thay đổi — so với các giá trị đã được báo cáo trước đây khi dùng thể tích mô tuyến tiền liệt được cắt bỏ bằng phẫu thuật. Họ kết luận rằng việc định lượng androgen tuyến tiền liệt bằng xét nghiệm sinh thiết kim là khả thi và mở ra khả năng nghiên cứu theo chuỗi trên từng bệnh nhân. Hỗn hợp cọ lùn sabal gây ức chế nồng độ DHT tuyến tiền liệt ở mức khiêm tốn nhưng có ý nghĩa trong một thử nghiệm ngẫu nhiên. Kết luận này ủng hộ giả thuyết rằng ức chế enzyme 5-alpha reductase là một cơ chế tác dụng của hỗn hợp cọ lùn sabal. Đáng tiếc là, vì sản phẩm chứa 3 thuốc thảo dược dùng cho BPH, không thể xác định từ nghiên cứu này liệu tác dụng quan sát được là kết quả hoạt tính của một trong các thuốc thảo dược, hay của một sự phối hợp cộng gộp hoặc hiệp đồng của cả ba.
Chuyên luận của Ủy ban E về cọ lùn sabal trong bản sửa đổi tháng 1 năm 1991 nêu rằng một số chế phẩm làm từ quả cọ lùn sabal được chỉ định cho "các vấn đề đi tiểu trong tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt giai đoạn I và II", khuyến nghị liều mỗi ngày 1–2 g dược liệu thô hoặc 320 mg dịch chiết bào chế bằng dung môi ưa lipid (Blumenthal và cộng sự, 1998). Về tác dụng phụ, đã có báo cáo hiếm gặp về khó chịu dạ dày. Không có chống chỉ định nào đã biết đối với các chế phẩm cọ lùn sabal.
Cây tầm ma (Urtica dioica), quen thuộc với mọi người, là một cây thuốc truyền thống được các sách thảo dược thời trung cổ nêu vì công dụng lợi tiểu và như một phương thuốc cho các bệnh khớp. Chỉ từ khoảng năm 1980, rễ tầm ma và các chế phẩm từ nó mới được ứng dụng để điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt (Noske, 1994). Tất cả các nghiên cứu dược lý thực nghiệm và một số nghiên cứu lâm sàng về rễ tầm ma đều dùng dịch chiết nước–cồn bào chế bằng dung môi tương đối ưa nước, nghĩa là methanol hoặc ethanol ở nồng độ 20–60 %. Các thành phần chính của những dịch chiết này gồm phytosterol, acid triterpene, lignan, polysaccharide, và các hợp chất phenol đơn giản.
Nhiều nghiên cứu dược lý thực nghiệm (tổng quan trong Koch, 1995) đã cho thấy dịch chiết rễ tầm ma ức chế aromatase và 5α-reductase của tuyến tiền liệt, tương tác với globulin gắn hormone sinh dục, và gây nhiều tác dụng ức chế trên các chất trung gian viêm (Hryb và cộng sự, 1995; Hartmann và cộng sự, 1996). Một dịch chiết nước của rễ tầm ma thể hiện hoạt tính chống viêm yếu khi được thử trong mô hình phù chân chuột cống do carrageenan gây ra. Các tác giả quy tác dụng chống viêm cho một phân đoạn polysaccharide acid trong dịch chiết (Wagner và cộng sự, 1994).
Các tác dụng tích cực của dịch chiết rễ tầm ma ở bệnh nhân BPH được quy một phần cho sự chiếm chỗ cạnh tranh trên globulin gắn hormone sinh dục (SHBG) (Schmidt, 1983). Tuy nhiên, một tác dụng như vậy đòi hỏi nồng độ dịch chiết vào cỡ 1–10 mg/mL (Hryb, 1995), mà nồng độ này có lẽ quá cao để đạt được với các liều điều trị.
Ngoài 8 nghiên cứu mở và nghiên cứu quan sát, tổng cộng 4 nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược đã được công bố về hiệu quả trị liệu của dịch chiết rễ tầm ma (Vontobel và cộng sự, 1985; Dathe và Schmid, 1987; Fischer và Wilbert, 1992; Engelmann và cộng sự, 1996). Cả 4 nghiên cứu đều dùng dịch chiết rễ tầm ma trong methanol–nước (20 % v/v, tỉ lệ dược liệu : dịch chiết khoảng 10:1).
Vontobel và cộng sự (1985) thực hiện nghiên cứu trên 50 bệnh nhân BPH (25 dùng dịch chiết rễ tầm ma, 25 dùng giả dược). Liều mỗi ngày là 600 mg dịch chiết, và thời gian điều trị là 9 tuần. Các tác giả tìm thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê của SHBG và mức tăng có ý nghĩa của lượng nước tiểu (44 %) và lưu lượng nước tiểu đỉnh (9 %) so với giả dược.
Dathe và Schmid (1987) thực hiện một nghiên cứu mù đôi trên tổng cộng 79 bệnh nhân trong khoảng 4–6 tuần. Bệnh nhân nhận cùng chế phẩm với cùng liều (600 mg dịch chiết/ngày) như trong nghiên cứu của Vontobel và cộng sự. Bệnh nhân bị BPH nhưng giai đoạn không được nêu rõ. Đáp ứng được đánh giá bằng đo lưu lượng nước tiểu, và lưu lượng này tăng có ý nghĩa 2 mL/s (14 %) so với nhóm dùng giả dược.
Fischer và Wilbert (1992) thực hiện một nghiên cứu trên 40 bệnh nhân BPH. Sau 4 tuần điều trị bằng giả dược, bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm, một nhóm nhận liều 1.200 mg dịch chiết rễ tầm ma mỗi ngày trong 24 tuần. Một thang điểm triệu chứng do Boyarsky xây dựng được dùng để đánh giá hiệu quả. Các đo lường xét nghiệm cũng được thực hiện, trong đó có xét nghiệm SHBG. So sánh điểm Boyarsky giữa nhóm rễ tầm ma và nhóm giả dược cho thấy cải thiện có ý nghĩa bắt đầu từ tuần thứ 4 của điều trị. Một mức giảm có ý nghĩa của SHBG cũng được tìm thấy ở các bệnh nhân điều trị bằng dịch chiết rễ tầm ma.
Engelmann và cộng sự (1996) thử một dịch chiết rễ tầm ma dạng lỏng trên 41 bệnh nhân BPH. Liều mỗi ngày tương đương khoảng 5–6 g rễ tầm ma, và thời gian điều trị là 12 tuần. IPSS, điểm chất lượng cuộc sống, lưu lượng nước tiểu đỉnh, và thể tích nước tiểu tồn dư sau đi tiểu được dùng để đánh giá đáp ứng. IPSS của bệnh nhân điều trị bằng dịch chiết rễ tầm ma giảm 9,5 đơn vị, từ 18,2 xuống 8,7, so với mức giảm trung bình chỉ 4,7 ở nhóm giả dược. Khác biệt giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê (P<0,002). Chất lượng cuộc sống, lưu lượng nước tiểu đỉnh, và thể tích nước tiểu tồn dư tốt hơn ở nhóm điều trị bằng dịch chiết rễ tầm ma, nhưng các khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Khả năng dung nạp dịch chiết rễ tầm ma được thể hiện qua một nghiên cứu quan sát trên 4.087 bệnh nhân BPH dùng 600–1.200 mg dịch chiết mỗi ngày trong 6 tháng. Chỉ 35 bệnh nhân báo cáo tác dụng phụ, trong đó 33 người nêu than phiền tiêu hoá (0,65 %), 9 người ghi nhận dị ứng da (0,19 %), và 2 người báo cáo tăng tiết mồ hôi (Sonnenschein, 1987).
Chuyên luận của Ủy ban E về rễ tầm ma trong bản sửa đổi tháng 1 năm 1991 nêu rằng dược liệu này được chỉ định cho "khó đi tiểu trong tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt giai đoạn 1 và 2", khuyến nghị liều mỗi ngày tương đương 4–6 g dược liệu thô (Blumenthal và cộng sự, 1998). Không có chống chỉ định nào được nêu. Các than phiền tiêu hoá nhẹ, thỉnh thoảng gặp, được nêu là tác dụng phụ có thể có.
Hạt bí ngô, Cucurbita pepo (họ Cucurbitaceae), từ lâu đã được dùng trong y học dân gian, đặc biệt ở vùng Đông Nam châu Âu, như một phương thuốc cho bàng quang bị kích thích và cho BPH. Các giống vỏ mềm đặc biệt được khuyến nghị và là những giống duy nhất có dữ liệu khoa học.
Hạt có vị ngọt, béo, chứa dầu béo gồm chủ yếu acid linoleic (64 %) cùng các sterol thực vật, tocopherol, carotenoid, và khoáng chất. Việc xác định các thành phần chịu trách nhiệm cho hiệu quả trị liệu của hạt bí ngô vẫn còn phải được làm rõ (Schilcher, 1987, 1992).
Hạt bí ngô được dùng làm thuốc dưới nhiều dạng. Cách phổ biến nhất là dùng hạt nguyên hoặc hạt nghiền. Dầu ép và dịch chiết khô cũng được dùng. Một loại protein phân lập gọi là globulin bí ngô được dùng chủ yếu trong các sản phẩm phối hợp. Người ta chưa biết các chế phẩm khác nhau có thể khác nhau thế nào về tác dụng dược lý (Koch, 1995).
Việc dùng hạt bí ngô và các chế phẩm từ chúng trong điều trị BPH gần như hoàn toàn dựa trên kiến thức kinh nghiệm. Một nghiên cứu thực nghiệm cho thấy các sterol Δ7 có trong hạt bí ngô có khả năng đẩy DHT ra khỏi các thụ thể androgen trên nguyên bào sợi của người. Trong một nghiên cứu lâm sàng mở, 6 bệnh nhân BPH mỗi người nhận 90 mg một hỗn hợp sterol bí ngô phân lập trong 3 và 4 ngày trước khi phẫu thuật cắt bỏ tuyến tiền liệt triệt căn. Khám mô đã cắt bỏ cho thấy mức giảm rất có ý nghĩa của nồng độ DHT trong mô tuyến tiền liệt so với nhóm chứng không điều trị (Schilcher, 1987, 1992).
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, hiệu quả và khả năng dung nạp của một dịch chiết hạt bí ngô trong ethanol đã được thử trên 476 bệnh nhân BPH (233 người dùng dịch chiết và 243 người dùng giả dược). Bệnh nhân uống một nang 500 mg dịch chiết hai lần mỗi ngày (tương đương khoảng 20 g hạt bí ngô/ngày) hoặc giả dược trong 12 tuần. Hiệu quả được đánh giá bằng IPSS (xem Mục 6.2.1.2), với mức giảm ít nhất 5 điểm được định nghĩa là tiêu chí đáp ứng. Sau 3 tháng điều trị, tiêu chí này đạt được ở 65 % bệnh nhân nhóm hạt bí ngô và 54 % bệnh nhân nhóm giả dược. Khác biệt có ý nghĩa thống kê (P<0,02). Năm bệnh nhân mỗi nhóm gặp một biến cố bất lợi có thể liên quan đến điều trị bằng hạt bí ngô: bốc hoả, đau đầu, đau dạ dày, than phiền tiêu hoá, và bệnh gút (Bach, 2000).
Chuyên luận của Ủy ban E năm 1985 nêu rằng hạt bí ngô được chỉ định cho "tình trạng bàng quang bị kích thích, các vấn đề đi tiểu của tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt giai đoạn 1 và 2", khuyến nghị liều mỗi ngày 10 g hạt nghiền hoặc các chế phẩm tương ứng (Blumenthal và cộng sự, 1998). Không có tác dụng phụ hoặc tương tác thuốc–dược liệu nào đã biết.
Năm 1994, Ủy ban E đã khuyến nghị một chế phẩm để điều trị BPH mà hoạt chất là một dịch chiết phức hợp gồm 92 % phấn hoa lúa mạch đen (Secale cereale), 5 % phấn hoa timothy (Phleum pratense) và 3 % phấn hoa ngô (Zea mays). Các dược liệu được chiết bằng hỗn hợp nước và acetone, cho một sản phẩm có tỉ lệ dược liệu : dịch chiết là 2,5:1. Dịch chiết này đã là đối tượng của nhiều nghiên cứu dược lý. Một nghiên cứu in vitro cho thấy sự ức chế phụ thuộc liều đối với các chất trung gian viêm (Loschen và Ebeling, 1991); một nghiên cứu khác chứng minh tác dụng ức chế phát triển trên tế bào biểu mô tuyến tiền liệt và nguyên bào sợi nuôi cấy (Habib và cộng sự, 1992). Các nghiên cứu độc tính học không cho thấy bằng chứng nào về nguy cơ trị liệu tăng hoặc tác dụng gây đột biến.
Hiệu quả trị liệu của dịch chiết phấn hoa trong BPH được thử trong hai nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược trên bệnh nhân BPH giai đoạn II hoặc III theo Vahlensieck. Nghiên cứu thứ nhất là một nghiên cứu đa trung tâm với tổng cộng 103 bệnh nhân từ 6 phòng khám niệu học. Dịch chiết được dùng với liều 138 mg/ngày trong 12 tuần. Đáp ứng được đánh giá dựa trên các tiêu chí do FDA khuyến nghị cho khó đi tiểu (thể tích nước tiểu tồn dư, lưu lượng nước tiểu, các phát hiện sờ nắn, và đánh giá tổng thể của thầy thuốc và bệnh nhân). So sánh nhóm dùng dịch chiết và nhóm dùng giả dược cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về tiểu đêm (69 % so với 37 % số ca tương ứng, P<0,005) và về thể tích nước tiểu tồn dư (giảm 24 mL so với 4 mL ở nhóm giả dược). Không có khác biệt có ý nghĩa về lưu lượng nước tiểu (Becker và Ebeling, 1988, 1991).
Trong nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược thứ hai, 60 bệnh nhân BPH nhận liều mỗi ngày tương đương 92 mg dịch chiết phấn hoa trong 6 tháng. Các tham số quan tâm là lưu lượng nước tiểu, lượng nước tiểu, thể tích nước tiểu tồn dư xác định bằng siêu âm, sờ nắn tuyến tiền liệt qua trực tràng, và các triệu chứng lâm sàng. Năm mươi ba hồ sơ bệnh nhân được coi là đạt yêu cầu để phân tích. Dịch chiết cho thấy ưu thế có ý nghĩa thống kê so với giả dược ở điểm than phiền tổng (69 % so với 29 % ở nhóm giả dược, P<0,01), ở nước tiểu tồn dư, và ở thể tích tuyến tiền liệt. Không nhóm nào cho thấy thay đổi có ý nghĩa về lưu lượng nước tiểu (Buck và cộng sự, 1990).
Một phân tích tổng hợp 4 nghiên cứu (2 nghiên cứu có đối chứng giả dược) trên tổng cộng 444 bệnh nhân cho thấy cải thiện có ý nghĩa về triệu chứng chủ quan nhưng không về lưu lượng nước tiểu. Khả năng dung nạp tốt trong mọi nghiên cứu (MacDonald và cộng sự, 2000).
Dựa phần lớn trên kết quả của hai nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược, vốn đáp ứng các tiêu chuẩn tối thiểu hiện hành cho loại nghiên cứu này, Ủy ban E đã tuyên bố dịch chiết phấn hoa là hữu ích trong điều trị "khó đi tiểu kèm theo phì đại lành tính tuyến tiền liệt giai đoạn I–II theo Alken (BPH)". Liều mỗi ngày được khuyến nghị là 80–120 mg dịch chiết, chia thành 2 hoặc 3 lần. Về tác dụng phụ, đã có báo cáo về các trường hợp hiếm gặp than phiền tiêu hoá hoặc phản ứng dị ứng da. Không có chống chỉ định. Nên điều trị ít nhất một đợt 3 tháng.
Củ của cây Hypoxis rooperi (họ Hypoxidaceae) ở Nam Phi đã được người bản địa và sau đó là những người nhập cư châu Âu dùng làm phương thuốc tự nhiên cho các bệnh của bàng quang và tuyến tiền liệt. Chiết dược liệu bằng dung môi ưa lipid cho một phân đoạn β-sitosterol chứa 10 % β-sitosterolin (một glycoside của sitosterol).
β-sitosterol giống cholesterol về cấu trúc hoá học và can thiệp vào sự hấp thu cholesterol ở ruột, nên nó cũng hữu ích trong điều trị tăng cholesterol máu. Các nghiên cứu dược lý đã cho thấy mô tuyến tiền liệt có xu hướng gắn sitosterol, và sitosterol sau đó tác động lên chuyển hoá prostaglandin (Pegel và Walker, 1984). Ngoài β-sitosterol, β-sitosterolin cũng được coi là một hoạt chất chính của các chế phẩm H. rooperi.
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược cho thấy tác dụng có lợi của β-sitosterol trên thể tích nước tiểu tồn dư và lưu lượng nước tiểu (Ebbinghaus và Baur, 1977). Một nghiên cứu mù đôi khác dùng siêu âm cho thấy cải thiện có ý nghĩa về hình thái hồi âm bên trong của u tuyến tiền liệt, được luận giải là sự giảm phù mô kẽ do β-sitosterol (Szutrely, 1982).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác áp dụng các tiêu chí thử nghiệm của Hội nghị Đồng thuận Quốc tế về Tăng sinh Lành tính Tuyến tiền liệt (Aso và cộng sự, 1993) trên 200 bệnh nhân BPH. Khi kết thúc thời gian điều trị ở 6 tháng, 96 bệnh nhân dùng sitosterol (60 mg β-sitosterol/ngày) và 91 bệnh nhân dùng giả dược được coi là đạt yêu cầu để đánh giá. Hiệu quả được đánh giá bằng một biến thể của thang điểm triệu chứng Boyarsky (Boyarsky, 1977) cùng với lưu lượng nước tiểu và thể tích tuyến tiền liệt. Trung bình, điểm triệu chứng cải thiện 6,7 điểm ở nhóm dùng sitosterol so với 2,1 điểm ở nhóm giả dược. Khác biệt giữa hai nhóm có ý nghĩa thống kê (P<0,01). Khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm cũng thấy ở lưu lượng nước tiểu tối đa và thể tích nước tiểu tồn dư, nhưng không thấy ở thể tích tuyến tiền liệt. Không ghi nhận tác dụng phụ có ý nghĩa nào trong đợt điều trị 6 tháng (Berges và cộng sự, 1995). Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác, 177 bệnh nhân nhận liều 130 mg sitosterol mỗi ngày trong 24 tuần. Cả ba tham số đích (IPSS, điểm chất lượng cuộc sống, thể tích nước tiểu tồn dư) đều cải thiện có ý nghĩa ở nhóm dùng sitosterol so với giả dược (Klippel và cộng sự, 1997).
Một phân tích tổng hợp 4 nghiên cứu mù đôi trên tổng cộng 519 bệnh nhân cho thấy mức cải thiện trung bình 4,9 điểm trên IPSS so với giả dược (35 %), mức tăng 34 % lưu lượng nước tiểu, và mức giảm 24 % thể tích nước tiểu tồn dư (Wilt và cộng sự, 1999).
Các chế phẩm thuốc được dùng trong các nghiên cứu nêu trên, cũng như các sản phẩm hiện đang được bán ở Đức, chứa β-sitosterol phân lập chứ không phải dịch chiết thực sự từ H. rooperi. Nhưng các hợp chất tinh khiết, ngay cả khi có nguồn gốc thực vật, không còn được coi là thuốc thảo dược theo định nghĩa của thuật ngữ này trong cuốn sách này và nói chung trong liệu pháp thảo dược ở những nơi khác. Về các tác dụng trị liệu được trình bày trong các nghiên cứu lâm sàng, những người phê phán chỉ ra rằng 150–300 mg sitosterol được ăn vào hằng ngày qua thức ăn, tương đương 2–10 lần lượng được khuyến nghị cho các sản phẩm thảo dược thương mại (Schmitz, 1998).
Vỏ cây pygeum (Prunus africana, đồng nghĩa Pygeum africanum) từ lâu đã được dùng làm thuốc chữa bàng quang và đường tiết niệu ở miền nam và miền trung châu Phi, nơi ban đầu vỏ được nghiền thành bột mịn và khuấy vào sữa. Pygeum là một cây thường xanh có quan hệ thực vật học với các cây ăn quả ở các vĩ độ phía tây (mơ, anh đào, hạnh nhân, mận, lê, mận gai). Các dịch chiết ưa lipid từ vỏ pygeum chứa ít nhất ba nhóm hợp chất hoạt động khác nhau có thể chịu trách nhiệm cho tác dụng trị liệu của nó: phytosterol (có mặt ở cả dạng tự do và liên hợp), terpene ngũ vòng, và các ester acid ferulic (Hass và cộng sự, 1999). Liều tương đối thấp của một dịch chiết vỏ pygeum ưa lipid đã được chứng minh có thể ức chế 5α-reductase từ dịch đồng thể tuyến tiền liệt chuột cống và cả aromatase từ nhau thai người (Hartmann và cộng sự, 1996). Một nghiên cứu đã so sánh một dịch chiết pygeum với 320 mg/ngày một dịch chiết cọ lùn sabal ưa lipid và với giả dược. Sáu mươi bệnh nhân BPH được tuyển và điều trị 4 tuần. Hiệu quả được đánh giá bằng các cải thiện ghi nhận trên những triệu chứng lâm sàng cụ thể. Cải thiện về tần suất tiểu đêm đặc biệt rõ so với giả dược, nhưng không thấy khác biệt nào giữa dịch chiết pygeum và dịch chiết cọ lùn sabal (Mandressi và cộng sự, 1983). Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng được thực hiện trên 134 bệnh nhân BPH với một chế phẩm phối hợp chứa dịch chiết pygeum ưa lipid và một dịch chiết ưa nước của rễ tầm ma (urtica). Cải thiện có ý nghĩa được tìm thấy ở một số triệu chứng cũng như ở thể tích nước tiểu tồn dư (Krzeski và cộng sự, 1993).
Một phân tích tổng hợp bao gồm 18 nghiên cứu ngẫu nhiên (17 mù đôi) trên tổng cộng 1.562 bệnh nhân. Liều trung bình của dịch chiết pygeum trong các nghiên cứu này dao động từ 75 đến 200 mg/ngày (trong một số trường hợp phối hợp với các thuốc thảo dược khác). Thời gian trung bình của các nghiên cứu là 64 ngày. Sáu nghiên cứu dùng cùng một loại dịch chiết so với giả dược đạt mức giảm trung bình 19 % tần suất tiểu đêm, mức giảm 24 % nước tiểu tồn dư, và mức tăng 23 % lưu lượng nước tiểu (Ishani và cộng sự, 2000).
Các chế phẩm pygeum đã không được Ủy ban E đánh giá vì các thuốc thảo dược dựa trên pygeum không được bán ở Đức trong thời gian Ủy ban đánh giá tính an toàn và hiệu quả của các thuốc thực vật, nghĩa là trong khoảng 1978–1994. Hiện nay không có sản phẩm pygeum nào được bán ở Đức. Dịch chiết pygeum được dùng rộng rãi để điều trị BPH ở Ý, Thuỵ Sĩ, và Pháp, đặc biệt trong các sản phẩm phối hợp pygeum với rễ tầm ma và/hoặc quả cọ lùn sabal. Những sản phẩm này cũng được bán rộng rãi ở Hoa Kỳ như thực phẩm bổ sung.
Các thuốc thảo dược là những phương thuốc trị niệu được kê đơn thường xuyên ở Đức, và các thuốc thực vật được dùng chủ yếu ở bệnh nhân điều trị các rối loạn lành tính tuyến tiền liệt.
Các chế phẩm này, dù nhờ hàm lượng dịch hay nhờ các tác dụng dược lực học đặc hiệu, được coi là những biện pháp hỗ trợ có lợi trong điều trị triệu chứng các thể nhẹ của bệnh viêm đường tiết niệu. Tất nhiên, có những thuốc tổng hợp mạnh hơn nhiều để điều trị đau, co thắt, và nhiễm khuẩn, và thầy thuốc kê đơn phải quyết định trên từng trường hợp cụ thể liệu những sản phẩm đó có được ưu tiên hay không. Hơn nữa, không có bằng chứng khoa học chặt chẽ rằng bất kỳ vị thuốc trà nào liệt kê trong Mục 6.5 có hiệu quả trong điều trị các rối loạn niệu học. Vì vậy, việc dùng hỗ trợ các loại trà này trong bệnh viêm đường tiết niệu chỉ có thể biện minh nếu việc dùng chúng không tạo ra thêm nguy cơ nào. Chính sách này sẽ là chống chỉ định của liệu pháp trà ở bệnh nhân suy tim hoặc suy thận giai đoạn muộn. Nó cũng biện minh cho các hành động của Ủy ban E khi thu hồi phê duyệt hai vị thuốc (rễ madder và quả ammi) cho các chỉ định niệu học vì những nguy cơ không thể chấp nhận của chúng.
Ở Đức, các thuốc thảo dược đã trở nên được ưa chuộng hơn các thuốc tổng hợp trong điều trị BPH. Khi đánh giá hiệu quả của điều trị nội khoa hoặc ngoại khoa BPH, và khi lựa chọn bệnh nhân cho một kiểu trị liệu cụ thể, công việc của thầy thuốc trở nên khó khăn vì các triệu chứng thuần tuý tắc nghẽn, ngày nay có thể được kiểm chứng bằng các nghiên cứu niệu động học, thường gắn với những than phiền chủ quan rõ rệt rất khó đánh giá và xác nhận một cách khách quan. Để giải quyết tình thế tiến thoái lưỡng nan này, nhiều nghiên cứu đưa ra các hệ thống cho điểm và các thang đánh giá (Boyarsky, 1977; Aso và cộng sự, 1993). Điểm Triệu chứng Tuyến tiền liệt Quốc tế (IPSS) do WHO khuyến nghị đã tỏ ra hữu ích nhất trong các nghiên cứu về thuốc thảo dược trị tuyến tiền liệt (Wilt và cộng sự, 1998). Nhưng ngay cả khi các nghiên cứu được thiết kế và tiến hành đúng, nhiều khả năng 30–60 % kết quả sẽ liên quan đến hiệu ứng giả dược. Để tạo ra một thay đổi trị liệu có ý nghĩa và có thể chứng minh, thuốc trị liệu được thử phải đạt được mức cải thiện vào cỡ ít nhất 70–80 % (Dreikorn và cộng sự, 1990). Hơn nữa, việc đánh giá các triệu chứng chủ quan chịu sự biến động tự nhiên đáng kể trong những tháng đầu của trị liệu, và một đánh giá có giá trị đòi hỏi thời gian điều trị ít nhất 6 tháng và tốt hơn là 12 tháng (Aso và cộng sự, 1993).
Một lựa chọn rõ ràng thay cho liệu pháp thảo dược trong BPH giai đoạn I–III là các thuốc tổng hợp, cụ thể là các chất ức chế α-reductase (ví dụ finasteride) hoặc các chất đối kháng thụ thể α-adrenergic (ví dụ prazosin). Khi so sánh kết quả nghiên cứu gần đây với các thuốc tổng hợp chuẩn với một thuốc thảo dược trị tuyến tiền liệt điển hình, người ta không thấy khác biệt cơ bản nào về hiệu quả trị liệu (Wilt và cộng sự, 1998, 2001). Khả năng dung nạp các chế phẩm thảo dược dùng cho BPH tốt hơn so với các thuốc tổng hợp, đặc biệt trong trường hợp dịch chiết cọ lùn sabal và rõ rệt nhất về rối loạn chức năng sinh dục. Cho đến nay, cả hai nhóm thuốc đều chỉ có thể cung cấp một trị liệu triệu chứng cho BPH. Chi phí điều trị bằng hai nhóm thuốc tổng hợp cao gấp ba lần so với các thuốc thảo dược (Muhlbauer và Osswald, 2002). Những điều kiện biên này đủ để biện minh cho sự ưa chuộng mà nhiều thầy thuốc đã phát triển đối với các thuốc thảo dược trị tuyến tiền liệt. Tuy nhiên, chủ nghĩa thực dụng này của các thầy thuốc hành nghề đã trở thành một mục tiêu bị phê phán thường xuyên của y học chính thống (Dreikorn và cộng sự, 1990, 1995, 2002; Muhlbauer và Osswald, 2002). Thái độ này ít liên quan đến nhu cầu chứng minh tính an toàn và hiệu quả hơn là một sự không thoải mái ăn sâu về định nghĩa và thành phần của các thuốc thảo dược, về hoạt chất của chúng, và về cơ chế tác dụng của chúng — tất cả những điều này, theo quan điểm của nhiều người phê phán, khiến cho các sản phẩm này không thể có hiệu quả đồng nhất. Đồng thời, các thuốc thảo dược được thầy thuốc khuyến nghị với điều kiện bệnh nhân tự trả tiền cho sản phẩm (Dreikorn, 2002), vì phần lớn thuốc thảo dược thường không được bảo hiểm y tế thông thường chi trả. Với tất cả sự tôn trọng, những lập luận này chống lại việc dùng thuốc thảo dược trong BPH thiếu thái độ phê phán đối với giá trị của các thuốc tổng hợp trong điều trị các than phiền liên quan BPH mà người ta đã thể hiện đối với thuốc thảo dược. Khi xử lý cuộc tranh luận này, câu hỏi nảy sinh là bao nhiêu phần của đáp ứng điều trị đạt được dưới sự hướng dẫn của một bác sĩ gia đình có thể được ghi công chặt chẽ cho dược lý học của các thuốc tổng hợp hiện đại, và thành phần trị liệu nhỏ bé này có thể tiếp tục biện minh cho các tác dụng phụ bất lợi và chi phí cao hơn đối với bệnh nhân và các công ty bảo hiểm của họ (những bên chi trả cho các thuốc tổng hợp nhưng không chi trả cho thuốc thảo dược) đến mức nào.
Rote Liste 2003 bao gồm các thuốc thảo dược dùng cho bệnh viêm đường tiết niệu dưới các mục "Thuốc điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu" và "Thuốc chữa sỏi niệu". Tổng cộng 23 sản phẩm một dược liệu được liệt kê cho các chỉ định này, trong đó 14 sản phẩm chứa dịch chiết cỏ vàng, 5 chứa dịch chiết lá uva ursi, 2 chứa dịch chiết lá trà Java (orthosiphon), và mỗi loại một sản phẩm chứa dịch chiết lá bạch dương và cỏ đuôi ngựa. Xét tầm quan trọng lớn của lượng dịch uống vào đối với loại rối loạn này (xem Mục 6.1), các chế phẩm trà (xem Mục 6.5) được khuyến nghị ưu tiên hơn các sản phẩm dựa trên dịch chiết.
Để điều trị tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt, Rote Liste 2003 liệt kê tổng cộng 46 sản phẩm một dược liệu dưới các mục "Thuốc điều trị tiểu tiện" và "Thuốc trị tuyến tiền liệt". Mười lăm sản phẩm trong số này dựa trên quả cọ lùn sabal, 17 trên rễ tầm ma, 11 trên hạt bí ngô, 2 trên phấn hoa cỏ, và 1 trên Hypoxis rooperi/sitosterol. Ngoài ra, danh sách 100 thuốc thảo dược được kê đơn phổ biến nhất ở Đức (xem Phụ lục) bao gồm 2 sản phẩm phối hợp cho bệnh viêm đường tiết niệu và 2 cho tăng sinh lành tính tuyến tiền liệt.
Hơn 100 dược liệu, kể cả những vị liệt kê trong Bảng 6.1, được cho là có tác dụng thúc đẩy dòng nước tiểu khi dùng dưới dạng thuốc hãm hoặc thuốc sắc. Bệnh nhân nên được tạm ngừng trà thuốc theo những khoảng thời gian đều đặn để bảo đảm trà vẫn còn dễ uống. Hoặc có thể giảm liều hằng ngày và bù vào bằng các hình thức uống khác. Có thể pha thuốc hãm từ trà đen hoặc trà xanh, trà mate, hoặc hoa dâm bụt, hay dùng nước khoáng để bổ sung lượng dịch. Bệnh nhân có dạ dày nhạy cảm có thể thấy khó dung nạp các loại trà có hàm lượng tannin cao, kể cả trà pha từ lá uva ursi.
Những loại trà này dựa trên các dược liệu được cho là có tác dụng kháng khuẩn và/hoặc lợi niệu. Để làm cho diện mạo của hỗn hợp trà hấp dẫn hơn hoặc để cải thiện vị của thuốc hãm, trà bàng quang và trà lợi niệu còn chứa một hoặc nhiều dược liệu sau đây làm vị điều chỉnh (corrective): hoa cúc kim trản, quả tầm xuân, hạt thì là, lá bạc hà, và rễ cam thảo.
Ghi chú: Các quy định của Đăng ký Tiêu chuẩn Đức quy định tỷ lệ định lượng của các hoạt chất chính và của các vị điều chỉnh trong trà niệu học. Tổng hàm lượng các vị điều chỉnh hương vị không được vượt quá 30 %, và hàm lượng của bất kỳ một vị điều chỉnh nào không được vượt quá 5 %.
Thông tin chung — chuẩn bị và sử dụng: rót khoảng 150 mL nước sôi lên 2–3 thìa cà phê hỗn hợp trà, đậy nắp và hãm khoảng 10 phút, rồi gạn qua rây. Pha trà mới cho mỗi lần dùng.
Hướng dẫn cho bệnh nhân: uống 1 tách 3 hoặc 4 lần mỗi ngày, giữa các bữa ăn.
| Công thức | Thành phần | Khối lượng (g) |
|---|---|---|
| Trà lợi niệu theo Chỉ mục Công thức Đơn thuốc Đức | Lá trà mate | 10,0 |
| Lá râu mèo (orthosiphon), lá uva ursi, vỏ quả đậu tây, cỏ đuôi ngựa, lá bạch dương | —1) | |
| Trà bàng quang theo Dược điển Thụy Sĩ 6 | Lá uva ursi | 40,0 |
| Lá bạch dương | 20,0 | |
| Rễ cam thảo | 25,0 | |
| Thân rễ Triticum (couch grass) | 15,0 | |
| Trà lợi niệu theo Dược điển Áo | Lá uva ursi | 35,0 |
| Lá bạch dương | 35,0 | |
| Rupturewort (Herniaria glabra) | 30,0* | |
| Trà bàng quang và trà thận I theo Đăng ký Tiêu chuẩn Đức | Lá bạch dương, thân rễ Triticum (couch grass), cỏ vàng (goldenrod), rễ restharrow, rễ cam thảo | aa, mỗi vị 20,0 (tổng 100,0) |
| Trà bàng quang và trà thận II theo Đăng ký Tiêu chuẩn Đức | Lá uva ursi | 35,0 |
| Lá bạch dương | 20,0 | |
| Vỏ quả đậu tây | 20,0 | |
| Cỏ đuôi ngựa | 15,0 | |
| Lá tầm ma | 5,0 | |
| Rễ cam thảo | 5,0 | |
| Trà bàng quang và trà thận III theo Đăng ký Tiêu chuẩn Đức, bản A4) | Lá bạch dương | 20,0 |
| Cỏ vàng (goldenrod) | 20,0 | |
| Rễ restharrow | 20,0 | |
| Cỏ đuôi ngựa | 20,0 | |
| Hạt thì là | 5,0* | |
| Rễ cam thảo | 5,0 | |
| Quả tầm xuân | 5,0 | |
| Hoa cúc kim trản | 5,0* | |
| Trà bàng quang và trà thận III theo Đăng ký Tiêu chuẩn Đức, bản B4) | Lá bạch dương | 20,0 |
| Cỏ vàng (goldenrod) | 20,0 | |
| Rễ restharrow | 20,0 | |
| Lá râu mèo (orthosiphon) | 30,0 | |
| Lá bạc hà | 5,0 | |
| Gỗ đàn hương đỏ | 5,0 | |
| Trà bàng quang và trà thận IV theo Đăng ký Tiêu chuẩn Đức | Lá uva ursi | 35,0 |
| Vỏ quả đậu tây | 25,0 | |
| Cỏ vàng (goldenrod) | 20,0* | |
| Lá râu mèo (orthosiphon) | 20,0* | |
| Trà bàng quang và trà thận theo Pahlow | Cỏ và rễ bồ công anh, cỏ đuôi ngựa, rễ restharrow, lá bạch dương, cỏ vàng (goldenrod) | —1) |
| Trà bàng quang theo W. Zimmermann | Lá cẩm quỳ (marshmallow), lá uva ursi, cỏ speedwell (Veronica officinalis), lá xô thơm (sage), cỏ đuôi ngựa | —1) |
| Trà lợi niệu theo W. Zimmermann | Thạch thảo (heather), vỏ quả đậu tây, rễ lovage, quả mùi tây, cỏ đuôi ngựa, cỏ vàng (goldenrod), hoa bia | —1) |
| 1) Bản quét không in khối lượng: ở công thức đầu tiên chỉ lá trà mate có số, ở ba công thức cuối không vị nào có số. Ô ghi "—" thay vì suy đoán. 4) Nguyên bản in trùng số hiệu "III" cho hai công thức khác nhau; ở đây giữ nguyên thứ tự xuất hiện và gọi là bản A, bản B. | ||
| * Giá trị suy ra, không đọc trực tiếp được từ bản quét. Bản quét in khối lượng thành một cột số tách rời khỏi tên vị thuốc ở cuối trang và một phần cột này bị cắt. Cơ sở suy ra là quy ước của Đăng ký Tiêu chuẩn Đức: mỗi hỗn hợp cộng thành 100,0 g — điều này đúng ở cả hai công thức đọc được trọn vẹn (Dược điển Thụy Sĩ 6: 40 + 20 + 25 + 15 = 100; trà bàng quang và trà thận II: 35 + 20 + 20 + 15 + 5 + 5 = 100). Cụ thể: trà lợi niệu theo Dược điển Áo có hai vị đầu mỗi vị 35,0 g nên rupturewort nhận 30,0 g; trà bàng quang và trà thận III bản A in hạt thì là và hoa cúc kim trản đều thành ").0", và nếu mỗi vị 5,0 g thì 20 + 20 + 20 + 20 + 5 + 5 + 5 + 5 = 100; trà bàng quang và trà thận IV in hai giá trị cuối đều thành "]0.0", giống hệt nhau về ký tự, và vì 35,0 + 25,0 = 60,0 nên mỗi vị phải là 20,0 g. | ||
Trong nguyên bản, mỗi công thức trên đây đều kết thúc bằng dòng "Directions (see above)", tức là hướng dẫn chung về cách pha và cách dùng nêu ở trên được áp dụng cho tất cả.
Tài liệu dẫn (1908 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
Aso Y, Boccon-Gibod L, Brendler CB, et al. (1993) Clinical research criteria. In: Cockett AT, Aso Y, Chatelain C, Denis L, Griffith K, Murphy G (eds) Proceedings of the Second International Consultation on Benign Prostatic Hyperplasia (BPH). Paris, SCI: 345-355.
Bach D (2000) Placebokontrollierte Langzeittherapiestudie mit Kürbissamenextrakt bei BPH bedingten Miktionsbeschwerden. Urologe 40: 437-43.
Bach D, Ebeling L (1996) Long-term drug treatment of benign prostatic hyperplasia - results of a prospective 3-year multicenter study using Sabal extract IDS 89. Phytomedicine 3: 105-111.
Bach D, Schmitt M, Ebeling L (1996) Phytopharmaceutical and synthetic agents in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH). Phytomedicine 3: 309-313.
Barry MJ, Fowler FJ Jr, O'Leary MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL, Mebust WK, Cockett ATK (1992) Measurement Committee of the American Urological Association: The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. J Urol 148: 1549-1557.
Becker H, Ebeling L (1988) Konservative Therapie der benignen Prostata-Hyperplasie (BPH) mit Cernilton - Ergebnisse einer placebokontrollierten Doppelblindstudie. Urologe [B] 28: 301.
Becker H., Ebeling L. (1991): Phytotherapie der BPH mit Cernilton - Ergebnisse einer kontrollierten Verlaufsstudie. Urologe [B]31: 113.
Berges RR, Windeler J, Trampisch HJ, Senge Th (1995) Randomised, placebo-controlled, double blind clinical trial of β-sitosterol in patients with benign prostatic hyperplasia. Lancet 345:
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Boyle P, Robertson C, Lowe F, Roehrborn C (2000) Meta-analysis of clinical trials of permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urology 55: 533-9.
Bondarenko B, Walther C, Schliifke S, Engelmann U (2003) Langzeitstudie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von PRO 160/120 (Kombination aus Sabalfrüchten und Brennesselwurzel und Tamsulosin bei Patienten mit LUTS - Eine placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie. Phytomedicine, in press
Boyarsky S (1977) Guidelines for investigation of benign prostatic hypertrophy. Trans Am Assoc Gen Urin Surg 68: 29-32.
Bucher K (1951) Über ein antispastisches Prinzip in Petasites officinalis Moench. Arch Exp Path Pharmacol 213: 69.
Buck AC, Cox R, Rees RWM, Ebeling L, John A (1990) Treatment of Outflow Tract Obstruction due to Benign Prostatic Hyperplasia with the Pollen-Extract "Cernilton". A Double-blind, Placebo controlled Study. Br J Urol 66: 398.
Carraro JC, Raynaud JP, Koch G, Chisholm GD, Di Silverio F, Teillac P, Da Silva FC, Cauquil J, Chopin DK, Hamdy FC, Hanus M, Hauri D, Kalinteris A, Marencak J, Perier A, Perrin P (1996) Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in the treatment of benign prostate hyperplasia: a randomized international study of 1,098 patients. The Prostate 29: 231-240.
Casarosa C, Cosci M, O. di Coscio, Fratta M (1988) Lack of effects of a liposterolic extract of Serenoa repens on plasma levels of testosterone, follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone. Clin Ther 10: 5.
Cheema P, El-Mefty O, Jazieh AR (2001) Intraoperative haemorrhage associated with the use of extract of saw palmetto herb: a case report and review of literature. J Intern Med 250: 167-9.
Coppenolle FV, Bourhis XL, Carpentier F et al. (2000) Pharmacological effects of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon®) on rat prostate hyperplasia induced by hyperprolactinemia: comparison with finasteride. Prostate 43: 49-58.
Costello LC, Franklin RB (1994) Effect of prolactin on the prostate. Prostate 24: 162-6.
Dathe G, Schmid H (1987) Phytotherapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Doppelblindstudie mit Extraktum Radicis Urticae (ERU). Urologe [B] 27: 223-226.
Dreikorn K (2002) The role of phytotherapy in treating lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia. World J Urol 19: 426-35.
Dreikorn K, Richter R, Schönhöfer PS (1990) Konservative, nicht-hormonelle Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. Urologe [A] 29: 8-16.
Dreikorn K, Schönhöfer PS (1995) Stellenwert der Phytopharmaka bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Urologe 34: 119-29.
Ebbinghaus KD, Baur MP (1977) Ergebnisse einer Doppelblindstudie über die Wirksamkeit eines Medikaments zur konservativen Behandlung des Prostata-Adenoms. Z Allg Med 53: 1054-1058.
Ekman P (1989) BPH epidemiology and risk factors. Prostate (Suppl 2): 3-31.
Engelmann U, Boos G, Kreis H (1996) Therapie der benignen Prostatahyperplasie mit Bazoton Liquidum. Urologe [B] 36: 287-291.
Fischer M, Wilbert D (1992) Wirkprüfung eines Phytopharmakons zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH). In: Rutishauser G (ed) Benigne Prostatahyperplasie III I 3. Klinisch-Experimentelle Konferenz zu Fragen der Benignen Prostatahyperplasie. W. Zuckschwerdt Verlag: 79-84.
Flanigan RD, Reda DJ, Wasson JH,Anderson RJ, Abdellatif M, Bruskewitz RD (1998) Five-year outcome of surgical resection and watchful waiting for men with moderately symptomatic benign prostatic hyperplasia: a Department of Veterans Affairs cooperative study. J Urol 160: 12-16.
Frohne D (1986) Arctostaphylos uva-ursi: Die Bärentraube. Z Phytother 7: 45.
Habib FK (1992) Die Regulierung des Prostatawachstums in Kultur mit dem Pollenextrakt Cernitin T60 und die Wirkung der Substanz auf die Verteilung von EGF im Gewebe. In: Vahlensieck W, Rutishauser G (Hrsg) Benigne Prostatopathien. Thieme, Stuttgart: 120.
Hänsel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (eds) (1994) Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis. 5th Ed., Vol. 6, Drogen P-Z. Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York: 680-687.
Harnischfeger G, Stolze H (1989) Serenoa repens - Die Sägezahnpalme. Z Phytother 10: 71-76.
Hartmann RW, Mark M, Soldati F (1996) Inhibition of 5α-reductase and aromatase by PHL-00801 (Prostatonin), a combination of PY 102 (Pygeum africanum) and UR 102 (Urtica dioica) extracts. Phytomedicine 3: 121-128.
Hass MA, Nowak DM, Leonova E, Levin RM, Longhurst PA (1999) Identification of components of Prunus africana extract that inhibit lipid peroxidation. Phytomedicine 6: 379-388.
Hryb DJ, Khan MS, Romas NA, Rosner W (1995) The effect of extracts of the roots of the stinging nettle (Urtica dioica) on the interaction of SHBG with its receptor on human prostatic membranes. Planta Med 61: 31-32.
Ishani A, MacDonald R, Nelson D, Rutks I, Wilt TJ (2000) Pygeum africanum for the treatment of patients with benign prostatic hyperplasia: a systematic review and quantitative meta-analysis. Am J Med 109: 654-64.
Jepson RG, Mihaljevic L (2000) Cranberries for preventing urinary tract infections. The Cochrane Library 2000; 1; 1-13.
Klippel KJ, Hiltl DM, Schipp B (1997) A multicentric, placebo-controlled, double-blind clinical trial of β-sitosterol (phytosterol) for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Brit J Urol 80: 427-432.
Koch E (1995) Pharmakologie und Wirkmechanismen von Extrakten aus Sabalfrüchten (Sabal fructus), Brennesselwurzeln (Urticae radix) und Kürbissamen (Cucurbitae peponis semen) bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt: 57-79
Kontiokari T, Sundqvist K, Nuutinen M et al. (2001) Randomized trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ 322: 1571-3
Krzeski T, Kaz_ M, Borkowski A, Witeska A, Kuczera J (1993) Comparison of efficacy and tolerance of two dosages of a combined preparation of extracts of stinging nettle root (UR 102) and Pygeum africanum (PY 102): a double-blind study in 134 patients with benign prostatic hyperplasia. Clinical Therapeutics 15: 1011-1020.
Ljunghall S, Fellstrom B, Johansson G (1988) Prevention of renal stones by a high fluid intake? Eur Urol 14: 381-385.
Loschen G, Ebeling L (1991) Hemmung der Arachidonsäure-Kaskade durch einen Extrakt aus Roggenpollen. Arzneim Forsch/Drug Res. 41 (I) 2: 162.
MacDonald R, Ishani A, Rutks I et al. (2000) A systematic review of cernilton for the treatment of benign prostatic hyperplasia. BJU Int 85: 836-41.
Mandressi S, Tarallo U, Maggioni A (1983) Terapia medica dell' adenoma prostatico: confronto della efficacia dell'estratto di Serenoa repens (Permixon) versus l'estratto di Pygeum africanum e placebo: Valutazione in doppio cieco. Urologia 50: 752-8.
Marks LS, Partin AW, Epstein JI, et al. Effects of a saw palmetto herbal blend in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2000 May; 163(5): 1451-6.
Marks LS, Hess DL, Dorey FJ, Macairan ML, Santos PBC, Tyler VE. Tissue effects of saw palmetto and finasteride: Use of biopsy cores for in situ quantification of prostatic androgens. Urology 2001; 57: 999-1005.
Metzker H, Kieser M, Holscher U (1996) Wirksamkeit eines Sabal-Urtica-Kombinationspräparates bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Urologe (B) 36: 292-300.
Mühlbauer B, Osswald H (2002) Urologica. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungs-Report 2002. Springer Berlin Heidelberg New York, S. 734-41.
Nahrstedt A (1993) Pflanzliche Urologica - eine kritische Übersicht. Pharm Z 138: 1439-1450.
Nevalainen MT, Valve EM, Ingleton PM et al. (1997) Prolactin and prolactin receptors are expressed and functioning in human prostate. J Clin Invest 99: 618-27.
Nickel JC (1998) Placebo therapy of benign prostatic hyperplasia: a 25 month study. Brit J Urol 81:
Niederprüm HJ, Schweikert HU, Zanker KS (1994) Testosterone 5α-reductase inhibition by free fatty acids from Sabal serrulata fruits. Phytomedicine 1: 127-133.
Noske HD (1994) Die Effektivität pflanzlicher Prostatamittel am Beispiel von Brennesselwurzelextrakt. ÄrzteZ Naturheilverfahren 35 (1): 18-27.
Pegel KH, Walker H (1984) Neue Aspekte zur benignen Prostatahyperplasie (BHP). Die Rolle der Leukotriene und Prostaglandine bei der Entstehung sowie bei der konservativen Therapie der durch sie verursachten Symptome. Extr Urologica 7 (Suppl 1): 91-104.
Plosker GL, Brogden RN (1996) Serenoa repens (Permixon®). Drugs & Aging 9: 379-91.
Rhodes L, Primka RL, Berman Ch, Vergult F, Gabriel M, Pierre-Malice M, Gibelin B (1993) Comparison of finasteride (Proscar), a 5α reductase inhibitor, and various commercial plant extracts in in vitro and in vivo 5α reductase inhibition. Prostate 22: 43-51.
Schilcher H (1987 a) Pflanzliche Diuretika. Urologe [B] 27: 215-222; (1987 b) Möglichkeiten und Grenzen der Phytotherapie am Beispiel pflanzlicher Urologika. Urologe [B] 27: 316-319.
Schilcher H (Hrsg) (1992) Phytotherapie in der Urologie. Hippokrates Verlag Stuttgart.
Schmidt K (1983) Die Wirkung eines Radix Urticae-Extrakts und einzelner Nebenextrakte auf das SHBG des Blutplasmas bei der benignen Prostatahyperplasie. Fortschr Med 101: 713-716.
Schmitz W (1998) Urologika. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungs-Report '98. Springer Verlag: 534-537.
Siegers JP, Bodinet C, Syed AS, Siegers CP (2003) Bacterial deconjugation of arbutin by Escherichia coli. Phytomedicine 10: 58-60.
Sokeland J (1987) Urologie. Thieme, Stuttgart: 258,260.
Sokeland J (2000) Combined sabal and urtica extract compared with finasteride in men with benign prostatic hyperplasia: analysis of prostate volume and therapeutic outcome. BJU International 86: 439-442.
Sokeland J, Albrecht J (1997) Kombination aus Sabal- und Urticaextrakt vs. Finasterid bei BPH (Stad. I bis II nach Alken). Vergleich der therapeutischen Wirksamkeit in einer einjährigen Doppelblindstudie. Urologe (A) 36: 327-333.
Sonnenschein R (1987) Untersuchung der Wirksamkeit eines prostatotropen Phytotherapeutikums (Urtica plus) bei benigner Prostatahyperplasie und Prostatitis - eine prospektive multizentrische Studie. Urologe [B] 27: 232-237.
Stepanov VN, Siniakova LA, Sarrazin B, Raynaud JP (1999) Efficacy and tolerability of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon®) in benign prostatic hyperplasia: a double blind comparison of two dosage regimens. Advances in Therapy 16: 231-41.
Szutrely HP (1982) Änderung der Echostruktur des Prostataadenoms unter medikamentöser Therapie. Med Klin 77: 42-46.
Vahlensieck W (1985) Konservative Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Therapiewoche 35: 4031-4040.
Veit M (1994) Probleme bei der Bewertung pflanzlicher Diuretika. Z Phytother 16: 331-341.
Vontobel HP, Herzog R, Rutishauser G, Kres H (1985) Ergebnisse einer Doppelblindstudie über die Wirksamkeit von ERU-Kapseln in der konservativen Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. Urologe [A] 24: 49-51.
Wagner H, Willer F, Samtleben R, Boos G (1994) Search for the antiprostatic principle of stinging nettle (Urtica dioica) roots. Phytomedicine 1: 213-224.
Wilt TJ, Ishani A, Stark G, MacDonald R, Lau J, Mulrow C (1998) Saw palmetto extracts for treatment of benign prostatic hyperplasia. A systematic review. JAMA 280: 1604-1609.
Wilt TJ, Ishani A, Stark G et al. (2001) Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1,2001, Oxford: update software.
Wilt TJ, MacDonald R, Ishani A (1999) β-Sitosterol for the treatment of benign prostatic hyperplasia: a systematic review. BJU Int 83: 976-83.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 362–371
Các phương thuốc thảo dược được dùng để điều trị rối loạn kinh nguyệt, hội chứng tiền kinh (PMS), thống kinh, và các than phiền thời kỳ mãn kinh trong những trường hợp mà thuốc mạnh hơn không được chỉ định hoặc bị bệnh nhân từ chối. Hai dược liệu nổi bật về tần suất được kê cho các than phiền phụ khoa: quả chasteberry (dùng chủ yếu cho PMS) và thân rễ thăng ma đen (dùng chủ yếu cho các than phiền mãn kinh) (Schwabe và Rabe, 1998). Bảng 7.1 cũng liệt kê thêm bốn vị thuốc khác được Ủy ban E Đức khuyến nghị có chỉ định phụ khoa. Có thể thấy rằng biên độ liều khuyến nghị (cột 3 trong Bảng 7.1) rộng hơn so với bất kỳ nhóm thuốc thực vật nào khác. Một số liều thấp hơn nhiều lần so với liều đơn truyền thống khoảng 1–4 g dược liệu thô — tức nguyên liệu thực vật khô — pha trong một tách trà thuốc. Rất cần có những nghiên cứu dược lý và lâm sàng để khảo sát sự phụ thuộc liều của tác dụng và hiệu quả của các dược liệu này.
Trong lịch sử, phần lớn các phương thuốc thảo dược trị những vấn đề phụ khoa được xếp vào nhóm thuốc thông kinh (emmenagogue). Hippocrates đã nhắc đến một số vị thuốc được cho là có thể gây ra kinh nguyệt hoặc làm tăng lượng kinh. Từ thời cổ đại, người ta đã nhận ra rằng kinh nguyệt đều đặn là quan trọng đối với việc giữ gìn sức khoẻ, và ngược lại, nhiều chứng bệnh khác nhau được quy cho việc không có hoặc không đều kinh nguyệt. Các vị thuốc thông kinh cổ điển bao gồm những tinh dầu gây kích ứng tại chỗ và một số thuốc tẩy. Với các estrogen và progestin hiện có ngày nay, không còn cần dùng dược liệu cho chỉ định này nữa; và thật vậy, nguy cơ của nhiều dược liệu — gây sảy thai ở một thai kỳ chưa được phát hiện — sẽ là chống chỉ định cho việc dùng chúng.
Các phương thuốc thảo dược tiếp tục có ích trong PMS, một phức hợp triệu chứng thường xuất hiện vài ngày trước khi bắt đầu ra kinh. Nhiều phụ nữ trải qua một loạt triệu chứng thể chất và hành vi, thường giảm đi khi kinh nguyệt bắt đầu. Các triệu chứng thể chất phần lớn mang tính ứ trệ và gồm đau, căng và sưng vú (mastodynia); khó chịu vùng bụng với cảm giác đầy, trướng hơi, và táo bón; và phù, thường ở mắt cá chân, vùng quanh mắt, và bàn tay. Các triệu chứng hành vi cũng là một đặc điểm thường gặp của PMS.
| Vị thuốc | Tên dược điển | Chỉ định | Liều mỗi ngày* |
|---|---|---|---|
| Thăng ma đen (black cohosh) | Cimicifugae racemosae rhizoma | Tiền kinh, thống kinh, và các than phiền thần kinh – tự chủ liên quan mãn kinh | 40 mg |
| Bugle weed (Lycopus) | Lycopi herba | Đau và căng vú; cường giáp nhẹ kèm rối loạn thần kinh – tự chủ | —1) |
| Chasteberry (Vitex agnus-castus) | Agni casti fructus | Tần suất ra kinh bất thường, than phiền tiền kinh, đau vú | 30–40 mg |
| Cỏ tề thái (Capsella bursa-pastoris) | —2) | Điều trị triệu chứng rong kinh và rong huyết nhẹ | 5–15 g3) |
| Silverweed (Potentilla anserina) | Potentillae anserinae herba | Thống kinh nhẹ | —1) |
| Cỏ thi (Achillea millefolium) | Achilleae millefolii herba | Ngâm tại chỗ: các trạng thái co thắt đau đớn có nguồn gốc tâm lý – tự chủ ở vùng tiểu khung | 100 g cho 20 L nước |
| * Theo chuyên khảo của Ủy ban E. 1) Bản quét in cột liều thành một khối số tách rời khỏi tên vị thuốc và chỉ còn bốn giá trị cho sáu vị; hai ô này không đọc được. Phần thân bài cho biết bugle weed dùng 0,2–2 g dược liệu thô mỗi ngày và silverweed 4–6 g mỗi ngày. 2) Bảng không in tên dược điển cho vị này. 3) Bốn giá trị đọc được trong bản quét là 40 mg, 30–40 mg, 5–15 g và 100 g cho 20 L nước; chúng được gán theo thứ tự xuất hiện và đối chiếu với thân bài. Riêng cỏ tề thái, thân bài ghi 10–15 g — nhiều khả năng bản quét đã mất một chữ số. | |||
Người ta cho rằng cảm giác khó chịu ở vú trong PMS liên quan nhân quả với tình trạng tăng prolactin máu tiềm ẩn (Halbreich và cộng sự, 1976; Schneider và Bohnet, 1981). Estradiol và progesterone giảm xuống, kết hợp với căng thẳng, có thể dẫn đến tăng tiết prolactin ở tuyến yên, và điều này tạo ra một cách tiếp cận thực nghiệm để xác nhận hiệu quả của chasteberry cùng các chế phẩm thảo dược khác (Wuttke và cộng sự, 1995).
Sự suy giảm chức năng buồng trứng diễn ra vào khoảng 50 tuổi được đánh dấu bằng một loạt các than phiền thể chất và tâm lý, gọi chung là hội chứng mãn kinh. Triệu chứng thường gặp và đặc trưng nhất là bốc hoả, xuất hiện ở khoảng ba phần tư số phụ nữ bị ảnh hưởng. Khoảng 50 % phụ nữ cũng trải qua các than phiền tâm lý như lo lắng, dễ cáu, mất ngủ, hoặc trầm cảm (Bates, 1981). Vì những khó chịu thời kỳ mãn kinh là kết quả của việc giảm sản xuất hormone, liệu pháp thay thế hormone có thể là một điều trị hiệu quả nhưng gắn với nhiều nguy cơ và tác dụng phụ mà nhiều phụ nữ thấy khó chấp nhận. Nhu cầu về một liệu pháp thay thế với những tác nhân tác động nhẹ nhàng tạo nên cơ sở cho chỉ định lớn thứ hai của các phương thuốc thảo dược phụ khoa: các than phiền mãn kinh.
Vị thuốc này gồm những quả chín khô của cây chasteberry, Vitex agnus-castus (Hình 7.1), một cây bụi thuộc họ Verbenaceae có nguồn gốc ở vùng Địa Trung Hải. Những quả mọng tròn, cứng, màu xám, kích thước khoảng 0,5 cm và chứa 4 hạt. Chúng có mùi thơm và vị hăng, hơi cay. Chasteberry chứa khoảng 0,5 % tinh dầu cùng các glycosid iridoid agnuside và aucubin. Một số thành phần chịu trách nhiệm cho tác dụng và hiệu quả của dược liệu đã được nhận diện là các dẫn xuất diterpene hai vòng.
Thầy thuốc Hy Lạp Dioscorides đã nhắc đến chasteberry như một cây thuốc khoảng 2000 năm trước, ghi nhận rằng tên Latin agnus castus — nghĩa là con chiên trong trắng — ám chỉ tính chất của hạt khi uống dưới dạng đồ uống là làm giảm ham muốn tình dục. Tương truyền, dược liệu này đã giúp các tu sĩ thời Trung cổ giữ được lời khấn khiết tịnh; do đó nó có tên thông dụng là hạt tiêu của tu sĩ (Monk's pepper).
Các nghiên cứu thực nghiệm in vitro và trên động vật sống đã cho thấy chasteberry có tác dụng ức chế prolactin. Tác dụng này được mô tả cụ thể hơn là một tác dụng dopaminergic dựa trên sự kích thích chọn lọc các thụ thể dopamine loại D2 (Jarry và cộng sự, 1991, 1994; Winterhoff, 1993). Về liều dùng ở người (xem Bảng 7.1), đáng chú ý là các nghiên cứu thực nghiệm đã phải dùng nồng độ dịch chiết 3,3 mg/mL in vitro (Hình 7.2) và liều đơn 60 mg tiêm tĩnh mạch ở chuột thực nghiệm (Hình 7.3) mới đạt được hiệu quả có ý nghĩa (Wuttke và cộng sự, 1995).
Một nghiên cứu đối chứng giả dược, mù đôi được thực hiện trên 20 nam giới khoẻ mạnh để kiểm tra tác dụng của chasteberry lên nồng độ prolactin ở người. Thiết kế bắt chéo được dùng, trong đó người tham gia dùng dịch chiết với liều tương đương 120 mg, 240 mg, hoặc 480 mg dược liệu thô. Nghiên cứu không cho thấy thay đổi phụ thuộc liều rõ rệt nào trong biểu đồ prolactin huyết thanh 24 giờ. Những thay đổi xảy ra trong thời gian điều trị phụ thuộc mạnh vào giá trị nền của từng người (Merz và cộng sự, 1995; Vogel, 2001).
Mặt khác, một nghiên cứu thí điểm trên 56 phụ nữ bị đau vú cho thấy một sản phẩm phối hợp chasteberry dùng trong ba chu kỳ kinh làm giảm có ý nghĩa nồng độ prolactin huyết thanh so với giả dược (Wuttke và cộng sự, 1995). Một nghiên cứu mù đôi trên 52 phụ nữ có kiểu kinh nguyệt bất thường do tăng prolactin máu tiềm ẩn, điều trị 3 tháng với 20 mg dịch chiết hoặc giả dược, cho thấy giảm có ý nghĩa nồng độ prolactin huyết thanh và tăng có ý nghĩa progesterone pha hoàng thể trong huyết thanh (Milewicz và cộng sự, 1993). Hiệu quả trị liệu ở bệnh nhân PMS không thể được chứng minh trong một nghiên cứu ngẫu nhiên ban đầu (Turner và Mills, 1993), nhưng các nghiên cứu tiếp theo về cùng chỉ định này đã cho kết quả tích cực.
Trong một nghiên cứu mù đôi đa trung tâm, một phác đồ 3 tháng với 4 mg/ngày dịch chiết chasteberry tương đương 40 mg dược liệu thô được so sánh với 200 mg pyridoxine trên tổng cộng 175 phụ nữ. Các phụ nữ trong nghiên cứu từ 18 đến 45 tuổi, và tất cả đều đã được chẩn đoán hội chứng tiền kinh. Tham số xác nhận chính là sự thay đổi của tổng điểm triệu chứng (thang PMTS). Ở bệnh nhân điều trị bằng chế phẩm chasteberry, tổng điểm giảm từ 15 xuống 5 điểm, trong khi điểm ở bệnh nhân điều trị bằng chế phẩm vitamin giảm từ 12 xuống 5 (Reuter và cộng sự, 1995). Trong một nghiên cứu khác, Thang Đánh giá Ấn tượng Lâm sàng Toàn cầu (CGI) cải thiện ở 77 % bệnh nhân điều trị bằng chasteberry và ở 61 % bệnh nhân điều trị bằng pyridoxine. Điều này khiến các tác giả kết luận rằng chasteberry ít nhất cũng hiệu quả như pyridoxine trong điều trị hội chứng tiền kinh, nhưng họ cũng lưu ý rằng tỷ lệ đáp ứng giả dược cao trong hội chứng tiền kinh có thể giải thích tới 70 % hiệu quả trị liệu ngay cả ở những phụ nữ được điều trị bằng pyridoxine (Lauritzen và cộng sự, 1997).
Trong một nghiên cứu khác, 170 phụ nữ bị PMS được điều trị với 20 mg/ngày dịch chiết agnus castus pha cồn (n = 86) hoặc giả dược (n = 84). Thước đo kết quả chính là tổng điểm dựa trên tự đánh giá 6 triệu chứng khác nhau — dễ cáu, thay đổi khí sắc, căng thẳng và giận dữ, đau đầu, căng đầy vú, và các triệu chứng tiền kinh khác như trướng hơi và căng vú — từ lúc ban đầu đến điểm kết thúc của giai đoạn điều trị 3 tháng. Mỗi triệu chứng được cho điểm từ 0 (không có) đến 10 (không thể chịu nổi) bằng thang tương tự trực quan (VAS). Các thước đo kết quả thứ cấp là thay đổi về độ nặng của than phiền và mức cải thiện toàn cầu theo CGI, cùng tỷ lệ đáp ứng, được định nghĩa là giảm hơn 50 % triệu chứng trong thời gian điều trị. Phân tích thống kê cho thấy ưu thế có ý nghĩa (P < 0,001) về tổng điểm triệu chứng, về điểm của từng triệu chứng riêng lẻ trừ nhóm “khác”, và về CGI. Tỷ lệ đáp ứng là 52 % ở nhóm hoạt chất và 24 % ở nhóm giả dược (Schellenberg, 2001).
Hai nghiên cứu khác được thực hiện trên 104 bệnh nhân và 97 bệnh nhân có than phiền chủ yếu liên quan đến đau vú tiền kinh. Điều trị bằng 20 mg/ngày dịch chiết agnus castus pha cồn được tiếp tục trong ba chu kỳ kinh. Một lần nữa, VAS được dùng để đánh giá độ nặng của đau vú. Hình 7.4 trình bày kết quả. Khác biệt giữa dịch chiết agnus castus và giả dược có ý nghĩa thống kê (P < 0,05) ở cả ba lần thăm khám trong nghiên cứu đầu tiên của Wuttke và cộng sự (1997) và ở cuối chu kỳ 2 và chu kỳ 3 trong nghiên cứu của Halaska và cộng sự (1999).
Trong một nghiên cứu thí điểm trên 96 phụ nữ có vấn đề sinh sản (38 người vô kinh thứ phát, 31 người suy hoàng thể, 27 người vô sinh không rõ nguyên nhân), điều trị 3 tháng với 20 giọt chế phẩm agnus castus hoặc giả dược ba lần mỗi ngày, cải thiện có ý nghĩa được ghi nhận ở 58 % bệnh nhân dùng agnus castus so với 36 % ở nhóm giả dược. Trong số bệnh nhân vô kinh và suy hoàng thể, 8 người có thai trong thời gian điều trị bằng agnus castus, so với chỉ 3 người ở nhóm dùng giả dược (Gerhard và cộng sự, 1998).
Chưa có nghiên cứu nào được công bố về dược động học và độc tính của các chế phẩm agnus castus. Cho đến nay chưa có báo cáo về tác dụng phụ nghiêm trọng trong bất kỳ nghiên cứu nào hiện có hoặc từ việc dùng điều trị. Một nghiên cứu dược lý lâm sàng dùng liều dịch chiết agnus castus cao hơn đáng kể có ghi nhận một số tác dụng phụ không phụ thuộc liều, nhưng các tác giả không cho rằng chúng đủ nghiêm trọng để gây vấn đề dung nạp ở liều điều trị (Merz và cộng sự, 1995; Vogel, 2001). Bên cạnh kết quả của các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, đã có một số báo cáo ca riêng lẻ và kết quả của các nghiên cứu quan sát với dịch chiết agnus castus chứng thực hiệu quả trị liệu của nó. Có thể tìm thấy một tổng quan về các nghiên cứu này trong Gorkow (1999). Một tổng quan toàn diện về các nghiên cứu dược lý và lâm sàng của chasteberry đã được công bố trong một chuyên khảo không chính thức của Dược điển Thảo dược Hoa Kỳ (Upton, 2002a).
Thăng ma đen (Hình 7.5), còn được gọi là cỏ đầu rắn đen hay cimicifuga, là một cây thân thảo có nguồn gốc Bắc Mỹ (Actaea racemosa, đồng nghĩa Cimicifuga racemosa) thuộc họ Mao lương (Ranunculaceae). Dược liệu thô, gồm thân rễ và rễ khô, gần như không mùi và có vị đắng, hăng. Dược liệu chứa các glycosid triterpene, trong đó actein và cimicifugoside được coi là những thành phần then chốt. Các nhà nghiên cứu cũng đã phân lập từ cây này một lượng rất nhỏ hợp chất isoflavonoid formononetin, một hoạt chất có hoạt tính hormone (Jarry và cộng sự, 1995). Có thể tìm thấy các tổng quan về dược liệu này, về dược lý học và về các ứng dụng trị liệu của nó trong Beuscher (1995), Foster (1999), Upton (2002b), Blumenthal và cộng sự (2003), và Lowdog và cộng sự (2003).
Các tác dụng nội tiết của dịch chiết Cimicifuga racemosa, mà người ta cho là tác động lên tuyến yên, đã được khảo sát in vitro, trên chuột cống đã cắt buồng trứng, và trên bệnh nhân có than phiền mãn kinh. Không giống các estrogen tổng hợp — vốn ảnh hưởng đến sự phóng thích hormone kích thích nang (FSH), hormone hoàng thể hoá (LH) và prolactin — dịch chiết thăng ma đen được khảo sát chỉ làm giảm nồng độ LH huyết thanh. Các nghiên cứu gắn kết estrogen in vitro và bằng chứng về tác dụng chống tăng sinh trên sự phát triển của tế bào ung thư vú gợi ý rằng thăng ma đen tác động lên điều hoà hormone. Các nghiên cứu trên nhiều dịch chiết khác nhau cho thấy phân đoạn ưa lipid chứa hoạt chất có tác dụng hormone (Jarry và cộng sự, 1985; Düker và cộng sự, 1991; Winterhoff, 1993; Jarry và cộng sự, 1995). Trong khi chưa có bằng chứng về tác dụng giống estrogen trên tử cung của động vật thực nghiệm, các dịch chiết cồn của Cimicifuga racemosa trong một số trường hợp đã tạo ra những tác dụng trung ương rõ rệt như giảm nhiệt độ cơ thể và tăng thời gian ngủ do ketamine gây ra. Cả hai tác dụng này đều có thể bị loại bỏ bằng chất đối kháng thụ thể sulpiride (Whning và cộng sự, 1998). Trong một mô hình khác, một phân đoạn ưa lipid của dịch chiết không ảnh hưởng đến khối lượng tử cung nhưng làm giảm có ý nghĩa mức LH. Nó cũng làm tăng có ý nghĩa sự biểu hiện của các thụ thể estrogen trong hệ thần kinh trung ương và trong xương. Từ những kết quả này, người ta kết luận rằng các thành phần của thăng ma đen tác động như những chất điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc trong hệ thần kinh trung ương và mô xương (Jarry và cộng sự, 1999).
Liên quan đến các tác dụng của thăng ma đen lên điều hoà hormone, một nghiên cứu đã được thực hiện để khảo sát tác dụng của dịch chiết thân rễ cimicifuga lên mật độ khoáng xương ở chuột cống đã cắt buồng trứng và ở chuột đối chứng giả (sham-operated). Một số động vật đã cắt buồng trứng nhận dịch chiết với liều 50–200 mg/kg mỗi ngày trong 6 tuần. Việc cắt buồng trứng gây giảm có ý nghĩa mật độ khoáng xương trong thời gian này so với động vật đối chứng giả. Sự mất mật độ này có thể được bù đắp một phần nhờ dùng dịch chiết cimicifuga. Khác biệt có ý nghĩa thống kê so với động vật đã cắt buồng trứng không được điều trị, nhưng ít rõ rệt hơn khi so với động vật đối chứng giả. Các tác giả khuyến nghị thử nghiệm hiệu quả trị liệu của dịch chiết cimicifuga trong phòng ngừa và điều trị loãng xương sau mãn kinh (Li và cộng sự, 1996). Cần nói thêm rằng các dịch chiết dùng trong nghiên cứu này có nguồn gốc từ C. heracleifolia và C. foetida, chứ không phải từ C. racemosa, và chỉ có hiệu quả ở những liều dược lý rất cao.
Hiệu quả lâm sàng của dịch chiết thăng ma đen không chỉ dựa trên các nghiên cứu cũ và những báo cáo giai thoại, mà trên năm nghiên cứu có đối chứng so sánh dịch chiết với giả dược hoặc với liệu pháp estrogen ở phụ nữ có các than phiền thể chất, tâm lý và thần kinh – tự chủ liên quan mãn kinh (Vorberg, 1984; Warnecke, 1985; Lehmann-Willenbrock, 1988; Daiber, 1983; Düker, 1991). Đáng tiếc là không nghiên cứu nào trong số này dùng thiết kế mù đôi. Nhưng những thay đổi có ý nghĩa về chỉ số Kupperman và một loạt thang trắc nghiệm tâm lý chuẩn (CGI, POMS, HAMA, STS) vẫn ủng hộ hiệu quả trị liệu của dịch chiết thăng ma đen ở phụ nữ mãn kinh. Tất cả các nghiên cứu đều dùng liều tương đương 40 mg/ngày dược liệu thô.
Trong một nghiên cứu trên 140 bệnh nhân có than phiền mãn kinh, Chỉ số Mãn kinh Kupperman — độ nặng của 10 triệu chứng do thầy thuốc phỏng vấn đánh giá — được dùng để xác định liệu có khác biệt nào về hiệu quả giữa 40 mg/ngày và 127 mg/ngày dịch chiết rễ cimicifuga sau 24 tuần điều trị hay không. Kết quả là không có khác biệt: ở cả hai nhóm điều trị, chỉ số giảm từ khoảng 30 điểm ban đầu xuống dưới 10 điểm sau 4–8 tuần điều trị. Không có nhóm giả dược (Liske và cộng sự, 2000).
Một nghiên cứu mù đôi ba nhánh được thực hiện để kiểm tra sự cải thiện các than phiền sau mãn kinh ở 62 phụ nữ, điều trị 12 tuần bằng dịch chiết rễ cimicifuga, so sánh với estrogen liên hợp và với giả dược. Thang Đánh giá Mãn kinh (MRS) được dùng để đánh giá tần suất và độ nặng của các triệu chứng. Độ dày nội mạc tử cung và các tác dụng lên chuyển hoá xương cũng được đo. Không thấy khác biệt nào giữa dịch chiết rễ cimicifuga và estrogen liên hợp về thang MRS, nhưng cả hai tác nhân đều tốt hơn giả dược một cách có ý nghĩa (P < 0,05). Độ dày nội mạc tử cung chỉ tăng có ý nghĩa ở những bệnh nhân điều trị bằng estrogen liên hợp. Chuyển hoá xương chịu ảnh hưởng thuận lợi từ dịch chiết rễ cimicifuga (Wuttke và cộng sự, 2003).
Tác dụng phụ nhẹ được ghi nhận trong hai nghiên cứu nêu trên, gồm các than phiền tiêu hoá, đau đầu, chóng mặt, và tăng cân. Độc tính của dịch chiết cimicifuga đã được khảo sát một phần, và không thấy bằng chứng độc tính ở chuột được điều trị 6 tháng với liều xấp xỉ 100 lần liều điều trị dùng ở người. Chưa có báo cáo nào về độc tính gây đột biến hoặc gây ung thư, và không có khả năng có độc tính đặc hiệu đối với bất kỳ thành phần nào đã được nhận diện cho đến nay (Liske và Wüstenberg, 1998).
Tuy nhiên, gần đây một báo cáo ca đã được công bố, trong đó một phụ nữ phải ghép gan vì viêm gan hoại tử sau khi dùng một chế phẩm thăng ma đen không rõ loại trong một tuần. Không tìm thấy bằng chứng nào về nguyên nhân nhiễm trùng hoặc nhiễm độc (Whiting và cộng sự, 2002).
Chuyên khảo của Ủy ban E Đức về thân rễ cimicifuga nêu rằng liều hằng ngày tương đương 40 mg dược liệu thô đôi khi gây than phiền dạ dày và khuyến nghị thời gian điều trị không vượt quá 6 tháng (Blumenthal và cộng sự, 1998). Khuyến nghị 6 tháng này đã bị hiểu sai thành gợi ý rằng có thể có một cơ sở an toàn nào đó đằng sau khuyến cáo về thời hạn 6 tháng của Ủy ban, và rằng dùng thăng ma đen để điều trị triệu chứng mãn kinh trong thời gian dài hơn có thể kèm theo một nguy cơ nào đó. Điều này không đúng. Ủy ban E đặt ra thời hạn 6 tháng để bảo đảm phụ nữ quay lại khám phụ khoa định kỳ; một thời hạn tương tự cũng là thông lệ khi dùng các liệu pháp thay thế hormone thông thường (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Một số loài thực vật chứa các isoflavone có tính chất giống estrogen (Kitaoka và cộng sự, 1998). Một số cây họ đậu, trong đó có đậu nành và cỏ ba lá đỏ, rất giàu những hợp chất này (Zava và cộng sự, 1998). Lượng estrogen thực vật ăn vào hằng ngày khác nhau rất nhiều giữa các vùng địa lý. Người ta ước tính, chẳng hạn, rằng lượng phytoestrogen ăn vào ở Đông Á cao hơn tới 30 lần so với ở châu Âu và Bắc Mỹ. Vì những chất này có ái lực thụ thể tương đối yếu, người ta cho rằng chúng không thể phát huy tác dụng giống hormone chừng nào estrogen và progestin nội sinh còn chiếm ưu thế. Nhưng khi sự sản xuất các hormone này suy giảm cùng với khởi đầu của mãn kinh, phytoestrogen có thể giúp bù đắp sự thiếu hụt hormone và nhờ đó làm dịu các triệu chứng cai. Điều này có thể giải thích tại sao, chẳng hạn, chỉ 25 % phụ nữ mãn kinh ở Nhật chịu các triệu chứng cai hormone, so với 85 % phụ nữ ở Hoa Kỳ (Notelovitz, 1989).
Để kiểm tra giả thuyết này, một nghiên cứu đối chứng giả dược, mù đôi được thực hiện trên 104 phụ nữ ở giai đoạn đầu sau mãn kinh. Năm mươi mốt bệnh nhân dùng 60 g dịch chiết đậu nành mỗi ngày và 53 bệnh nhân dùng 60 g giả dược (casein) mỗi ngày trong 12 tuần. Các tác giả phân tích những thay đổi so với ban đầu về số cơn bốc hoả trung bình trong thời gian điều trị. Họ thấy rằng đậu nành vượt trội có ý nghĩa so với giả dược casein trong việc giảm tần suất bốc hoả. Tỷ lệ tác dụng không mong muốn nói chung là tương tự giữa đậu nành và giả dược, và tỷ lệ bỏ cuộc cũng tương tự ở mỗi nhóm (Albertazzi và cộng sự, 1998).
Bằng chứng cũng bắt đầu tích luỹ cho thấy các isoflavone có tính estrogen thực vật của đậu nành, khi kết hợp với protein đậu nành, tạo ra sự giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL ở những người tăng cholesterol máu mức độ vừa. Tổng cộng 156 người như vậy được phân ngẫu nhiên vào 5 nhóm. Bốn nhóm dùng hằng ngày trong 9 tuần một loại đồ uống chứa 25 g protein đậu nành và các mức isoflavone đậu nành khác nhau (dấu vết, 25 mg, 42 mg, và 58 mg). Nhóm thứ năm dùng giả dược là casein. Protein đậu nành chứa 58 mg isoflavone làm giảm cả cholesterol toàn phần (8 %) và LDL (10 %) ở những người có LDL nền ban đầu cao (> 160 mg/dl). Tác dụng giảm dần khi lượng isoflavone giảm (Crouse và cộng sự, 1998). Cần thêm nghiên cứu để xác định các tác dụng có lợi, nếu có, của isoflavone đậu nành tinh khiết không kèm protein trên những người tăng cholesterol máu (Liebman, 1998).
Tất cả các tác dụng có lợi tiềm năng khác của isoflavone đậu nành đều được ghi nhận kém chắc chắn hơn. Ở thời điểm này, vẫn chưa thể khẳng định dứt khoát liệu các hợp chất này có thể làm giảm nguy cơ ung thư vú hoặc ung thư tuyến tiền liệt, loãng xương, hay bốc hoả hay không. Tuy nhiên, đây là một lĩnh vực nghiên cứu tiến triển rất nhanh, và nhiều kết luận hiện nay gần như chắc chắn sẽ phải thay đổi khi có thêm dữ liệu.
Giả thuyết cho rằng phytoestrogen có thể có lợi trong việc giảm tỷ lệ mắc ung thư tuyến tiền liệt chủ yếu dựa trên những quan sát rằng các quần thể có nồng độ lignan và isoflavone cao hơn trong huyết tương và dịch tuyến tiền liệt có tỷ lệ mắc bệnh tuyến tiền liệt thấp hơn. Trong một mẫu gồm 50 nam giới từ Bồ Đào Nha, 58 từ Hồng Kông, và 36 từ Vương quốc Anh, nồng độ isoflavone trong huyết tương và dịch tuyến tiền liệt của những người từ Hồng Kông cao hơn nhiều so với hai nước còn lại. Vì nam giới Trung Quốc có tỷ lệ mắc bệnh tuyến tiền liệt tương đối thấp, những phát hiện này có xu hướng ủng hộ kết luận rằng nồng độ isoflavone đậu nành cao trong dịch tuyến tiền liệt có thể có vai trò bảo vệ (Morton và cộng sự, 1997).
Một thử nghiệm lâm sàng mở, ngẫu nhiên, đối chứng giả dược gần đây đã kiểm tra ảnh hưởng của liều hằng ngày các hỗn hợp isoflavone từ cỏ ba lá đỏ (Trifolium pratense) lên độ đàn hồi động mạch — một chỉ số về tính đàn hồi của các động mạch lớn — ở 17 phụ nữ mãn kinh (14 dùng hoạt chất, 3 dùng giả dược). Sau một giai đoạn dẫn nhập 5 tuần, nhóm hoạt chất dùng 2 viên giả dược mỗi ngày trong 5 tuần, rồi một viên isoflavone 40 mg và 1 viên giả dược mỗi ngày trong 5 tuần tiếp theo, và sau đó 2 viên isoflavone 80 mg mỗi ngày trong 5 tuần cuối. Độ đàn hồi động mạch toàn thân được ước tính vào cuối mỗi giai đoạn bằng cách đo lưu lượng máu theo thể tích và áp lực dẫn tương ứng. Độ đàn hồi động mạch tăng 28 % so với giả dược với liều isoflavone 80 mg và thấp hơn một chút với liều 40 mg (Nestel và cộng sự, 1999). Một yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng đã giảm có ý nghĩa nhờ dùng isoflavone cỏ ba lá đỏ.
Các chế phẩm đậu nành thuộc loại đã được thử nghiệm này được bán như thực phẩm ăn kiêng ở châu Âu. Ở Úc và Bắc Mỹ, dịch chiết cỏ ba lá đỏ có mặt dưới dạng viên 500 mg có hàm lượng isoflavone tương đối cao (40 mg/viên) với hoạt tính giống estrogen (Kelly và cộng sự, 1997). Hiện nay rất khó đánh giá một cách đáng tin cậy hiệu quả của những sản phẩm này. Điều này cũng áp dụng cho giả định về sự giảm nguy cơ ung thư vú được quy cho việc dùng phytoestrogen (Dallacker, 1995; Davis, 2001).
Trước thực tế rằng hiểu biết đang phát triển nhanh về tỷ lệ nguy cơ và lợi ích của phytoestrogen vẫn đang tiến hoá, người ta đã đề nghị cần nghiên cứu sát sao hơn nhiều trên động vật thực nghiệm và trên các quần thể phơi nhiễm để xác định tính an toàn và tính hữu ích thực sự của chúng (Sheehan, 1998). Tuy nhiên, một tổng quan toàn diện gần đây của chính phủ Anh đã xác nhận tính an toàn nói chung của isoflavone trong khẩu phần và các phytoestrogen khác được bán như thực phẩm và thực phẩm bổ sung (Ủy ban về Độc tính, 2003). Một tổng quan phê bình khác, tập trung vào hiệu quả của 29 phương pháp điều trị bổ sung và thay thế được dùng ở Hoa Kỳ để làm dịu các triệu chứng mãn kinh — trong đó có các thực phẩm bổ sung phytoestrogen — đã tìm thấy các mức bằng chứng khác nhau ủng hộ một số phương thức; phytoestrogen có vẻ an toàn nhưng không có nhiều bằng chứng ủng hộ hiệu quả bằng dược liệu được nghiên cứu kỹ nhất, tức thăng ma đen (Kronenberg và Fugh-Berman, 2003).
Một số vị thuốc khác dùng cho chỉ định phụ khoa được liệt kê trong Bảng 7.1. Chỉ một số trong đó có mặt dưới dạng sản phẩm độc quyền (Mục 7.6).
Phần trên mặt đất của cây bugle weed (Lycopus spp., họ Lamiaceae) được thu hoạch ngay trước khi cây ra hoa. Cồn thuốc và thuốc hãm từ vị này đã được dùng ở nước Mỹ thế kỷ XIX như một phương thuốc cầm máu, đặc biệt cho chảy máu cam và rong kinh. Các nghiên cứu dược lý thực nghiệm đã chứng minh tác dụng chống gonadotropin (Gumbinger và cộng sự, 1981; Winterhoff và cộng sự, 1983), tác dụng chống hướng giáp (Frombling-Borges, 1987), và làm giảm nồng độ prolactin huyết thanh (Sourgens và cộng sự, 1982). Ý nghĩa lâm sàng của những nghiên cứu này chưa rõ. Chưa có thử nghiệm trị liệu nào được tiến hành trên bệnh nhân. Dựa phần lớn vào các nghiên cứu dược lý, năm 1990 Ủy ban E đã công nhận các chỉ định sau cho bugle weed: “cường chức năng tuyến giáp nhẹ kèm rối loạn hệ thần kinh thực vật. Căng và đau vú (mastodynia)” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Trong những trường hợp hiếm, dùng lâu dài có thể gây phì đại tuyến giáp. Nên tránh ngừng thuốc đột ngột, vì việc này có thể dẫn đến tăng tiết prolactin. Các khuyến nghị liều trải rất rộng, từ 0,2 đến 2 g/ngày dược liệu thô hoặc tương đương.
Phần trên mặt đất khô của cây silverweed (Potentilla anserina, họ Rosaceae) chứa ít nhất 2 % tannin và đã được chấp thuận dùng trong điều trị hỗ trợ tiêu chảy không đặc hiệu và điều trị tại chỗ các viêm nhiễm vùng hầu họng. Năm 1985, Ủy ban E công nhận thêm việc dùng silverweed cho “các rối loạn thống kinh nhẹ” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều khuyến nghị hằng ngày là 4–6 g dược liệu thô. Kích ứng dạ dày đã được báo cáo như một tác dụng phụ có thể gặp. Chỉ định phụ khoa của silverweed dựa trên các nghiên cứu dược lý cho thấy dược liệu này làm tăng trương lực của tử cung cô lập ở nhiều loài động vật.
Phần trên mặt đất của cỏ tề thái (Capsella bursa-pastoris, họ Brassicaceae) được dùng trong y học dân gian để phòng ngừa hoặc cầm máu. Trong chuyên khảo năm 1986, Ủy ban E khuyến nghị liều uống hằng ngày tương đương 10–15 g dược liệu thô cho chảy máu phụ khoa nhẹ. Hoạt chất cầm máu trong cỏ tề thái được cho là một peptide mà cấu trúc vẫn chưa được biết.
Phần trên mặt đất của cỏ thi (Achillea millefolium, họ Asteraceae) được dùng trong y học dân gian để điều trị tại chỗ các vết thương và cho các rối loạn phụ khoa. Chuyên khảo của Ủy ban E tháng 2 năm 1990 chấp thuận việc dùng nó trong các bồn ngâm để điều trị “các trạng thái đau đớn, co thắt có nguồn gốc tâm thần – thể chất (ở phần dưới tiểu khung nữ)” và trong các dạng bào chế uống cho than phiền khó tiêu (Blumenthal và cộng sự, 1998). Dược liệu này được cho là có hoạt tính chống co thắt.
Rễ đại hoàng rhapontic (Rheum rhaponticum, họ Polygonaceae), ngoài việc chứa một lượng nhỏ các nguyên tắc nhuận tràng (glycosid anthraquinone), còn chứa 0,4–1 % dẫn xuất stilbene, trong đó có hợp chất đặc trưng rhapontin, được cho là có tác dụng estrogen yếu. Xét những nguy cơ do các dẫn xuất stilbene gây ra, không thể khuyến nghị dùng vị thuốc này trong trị liệu nữa. Chỉ còn một sản phẩm chứa dược liệu này còn được bán ở Đức.
Hoa bia — tức các quả nón của Humulus lupulus, họ Cannabinaceae — đã được phát hiện có một ít hoạt tính estrogen trong các nghiên cứu trước đây trên loài gặm nhấm nhỏ (Koch và Heim, 1953). Các tác giả cho rằng điều này giải thích quan sát cũ rằng kinh nguyệt ở những người hái hoa bia nữ có xu hướng đến sớm hơn. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu khác không tái lập được kết quả của Koch và Heim, và ngày nay người ta nhất trí rằng hoa bia không có tác dụng estrogen (Fenselau và cộng sự, 1973). Các tác dụng hướng thần của hoa bia được bàn ở Mục 2.4.2.
Củ mài dại, rễ của nhiều loài Dioscorea (họ Dioscoreaceae), có liên quan đến một thực hành lừa dối đã được áp dụng rộng rãi đối với người tiêu dùng ở Hoa Kỳ trong những năm gần đây. Trò lừa này được giới khoa học gọi là “chiêu bài củ mài dại” (wild yam scam). Nhiều dạng bào chế uống và bôi ngoài — nhưng đặc biệt là các loại kem chứa dịch chiết củ mài dại — đã được quảng cáo cho công chúng như những nguồn progesterone tự nhiên và được khuyến nghị như phương pháp điều trị từ các triệu chứng mãn kinh, kinh nguyệt cho đến loãng xương. Khẳng định này dựa trên niềm tin sai lầm rằng diosgenin, một saponin steroid có trong củ mài dại, có thể được chuyển hoá trong cơ thể thành progesterone, giống như trong phòng thí nghiệm hoá học. Chưa từng có bằng chứng nào ủng hộ sự chuyển hoá này ở người (Barron, Vanscoy, 1993).
Một số phụ nữ cho rằng họ thu được kết quả có lợi từ việc dùng những sản phẩm như vậy. Rất có thể đó là nhờ các loại kem có pha thêm progesterone tinh khiết được sản xuất bằng kỹ thuật thông thường. Cách làm như vậy được gọi là “tẩm thêm” (spiking), trừ khi sự có mặt của progesterone thực sự được công bố trung thực trên nhãn — điều dường như đúng với phần lớn các sản phẩm thuộc loại này. Toàn bộ tình hình này cho thấy sự cần thiết phải giải quyết cách quản lý thích hợp các chế phẩm thực vật không dùng đường uống ở Hoa Kỳ: vì không được uống vào, chúng không phải là “thực phẩm bổ sung” mà phải được xem xét về mặt pháp lý như mỹ phẩm hoặc dược phẩm.
Cỏ thánh John. Trong một nghiên cứu thí điểm, 19 phụ nữ bị PMS được điều trị bằng 300 mg/ngày dịch chiết cỏ thánh John trong ba chu kỳ kinh. Hai phần ba số phụ nữ có mức cải thiện hơn 50 % điểm triệu chứng vào cuối thử nghiệm. Các tác giả khuyến nghị tiến hành một nghiên cứu ngẫu nhiên để kiểm tra hiệu quả của dịch chiết hypericum trong điều trị PMS (Stevinson và Ernst, 2000).
Các dược liệu phụ khoa không thể thay thế hormone sinh dục, các tác nhân chống nhiễm khuẩn, hay các thuốc chống co thắt được chỉ định về mặt y học. Cho đến nay, hiệu quả trị liệu chưa được xác lập cho bất kỳ phương thuốc thảo dược phụ khoa nào theo cách đủ để đáp ứng các chuẩn mực hiện hành. Tuy nhiên, trong điều trị hội chứng tiền kinh và hội chứng mãn kinh, các chế phẩm làm từ chasteberry và thăng ma đen mang lại một lựa chọn thay cho các liệu pháp hormone có nguy cơ cao hơn ở một số bệnh nhân, đặc biệt khi xét rằng các than phiền chủ quan của những hội chứng này có tỷ lệ đáp ứng giả dược khoảng 50 %. Xét tầm quan trọng thực tiễn đáng kể của các chế phẩm này, cần thêm bằng chứng đáng tin cậy để ghi nhận tính an toàn và hiệu quả của chúng.
Rote Liste 2003 bao gồm tổng cộng 20 sản phẩm một dược liệu cho chỉ định phụ khoa. Chín sản phẩm là chế phẩm từ chasteberry, bảy từ thân rễ thăng ma đen, hai từ dịch chiết silverweed, và mỗi loại một sản phẩm từ bugle weed và đại hoàng rhapontic. Các chế phẩm chasteberry được chào bán chủ yếu cho than phiền tiền kinh, các chế phẩm thăng ma đen cho khó chịu thời kỳ mãn kinh, và ba sản phẩm còn lại cho than phiền thống kinh (silverweed), đau vú và cường giáp nhẹ (bugle weed), và liệu pháp hormone nang (đại hoàng rhapontic). Ba trong số các sản phẩm này nằm trong danh sách 100 thuốc thảo dược được kê đơn phổ biến nhất ở Đức (xem Phụ lục).
Tài liệu dẫn (1487 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
Albertazzi P, Pansini F, Bonaccorsi G, Zanotti L, Forini E, De Aloysio D (1998) The effect of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstetrics + Gynecology 91: 6-11.
Bates GW (1981) On the nature of the hot flash. Clinical Obstetrics and Gynecology 24: 231-241.
Beuscher N (1995) Cimicifuga racemosa L. - Die Traubensilberkerze . Z Phytother 16: 301-310.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. (eds). (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin , TX: American Botanical Council.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment. (2003) Phytoestrogens and Health. London: The Foods Standards Agency. http;llwww.food.gov.ukl multimedialpdfslphytoreporto503.
Crouse JR III, Terry JG, Morgan TM, McGill BL, Davis DH, King T, Ellis JE, Burke GL (1998) Soy protein containing isoflavones reduces plasma concentrations of lipids and lipoproteins. Circulation 97: 816.
Dallacker F (1995) Brustkrebs, Förderung und Hemmung durch Lebensgewohnheiten und Um weltfaktoren. Wissenschaft und Umwelt 2: 99-117.
Davis SR (2001) Phytoestrogen therapy for menopausal symptoms? There's no good evidence that it's better than placebo. BMJ 323: 354-5.
Düker EM, Kopanski L, Jarry H, Wuttke W (1991) Effects of extracts from cimicifuga racemosa on gonadotropin release in menopausal women and ovariectomized rats. Planta Med 57:
Fenselau C, Talalay P (1973) Is estrogenic activity in hops? Fd Cosmet Toxicol11: 597-603.
Foster S (1999) Black cohosh: a literature review. HerbalGram 45: 35-49.
Frombling-Borges A (1987) Intrathyreoidale Wirkung von Lycopus europaeus, Pflanzensäuren, Tyrosinen, Thyroninen und Lithiumchlorid. Darstellung einer Schilddrüsensekretionsblockade. Inauguraldissertation, Westfälische Wilhelms-Universität Münster.
Gerhard I, Patek A, Monga B, Blank A, Gorkow C (1998) Mastodynon® bei weiblicher Sterilität. Randomisierte, placebokontrollierte, klinische Doppelblindstudie. Forsch Komplementärmed 20: 272-8.
Gorkow C (1999) Klinischer Kenntnisstand von Agni-casti fructus. Klinisch-pharmakologische Untersuchungen und Wirksamkeitsbelege. Zeitschrift für Phytotherapie 20: 159-168.
Gumbinger HG, Winterhoff H, Sourgens H, Kemper FH, Wylde R (1981) Formation of compounds with antigonadotropic activity from inactive phenolic precursors. Contraception 23: 661-666.
Halaska M (1999) Treatment of cyclical mastalgia with a solution containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind study. Breast 8: 175-181.
Halbreich U, Assad M, Ben-David M, Bornstein R (1976) Serum prolactin in women with pre menstrual syndrome. Lancet: 654-656.
Jarry H, Gorkow Ch, Wuttke W (1995) Treatment of menopausal symptoms with extracts of cimi cifuga racemosa: In vivo and in vitro evidence for estrogenic activity. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt:
Jarry H, Harnischfeger G (1985) Studies on the endocrine effects of the contents of Cimicifuga racemosa: 1. Influence on the serum concentration of pituitary hormones in ovariectomized rats. Planta Med 51: 46-49.
Jarry H, Harnischfeger G, Düker, E (1985) Studies on the endocrine effects of the contents of Cimicifuga racemosa: 2. In vitro binding of compounds to estrogen receptors. Planta Med 51:
Jarry H, Leonhardt S, Dills C, Popp M, Christoffel V, Spengler B, Theiling K, Wuttke W (1999) Organ-specific effects of Cimicifuga racemosa (CR) in brain and uterus. Poster-Abstract. 23rd International LOF-Symposium "Phyto-Estrogens", Gent 1999.
Jarry H, Leonhardt S, Gorkow C, Wuttke W (1994) In vitro prolactin but not LH and FSH release is inhibited by compounds in extracts of Agnus castus: direct evidence for a dopaminergic principle by the dopamine receptor assay. Exp Clin Endocrinol 102: 448-454.
Jarry H, Leonhardt S, Wuttke W, Behr B, Gorkow C (1991) Agnus castus als dopaminerges Wirkprinzip in Mastodynon N. Z Phytother 12: 77-82.
Kelly G, Husband A, Waring M (1997) Promensil™: Hormone supplement designed by nature. Company Monograph of Novogen Limited, Australia.
Kitaoka M, Kadokawa H, Sugano M, Ichikawa K, Taki M, Takaishi S, Iijima Y, Tsutsumi S, Boriboon M, Akiyama T (1998) Prenylflavonoids: A new class of nonsteroidal phytoestrogens (part 1). Isolation of 8-isopentenylnaringenin and an initial study on its structure-activity relationship. Planta Med 64: 511-515.
Kronenberg F, Fugh-Berman A. Complementary and Alternative medicine for menopausal symp toms: A review of randomized, controlled trials. Annals of Internal Medicine. 2002; 137(10):
Lauritzen CH, Reuter HD, Repges R, Bohnert KJ, Schmidt U (1997) Treatment of premenstrual ten sion syndrome with Vitex agnus castus. Controlled, double-blind study versus pyridoxine. Phytomedicine 4: 183-189.
Lehmann-Willenbrock E, Riedel HH (1988) Klinische und endokrinologische Untersuchungen zur Therapie ovarieller Ausfallserscheinungen nach Hysterektomie unter Belassung der Adnexe. Zent Gynakol 110: 611-618.
Li JX, Kadota S, Li HY, Miyahara T, Wu YW, Seto H, Namba T (1996/97) Effects of Cimicifugae rhi zoma on serum calcium and phosphate levels in low calcium dietary rats and on bone miner al density in ovariectomized rats. Phytomedicine 3: 379-385.
Liebmann B (1998) The soy story. Nutr Action Health 25(7): 3-7.
Liske E, Wüstenberg P (1998) Therapy of climacteric complaints with Cimicifuga racemosa: herbal medicine with clinically proven evidence. Menopause 5: 250.
Liske E, Boblitz N, von Zeppelin HHH (2000) Therapie klimakterischer Beschwerden mit Cimici fuga racemosa - Daten zur Wirkung und Wirksamkeit aus einer randomisierten kontrollierten Doppelblindstudie. In: Rietbrock N (ed) Phytopharmaka VI - Forschung und Praxis. Steinkopff-Verlag, Darmstadt, pp. 247-257.
Whning A, Verspohl EJ, Winterhoff H (1998) Pharmacological studies on the central activity of Cimicifuga racemosa in mice. Abstract J 10. 46th Annual Congress of the Society of Medicinal Plant Research, Vienna 1998.
Lowdog T, Powell KL, Weisman SM. Critical evaluation of the safety of Cimicifuga racemosa in menopause symptom relief. Menopause. 2003; 10: 299-313.
Merz PG, Schrodter A, Rietbrock S, Gorkow Ch, Loew D (1995) Prolaktinsekretion und Verträglichkeit unter der Behandlung mit einem Agnus-castus-Spezialextrakt (B1095E1). Erste Ergebnisse zum Einfluß auf die Prolaktinsekretion. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytophar maka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt: 93-97.
Milewicz A, Gejdel E, Sworen H et al. (1993) Vitex agnus cactus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia: results of a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Arzneim-Forsch/Drug Res 43: 752-6.
Morton MS, Chan PSF, Cheng C, Blacklock N, Matos-Ferreira A, Abranches-Monteiro L, Correia R, Lloyd S, Griffiths K (1997) Lignans and isoflavonoids in plasma and prostatic fluid in men: samples from Portugal, Hong Kong, and the United Kingdom. Prostate 32: 122-128.
Nestel PJ, Pomeroy S, Kay S, Komesaroff P, Behrsing J, Camron JD, West L (1999) Isoflavones from red clover improve systemic arterial compliance but not plasma lipids in menopausal women. J Clin End Met 84: 895-899.
Notelovitz M (1989) Estrogen replacement therapy indications, contraindications, and agent selection. Am J Obstet Gynecol 161: 8-17.
Schellenberg R for the study group (2001) Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 322: 134-7.
Schneider HPG, Bohnet HG (1981) Die hyperprolaktinamische Ovarialinsuffizienz. Gynäkologe 14: 104-118.
Schwabe U, Rabe T (1998) Gynäkologika. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arzneiverordnungs-Report '98. Springer Verlag: 299-302.
Sheehan SM (1998) Herbal medicines, phytoestrogens and toxicity: risk: benefit considerations. Proc Soc Exp Biol Med 217: 379-385.
Sourgens H, Winterhoff H, Gumbinger HG, Kemper FH (1982) Antihormonal effects of plant extracts. THS- and prolactin-supressing properties of Lithospermum officinale and other plants. Planta Med 45: 78-86.
Stevinson C, Ernst E (2000) A pilot study of Hypericum perforatum for the treatment of premen strual syndrome. Br J Obstet Gynecol 107: 870-6.
Stoll W (1987) Phytotherapeutikum beeinflußt atrophisches Vaginalepithel: Doppelblindversuch Cimicifuga vs. Östrogenpräparat. Therapeutikum 1: 23-32.
Turner S, Mills S (1993) A double-blind clinical trial on a herbal remedy for premenstrual syn drome: a case study. Complement Ther Med 1: 73-77.
Vogel G (2001) Vergleichende Untersuchungen eines Agnus castus-Spezialextraktes und Bromocriptin auf Prolaktin, Gonadotropine und Sexualhormone bei männlichen Versuchspersonen. Inaugural-Dissertation, Universität Frankfurt am Main.
Upton R. (ed.) (2002a) Chaste Tree Fruit (Vitex agnus-castus). Santa Cruz, CA: American Herbal Pharmacopoeia.
Upton R. (ed.) (2002b) Black Cohosh Rhizome (Actaea racemosa). Santa Cruz, CA: American Herbal Pharmacopoeia.
Warnecke G (1985) Beeinflussung klimakterischer Beschwerden durch ein Phytotherapeutikum. Erfolgreiche Therapie mit Cimicifuga-Monoextrakt. Med Welt 36: 871-874.
Whiting PW, Clouston A, Kerlin P (2002) Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. MJA 177: 432-4.
Winterhoff H (1993) Arzneipflanzen mit endokriner Wirksamkeit. Z Phytother 14: 83-94.
Winterhoff H, Sourgens H, Kemper FH (1983) Pharmacodynamic effects of Lithospermum offici nale on the thyroid gland of rats; comparison with the effects of iodide. Horm metabol Res 15: 503-507
Wuttke W, Gorkow C, Christoffel V, Jarry H, März RH (2003) The Cimicifuga preparation BNO 1055 vs. conjugated estrogens and placebo in a double-blind placebo controlled study - clinical results and additional pharmacological data. Maturitas 33: 1-11
Wuttke W, Gorkow Ch, Jarry H (1995) Dopaminergic compounds in vitex agnus castus. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt: 81-91.
Wuttke W, Splitt G, Gorkow C, Sieder C (1997) Behandlung zyklusabhängiger Brustschmerzen mit einem Agnus castus-haltigen Arzneimittel. Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrol lierten Doppelblindstudie. Geb Fra 57: 569-74.
Zava DT, Dollbaum CM, Blen M (1998) Estrogen and progestin bioactivity of foods, herbs, and spices. Proc Soc Exp Biol Med 217: 369-378.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 372–396
Chương này trước hết bàn về các dược liệu thường được dùng cho chỉ định da liễu (viêm tại chỗ, chàm, viêm da thần kinh, trứng cá, các vấn đề lành vết thương). Một mục riêng bàn về các phương thuốc thảo dược được dùng ngoài, hoặc trong một số trường hợp dùng trong, để điều trị chấn thương và các di chứng của nó (vết bầm, dập, tụ máu, phù sau gãy xương) cũng như để điều trị thoái hoá khớp và các than phiền thấp khớp. Chương kết thúc bằng việc xem xét các ứng dụng tiềm năng của chế phẩm tinh dầu dùng ngoài trong điều trị đau. Một thuốc thực vật dùng đường uống để dự phòng đau nửa đầu cũng được đưa vào. Xét tầm quan trọng y học và kinh tế của các thuốc giảm đau, cần dành sự chú ý thoả đáng cho các lựa chọn thay thế bằng thảo dược.
Mỗi thuốc đều gồm hoạt chất cùng một hoặc nhiều tá dược hay chất pha loãng để đưa hoạt chất vào một dạng thích hợp (xem Mục 1.4). Với các phương thuốc dùng ngoài, tác dụng của thuốc phụ thuộc vào tá dược nhiều hơn hẳn so với thuốc dùng đường uống. Thứ nhất, bản thân tá dược có thể tạo ra một tác dụng rõ rệt (làm mát, làm khô, giữ ẩm, bịt kín) đóng góp vào tác dụng toàn thể của thuốc nhiều hơn cả hoạt chất. Thứ hai, sự hấp thu qua da của hoạt chất phụ thuộc quyết định vào bản chất của tá dược (Hình 8.1).
Chẳng hạn, vaseline tạo ra tác dụng bịt kín mạnh, thúc đẩy hấp thu bằng cách tăng mức hydrat hoá của biểu bì. Các tá dược khác như bột hay chất tẩy rửa — vốn hút ẩm khỏi lớp sừng — có xu hướng làm chậm sự xuyên qua. Ethanol là một chất tăng cường xuyên qua, điều này giải thích tại sao, chẳng hạn, cồn thuốc arnica có tính gây dị ứng cao hơn hẳn kem arnica.
Như đã nêu, tá dược có thể ảnh hưởng lớn đến hàm ẩm của lớp sừng. Vì những tác dụng hoá lý nội tại này, các tác nhân da liễu nên được đưa vào một tá dược phù hợp với loại da của bệnh nhân và với giai đoạn cụ thể của bệnh da. Nguyên tắc cơ bản là các dạng bào chế có hàm lượng nước cao — có tác dụng làm mát và làm khô — được chỉ định cho da nhờn và các trạng thái viêm cấp, trong khi các tá dược béo bịt kín nên được dùng để điều trị các rối loạn da mạn tính hoặc dưới da (Hình 8.2).
Một khía cạnh quan trọng trong điều trị các bệnh da viêm là bảo vệ da khỏi tổn thương hoặc kích ứng từ bên ngoài. Điều này đặc biệt đúng với các bệnh chàm khác nhau, vì tất cả, bất kể nguyên nhân, đều gây tổn hại tiến triển cho lớp sừng. Khi chức năng bảo vệ của biểu bì mất đi, da trở nên ngày càng dễ bị kích ứng. Các chất làm dịu và chất bảo vệ có tác dụng che chở cho da, đặc biệt da tay, khỏi các tác nhân hoá học và dung dịch xà phòng. Dầu thực vật, thường được trộn với vaseline hoặc lanolin để thành kem béo, phù hợp cho mục đích này. Việc bảo vệ khỏi dung môi hữu cơ được cung cấp bởi các tác nhân tạo màng có nguồn gốc thực vật như tragacanth và alginat.
Các dạng bào chế galenic cho các phương thuốc thảo dược dùng ngoài về cơ bản tương ứng với các dạng bào chế của thuốc tổng hợp dùng tại chỗ. Tuy nhiên, dịch chiết thực vật nói chung nhạy cảm hơn với các tác động môi trường so với thuốc tổng hợp, và cần một dược sĩ pha chế có tay nghề cao để bào chế các phương thuốc thảo dược dùng ngoài ổn định. Kinh nghiệm và quá trình phát triển nhiều năm thường là cần thiết, và nên dùng những chế phẩm “đã được thử thách qua thời gian” chừng nào thành phần hoạt chất và liều của chúng còn phù hợp với các nguyên tắc của liệu pháp thảo dược duy lý.
Một số sản phẩm da liễu chứa hoạt chất có nguồn gốc thực vật mà ngày nay có thể được phân lập thành hợp chất tinh khiết hoặc sản xuất tổng hợp ở dạng biến đổi. Những chất này gồm β-caroten, chrysarobin, anthralin, methoxsalen, và các salicylat — theo định nghĩa, chúng nằm ngoài giới hạn của liệu pháp thảo dược (Chương 1).
Trong khoảng 300 dược liệu và sản phẩm thảo dược đã được Ủy ban E Đức đánh giá chính thức, có 47 vị được chấp thuận cho chỉ định da liễu. Ủy ban đã xếp loại tích cực cho 25 vị trong số đó, nhưng chỉ khoảng một nửa của 25 vị này có vai trò đáng kể trong thực hành trị liệu. Mười dược liệu và chế phẩm thảo dược quan trọng dùng tại chỗ cho chỉ định da liễu được điểm qua trong Bảng 8.1. Không có chuyên khảo nào của Ủy ban E cho dầu hoa anh thảo; dầu này được chấp thuận trên cơ sở từng sản phẩm cụ thể cho điều trị chàm dị ứng.
| Vị thuốc | Tên dược điển | Chỉ định da liễu |
|---|---|---|
| Hoa cúc La Mã | Matricariae flos | Viêm da và niêm mạc, các bệnh nhiễm khuẩn da; các bệnh ở vùng hậu môn và sinh dục (tắm ngâm và bơm rửa) |
| Lá và vỏ kim lũ mai (witch hazel) | Hamamelidis folium et cortex | Tổn thương da nhẹ, viêm tại chỗ da và niêm mạc; trĩ, giãn tĩnh mạch |
| Dầu hoa anh thảo (evening primrose) | Oenotherae seminis oleum | Chàm dị ứng (viêm da thần kinh) |
| Thân cây bittersweet | Dulcamarae stipites | Điều trị hỗ trợ chàm mạn |
| Hoa cúc kim trản (calendula) | Calendulae flos | Vết thương, kể cả vết thương khó lành; loét ở cẳng chân |
| Cúc tím (purple coneflower) | Echinacea purpureae herba | Vết thương nông khó lành |
| Dầu cỏ thánh John | Oleum hyperici | Điều trị bậc một và bậc hai các tổn thương do vật sắc và vật tù, đau cơ, và bỏng độ một |
| Hoa arnica | Arnicae flos | Dùng ngoài cho các trạng thái sau chấn thương và cho các trạng thái thấp khớp của cơ và khớp |
| Lá và rễ comfrey | Symphyti herba/folium/radix | Vết bầm, căng cơ, bong gân |
| Bromelain (từ Ananas comosus, dứa) | —1) | Phù cấp tính sau mổ và sau chấn thương |
| 1) Bảng không in tên dược điển cho bromelain. Nguyên bản còn có một cột ghi năm công bố chuyên khảo của Ủy ban E; bản quét không giữ được giá trị nào của cột đó, nên cột này được lược bỏ thay vì điền số đoán. | ||
| Ghi chú của nguyên bản: không có chuyên khảo nào cho dầu hoa anh thảo. | ||
Bảy vị thuốc có ứng dụng truyền thống trong da liễu — nguyên bản ghi “bảy” nhưng chỉ liệt kê sáu vị — bị xếp loại tiêu cực vì những nguy cơ và tác dụng phụ nghiêm trọng. Đó là hound's tongue (chứa alkaloid pyrrolizidine gây độc gan), vỏ quả óc chó (chứa juglone có khả năng gây ung thư), pulsatilla (có thể gây kích ứng da rất nặng), lá việt quất (không phải quả, vốn nổi tiếng là an toàn), lá trúc đào (độc), và lá cây dừa cạn thường (gây thay đổi huyết học). Những vị thuốc này và các chế phẩm của chúng không nên được dùng nữa.
Ủy ban E đã công bố các chuyên khảo trung tính cho 15 vị thuốc truyền thống khác, nêu rằng hiệu quả của chúng chưa được chứng minh vì thiếu bằng chứng khoa học đầy đủ, nhưng không có vấn đề gì về tính an toàn tương đối của chúng. Ngoài ra còn có những vị được Ủy ban xếp loại tích cực nhưng ít có tầm quan trọng thực tiễn trong trị liệu. Có thể tham khảo các công trình khảo sát gần đây để biết thêm về các dược liệu da liễu, đặc biệt những vị không được đề cập trong chương này (Hormann và Korting, 1994; Mennet-von Eiff và Meier, 1995; Willuhn, 1995).
Hoa cúc La Mã đã được dùng làm thuốc từ thời cổ đại; chúng được nhắc đến trong các tác phẩm của những thầy thuốc Hy Lạp – La Mã cổ điển là Hippocrates, Dioscorides, Galen, và Asclepius. Việc sử dụng tiếp tục suốt thời Trung cổ, và ngày nay chúng vẫn được coi là có giá trị trị liệu (Schilcher, 1987). Một số nghiên cứu về dược lý học của hoa cúc La Mã, đặc biệt các tính chất chống viêm và chống co thắt, đã được công bố trong những thập niên gần đây (Ammon và Kaul, 1992). Ngược lại, rất ít nghiên cứu trị liệu có đối chứng về hiệu quả lâm sàng đã được công bố. Hiệu quả gần như không bị nghi ngờ của cúc La Mã đối với một số chỉ định da liễu vẫn chủ yếu dựa trên bằng chứng kinh nghiệm, tức kinh nghiệm của bệnh nhân và thầy thuốc.
Chi Matricaria (họ Asteraceae) gồm một số loài cây thân thảo hằng niên, phần lớn có nhiều tên đồng nghĩa khoa học. Cúc La Mã Đức (Matricaria recutita L., Hình 8.3) được ưa chuộng ở Trung Âu và Hoa Kỳ, trong khi cúc La Mã Roma — hay cúc La Mã Anh — có nguồn gốc từ Chamaemelum nobile (đồng nghĩa Anthemis nobilis), với đầu hoa lớn hơn và thường đắt hơn cúc Đức, ngày càng được dùng ở các nước khác. Vốn có nguồn gốc ở Cận Đông và Đông Âu, cúc La Mã Đức nay có mặt khắp châu Âu, Úc, và Bắc Mỹ. Cúc La Mã Đức được phân biệt với các loại cúc khác, và đặc biệt với cây dog fennel khó ăn và gây dị ứng (Anthemis cotula), nhờ đế hoa hình nón — đế này rỗng, không đặc như ở các loại cúc khác.
Các hoạt chất của cúc La Mã có thể chia thành hai nhóm hợp chất, một nhóm ưa lipid và một nhóm ưa nước. Nhóm ưa lipid chủ yếu gồm các thành phần của tinh dầu, với hàm lượng trong dược liệu thô (đầu hoa khô) là 0,3–1,5 %. Tinh dầu này lại chủ yếu (khoảng 15 %) gồm chamazulene màu xanh đậm; bản thân cây chứa rất ít tinh dầu này, phần lớn hình thành từ tiền chất không màu matricin trong quá trình chưng cất hơi nước. Một thành phần quan trọng khác của tinh dầu cúc là α-bisabolol, đi kèm với các dẫn xuất giàu oxy hơn của nó là các bisabololoxid A, B, và C. Các giống cúc La Mã được trồng khác nhau có đặc trưng là nồng độ các dẫn xuất bisabolol khác nhau (Mennet-von Eiff và Meier, 1995).
Các thành phần ưa nước quan trọng nhất là flavonoid và chất nhầy. Tổng hàm lượng flavonoid của dược liệu thô dao động từ 1 % đến 3 %. Các nghiên cứu dược lý thực nghiệm trên ruột cô lập cho thấy các flavonoid, đặc biệt apigenin, chịu trách nhiệm chính cho tác dụng chống co thắt của các chế phẩm cúc La Mã.
Ngày nay hoa cúc La Mã hầu như chỉ được lấy từ việc trồng các giống đã chọn lọc. Khoảng 5000 tấn được sản xuất hằng năm trên toàn thế giới, với ước tính 3000 tấn được xuất sang Đức. Nhà cung cấp chính là Argentina; Tây Ban Nha là một trong nhiều nước châu Âu cũng trồng cúc La Mã. Dược điển Đức quy định dược liệu thô phải chứa ít nhất 0,4 % tinh dầu. Dược liệu được dùng hoặc dưới dạng chế phẩm nước — trà cúc La Mã: 1–2 thìa cà phê hoa cúc khô trong 200 mL nước sôi, hãm 10 phút — hoặc dưới dạng dịch chiết cồn. Các dịch chiết cồn có hàm lượng các thành phần ưa lipid cao hơn hẳn, những thành phần đã tỏ ra đặc biệt có hoạt tính trong các mô hình dược lý (Schilcher, 1987; Hänsel và cộng sự, 1992a).
Các chế phẩm cúc La Mã được dùng chủ yếu vì tính chất chống viêm, chống co thắt, và trừ hơi của chúng. Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro đã chứng minh tác dụng kìm khuẩn và kìm nấm, mà nhiều khả năng đóng góp vào các ứng dụng da liễu của cúc La Mã.
Tác dụng chống viêm đã được chứng minh cho cả dịch chiết cồn toàn phần lẫn các thành phần phân lập từ đó. Các hợp chất đã được thử trong một số mô hình dược lý chuẩn của viêm — ban đỏ do UV, phù chân chuột gây bằng carrageenan, u hạt bông, viêm khớp tá dược ở chuột — với cả đường dùng tại chỗ và đường uống. Chamazulene, α-bisabolol, và các flavon như apigenin là những thành phần riêng lẻ có tính chống viêm mạnh nhất, nhưng phần lớn nghiên cứu thấy rằng dịch chiết toàn phần có hoạt tính mạnh hơn các thành phần riêng lẻ của nó. Các chế phẩm cúc La Mã và các thành phần phân lập tác động chủ yếu lên các chất trung gian viêm của dòng thác acid arachidonic. Chúng có tác dụng ức chế 5-lipoxygenase và cyclooxygenase (Schilcher, 1987).
Ngoài tác dụng chống viêm, dịch chiết cồn của cúc La Mã và các flavonoid phân lập cũng thể hiện tính chất chống co thắt trong các mô hình như ruột chuột lang. Khi thử trên các co thắt của hồi tràng chuột lang cô lập gây bằng bari clorua, 10 mg apigenin cho thấy hiệu lực chống co thắt xấp xỉ tương đương 1 mg papaverine.
Các chế phẩm cúc La Mã cũng cho thấy hoạt tính kháng khuẩn và diệt nấm, chủ yếu chống vi khuẩn gram dương và Candida albicans, trong các thử nghiệm đĩa vi sinh. Tinh dầu cúc có hoạt tính ở nồng độ 25 mg/mL trở lên, và bisabolol ở nồng độ 1 mg/mL trở lên. Điều này có thể giải thích các hiệu quả trị liệu tích cực thu được khi dùng chế phẩm cúc La Mã bôi tại chỗ trên các vết thương nhiễm khuẩn.
Có thể tìm thêm thông tin về các tác dụng dược lý của cúc La Mã và các chế phẩm của nó trong Schilcher (1987), Ammon và Kaul (1992), và Hänsel và cộng sự (1992a). Các thực nghiệm với tinh dầu cúc trên thỏ cho thấy LD50 cấp qua đường uống và LD50 cấp qua da đều lớn hơn 5 g/kg, và thành phần α-bisabolol cũng cho thấy độ dung nạp tốt tương tự (Jakovlev và cộng sự, 1983). Không có bằng chứng về tác dụng độc với ánh sáng, kích ứng da, hay gây dị ứng. Những kết quả thuận lợi như vậy đã khiến FDA chấp thuận cúc La Mã như một thành phần thực phẩm ở Hoa Kỳ. Do đó nó có tên trong danh sách các chất Được công nhận chung là An toàn (GRAS).
Các chế phẩm cúc La Mã được dùng trong để điều trị các rối loạn viêm và các than phiền dạ dày – ruột co thắt (xem Mục 5.3), và được dùng bằng đường hít cho các bệnh viêm và kích ứng đường hô hấp (xem Mục 4.2). Các chế phẩm cúc La Mã cũng được dùng để điều trị viêm da do vi khuẩn và không do vi khuẩn, vết thương khó lành, áp xe, rò, và viêm khoang miệng cùng lợi. Các chỉ định khác là viêm da do xạ trị và các trạng thái da liễu ở trẻ em.
Cho đến nay, các đánh giá hiệu quả đặc hiệu dưới dạng báo cáo ca có tài liệu, nghiên cứu quan sát, và một số thử nghiệm lâm sàng có đối chứng phần lớn dựa trên một sản phẩm cúc La Mã duy nhất, được bán ở Đức dưới nhãn hiệu Kamillosan® từ năm 1921. Các báo cáo ca và nghiên cứu này đều cho kết quả tích cực trong điều trị các rối loạn da chảy dịch cấp, loét do nằm lâu, và viêm da do nhiều nguyên nhân khác nhau (Schilcher, 1987).
Kamillosan cũng là đối tượng của một số nghiên cứu trị liệu có đối chứng (Albring và cộng sự, 1983; Aertgeerts và cộng sự, 1985; Nissen và cộng sự, 1988; Maiche và cộng sự, 1991). Dù không phải tất cả các nghiên cứu này đều có thiết kế mù đôi kèm phân tích thống kê, phần lớn đã ghi nhận hiệu quả trị liệu của một chế phẩm kem từ sản phẩm chuẩn hoá ở người khoẻ mạnh (thử nghiệm bóc băng dính cellophane) và ở bệnh nhân viêm da tiếp xúc, các thể chàm khác nhau, và viêm da sau xạ trị (tổng quan trong Hormann và Korting, 1994).
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1984 nêu rằng cúc La Mã được chỉ định cho “viêm da và niêm mạc và các bệnh nhiễm khuẩn liên quan đến da, khoang miệng, hoặc lợi; cả các bệnh viêm và kích ứng đường hô hấp (dùng bằng đường hít) và các bệnh vùng hậu môn – sinh dục (dùng bằng cách tắm ngâm hoặc bơm rửa)”.
Trong một phụ lục của chuyên khảo năm 1990, Ủy ban đưa ra các khuyến nghị liều sau: dùng dịch hãm 3–10 % để bơm rửa; làm chất phụ gia tắm, dùng 50 g dược liệu thô cho 10 L nước; các chế phẩm bán rắn nên có hàm lượng dược liệu thô 3–10 % (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Không có chống chỉ định, tác dụng phụ, hay tương tác thuốc – thuốc nào được gắn với cúc La Mã. Về nguy cơ phản ứng dị ứng, Hausen và cộng sự (1984) đã xem xét 50 công trình khoa học và kết luận rằng sự nhiễm lẫn dog fennel — loài chứa hợp chất gây dị ứng anthecotulide — có thể giải thích nhiều trường hợp được gọi là dị ứng cúc La Mã trong y văn, đặc biệt khi xét việc mô tả quá sơ sài về nguồn gốc của thứ nguyên liệu được cho là cúc La Mã trong nhiều báo cáo ca. Một số trường hợp mẫn cảm thực sự do cúc La Mã Đức đã được ghi nhận, nhưng nguy cơ dị ứng nói chung có vẻ rất thấp, đặc biệt với các chế phẩm làm từ những giống cụ thể (ví dụ Degumille) (Schilcher, 1987; Hormann và Korting, 1994), và khi xét đến khối lượng trà cúc La Mã khổng lồ được tiêu thụ trên toàn thế giới.
Kim lũ mai (Hamamelis virginiana, họ Hamamelidaceae, Hình 8.4) là một cây bụi rụng lá hoặc cây nhỏ, thường cao 2–3 m và hiếm khi đạt 7 m. Vốn có nguồn gốc ở miền đông Bắc Mỹ, kim lũ mai được du nhập vào Anh năm 1736 và từ đó trở thành một cây bụi ra hoa mùa đông phổ biến trong các công viên và vườn ở Trung Âu. Lá, vỏ, và cành nhỏ được chế biến thành dược liệu thô. Vỏ đặc biệt giàu tannin (hamamelitannin, gallotannin), với hàm lượng lên tới 12 %.
Tannin có tính chất làm se mạnh. Khi bôi tại chỗ lên da hoặc niêm mạc bị tổn thương, chúng gây kết tủa protein, làm co chặt các lớp tế bào bề mặt và làm co các cấu trúc keo, từ đó gây co mạch mao mạch (tác dụng cầm máu). Sự giảm tính thấm thành mạch tương đương với một tác dụng chống viêm tại chỗ. Tác dụng làm co chặt (làm se) trên mô khiến vi khuẩn mất môi trường phát triển thuận lợi, tạo ra một tác dụng kháng khuẩn gián tiếp. Tannin cũng có tác dụng gây tê tại chỗ nhẹ, làm dịu đau và ngứa. Một số vị thuốc chứa tannin khác ngoài kim lũ mai được dùng trong điều trị tiêu chảy và các chứng bệnh khác đáp ứng với thuốc làm se (xem Mục 5.5.1 và Bảng 5.4). Các chế phẩm thông dụng dùng ngoài (Bảng 8.1) có màu vàng hoặc nâu do sự có mặt của tannin. Hàm lượng tannin càng cao thì màu càng đậm.
Điều này có thể là lý do phần lớn sản phẩm kim lũ mai dựa trên một dịch cất — nước hamamelis — được làm bằng cách ngâm dược liệu thô trong nước khoảng 24 giờ, rồi cất dịch ngâm và thêm ethanol vào dịch cất. Đáng tiếc là các dịch cất này hầu như không còn tannin hoạt tính. Tuy vậy, điều đáng ngạc nhiên là các chế phẩm từ những dịch cất này lại làm rút ngắn thời gian chảy máu và cho thấy tác dụng co mạch ở thỏ thực nghiệm (Hänsel và cộng sự, 1993a) — nhưng hoạt tính này có thể do sự có mặt của ethanol. Khi thử trên 22 người khoẻ mạnh và 5 bệnh nhân viêm da thần kinh dị ứng, cùng chế phẩm đó cho thấy tác dụng chống viêm và làm giảm sung huyết da (Sorkin, 1980).
Trong hai nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi, một loại kem dịch cất hamamelis ức chế có ý nghĩa sự hình thành ban đỏ gây trên da lưng bằng chiếu tia UV và bằng bóc băng dính cellophane ở hai nhóm 24 người khoẻ mạnh (Korting và cộng sự, 1993). Cũng các tác giả này đã thực hiện một thử nghiệm mù đôi, ngẫu nhiên, ghép cặp trên 72 bệnh nhân chàm dị ứng mức độ vừa nặng. Tất cả bệnh nhân nhận kem dịch cất hamamelis (5,35 g dịch cất hamamelis/100 g) trên một bên cơ thể trong 14 ngày. Bệnh nhân được chia thành hai nhóm 36 người, và tá dược tương ứng không chứa hoạt chất hoặc kem hydrocortison 0,5 % được bôi lên bên còn lại. Tác dụng được đánh giá vào ngày thứ 7 và ngày thứ 14 bằng một hệ thống cho điểm lâm sàng bán định lượng. Hydrocortison tỏ ra hiệu quả hơn có ý nghĩa so với dịch cất hamamelis, mà trong nghiên cứu này không khác biệt có ý nghĩa so với kem nền trơn (Korting và cộng sự, 1995).
Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi khác so sánh thuốc mỡ hamamelis với thuốc mỡ glucocorticoid trên 22 bệnh nhân viêm da thần kinh. Sau 3 tuần điều trị, cả hai loại thuốc mỡ đều tạo ra cải thiện có ý nghĩa (ít nhất 50 %) các triệu chứng da.
Một chỉ định thường gặp của dịch chiết kim lũ mai và các chế phẩm khác làm từ những vị thuốc chứa tannin là bệnh trĩ độ I hoặc độ II. Hiệu quả của một sản phẩm phối hợp có hàm lượng cao (10 %) dịch chiết vỏ kim lũ mai — một loại thuốc mỡ mang nhãn hiệu Eulatin — đã được thử trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên 75 bệnh nhân và 90 bệnh nhân bị bệnh trĩ độ I. Một liệu trình ba tuần dẫn đến cải thiện rõ rệt các triệu chứng điển hình (chảy máu, đau rát, ngứa, bỏng rát) ở 70–90 % bệnh nhân. Hiệu lực của thuốc mỡ kim lũ mai tương đương với một loại thuốc mỡ corticoid cũng được thử trong các nghiên cứu mù đôi này (Knoch, 1991; Knoch và cộng sự, 1992).
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1985 cùng phần phụ lục năm 1990 nêu các chỉ định sau cho các chế phẩm làm từ lá, vỏ, và cành nhỏ kim lũ mai: “tổn thương da nhẹ, viêm tại chỗ da và niêm mạc, trĩ, và các than phiền do giãn tĩnh mạch”. Liều khuyến nghị tương đương 0,1–1,0 g dược liệu thô bôi tại chỗ lên da và niêm mạc vài lần mỗi ngày. Không có chống chỉ định, tác dụng phụ, hay tương tác dược liệu – thuốc nào được biết (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Hoa anh thảo (Oenothera biennis, họ Onagraceae) là một cây thân thảo hai năm, cao khoảng 1 m. Năm đầu cây không sinh sản, chỉ tạo một hoa thị lá sát mặt đất. Sang năm thứ hai, cây cho hạt chứa tới 25 % một loại dầu béo được chiết bằng hexan cho mục đích y học. Dịch chiết này chứa 60–80 % axit linoleic cùng 8–14 % axit γ-linolenic (GLA), một axit béo omega-6 được hình thành trong cơ thể người nhờ quá trình khử bão hoà axit linoleic. Người ta cho rằng bệnh nhân viêm da thần kinh thiếu hụt enzyme xúc tác cho phản ứng chuyển hoá này (δ-6-desaturase), và đây là cơ sở giải thích hiệu quả trị liệu của dầu hoa anh thảo đối với chỉ định đó (Manku và cộng sự, 1984; Morse và cộng sự, 1989).
Mười nghiên cứu có đối chứng giả dược, 5 song song và 5 chéo, đã được xem xét và đánh giá trong một phân tích gộp (Morse và cộng sự, 1989). Các nghiên cứu này gồm tổng cộng khoảng 200 bệnh nhân viêm da dị ứng. Thời gian điều trị trong phần lớn nghiên cứu là 8 hoặc 12 tuần, và liều hàng ngày dao động từ 2 đến 6 g dầu hoa anh thảo (EPO, tên thương mại Epogam®), tương đương 160–480 mg GLA. Hiệu quả được đánh giá bằng một điểm số lâm sàng tổng hợp dựa trên mức độ viêm, khô da, đóng vảy, ngứa, và mức độ tổn thương da nói chung. Trong 4 trên 5 nghiên cứu song song, điểm số của cả bệnh nhân và thầy thuốc đều cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê cao so với nhóm giả dược. Tác dụng lên triệu chứng ngứa đặc biệt nổi bật. Khi phân tích kết quả theo liều hàng ngày, đáp ứng điều trị phụ thuộc vào liều. Người ta cũng ghi nhận một tương quan thuận giữa mức cải thiện triệu chứng lâm sàng và mức tăng nồng độ axit dihomo-γ-linolenic (DGLA) cùng axit arachidonic (AA) trong huyết tương, phù hợp với cơ chế tác dụng sinh hoá được giả định. Các nghiên cứu chéo cho thấy hiệu ứng tồn dư đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị bằng dầu hoa anh thảo trước, và điều này được giải thích là bằng chứng thêm cho hiệu quả trị liệu. Tỷ lệ cải thiện toàn cục dựa trên tổng điểm trị liệu là 25 % có ý nghĩa thống kê trong bốn nghiên cứu song song, so với 2 % ở nhóm đối chứng giả dược. Con số này đối chiếu với tỷ lệ cải thiện 31 % ở nhóm giả dược trong nghiên cứu song song duy nhất không có ý nghĩa thống kê (Bamford, 1985). Nghiên cứu sau này cũng khác các nghiên cứu còn lại ở chỗ ghi nhận mức tăng rõ rệt DGLA và AA huyết tương ở chính những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, và do đó kết quả của nó phải được xem xét riêng. Hai thử nghiệm trị liệu có đối chứng giả dược về sau trên bệnh nhân viêm da mạn tính đã không xác nhận được các kết quả tích cực của những năm trước, và vì vậy hiệu quả đối với chỉ định này vẫn còn là câu hỏi mở (Berth-Jones và Brown, 1993; Whitaker và cộng sự, 1996).
Trong một nghiên cứu đa trung tâm không đối chứng dài hạn, 179 bệnh nhân viêm da dị ứng được điều trị với liều 4 g EPO mỗi ngày, tương đương 320 mg GLA, trong thời gian từ 3 tháng đến 4 năm. Triệu chứng cải thiện ở 111 trong số 179 bệnh nhân trong quá trình điều trị. Chỉ có hai tác dụng không mong muốn được báo cáo trong nghiên cứu này: một bệnh nhân than phiền khó chịu vùng bụng trong thời gian điều trị, và một bệnh nhân khác bị giữ nước nhẹ (Stewart và cộng sự, 1991).
Tác dụng lên chức năng hàng rào da của EPO bôi tại chỗ trong viêm da dị ứng đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm có đối chứng tá dược với hai quần thể, mỗi quần thể 20 bệnh nhân viêm da dị ứng. Dầu hoa anh thảo tỏ ra có tác dụng ổn định hàng rào lớp sừng, nhưng tác dụng này chỉ thể hiện với nhũ tương nước trong dầu, không thể hiện với nhũ tương lưỡng thân. Việc chọn tá dược do đó là một yếu tố quan trọng quyết định hiệu quả của EPO khi bôi tại chỗ (Gehring và cộng sự, 1999).
Ngoài các chỉ định da liễu và một số ứng dụng khác, việc dùng GLA để dự phòng trong hội chứng tiền kinh nguyệt đang được bàn đến trên cơ sở các lập luận bệnh sinh (König và cộng sự, 1999). Tuy nhiên, kết quả của một phân tích gộp năm 1996 trên các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về chỉ định này lại kém thuyết phục hơn (Budeiri và cộng sự, 1996).
Tại Đức, các nang chứa 0,5 g EPO (tương ứng 40 mg GLA) đã được phê duyệt để điều trị và làm giảm triệu chứng viêm da dị ứng. Liều dùng cho người lớn là 2–3 g EPO mỗi ngày. Tác dụng phụ thỉnh thoảng gặp là buồn nôn, rối loạn tiêu hoá, và đau đầu (Hänsel và cộng sự, 1993 b).
Lô hội. Nhiều chế phẩm thảo dược khác nhau từ chi Aloe được dùng làm thuốc nhuận tràng (nhựa lô hội) hoặc để điều trị tại chỗ các bệnh viêm da (gel lô hội). Nguồn gốc cây và quy trình sản xuất cả hai loại chế phẩm được bàn trong Mục 5.6.4.4. Gel lô hội là một chế phẩm không chứa anthranoid, thành phần chính là các polysaccharid. Các thực nghiệm đã ghi nhận đặc tính kháng khuẩn và kháng viêm của gel. Gel được dùng trong thuốc mỡ, thuốc xoa, hoặc gel để điều trị các tình trạng như vết thương chậm lành, vảy nến, và herpes. Một tổng quan hệ thống trên 10 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (7 nghiên cứu dùng tại chỗ) cho thấy có bằng chứng về hiệu quả trị liệu ở bệnh nhân vảy nến và herpes sinh dục (Vogler và Ernst, 1999). Việc dùng gel để dự phòng tổn thương da do xạ trị chưa cho thấy bằng chứng hiệu quả thuyết phục. Các phản ứng dị ứng da đã được báo cáo như những biến cố bất lợi.
Cà dược (bittersweet, dulcamara) được chế từ thân cây cà dược leo (Solanum dulcamara, họ Solanaceae) thu hái vào mùa xuân và cuối mùa thu, sau khi cây đã rụng lá. Dịch chiết dược liệu chứa các saponin steroid, đã cho thấy tác dụng giống cortison trên động vật thực nghiệm (Frohne, 1992). Một thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm ghi nhận giảm triệu chứng rõ rệt ở bệnh nhân eczema mạn tính và các tình trạng da ngứa (Holzer, 1992). Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1990 nêu rằng cà dược được chỉ định cho “điều trị hỗ trợ eczema mạn tính” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều uống khuyến nghị là 1–3 g dược liệu khô mỗi ngày. Chuyên khảo không đưa ra khuyến nghị liều cụ thể cho việc dùng cà dược tại chỗ dưới dạng thuốc mỡ, và cũng không nêu tác dụng phụ hay tương tác dược liệu – thuốc nào đã biết.
Hoa kim trản (Calendula officinalis, họ Asteraceae) được dùng dưới dạng thuốc sắc, cồn thuốc, dịch chiết lỏng, dầu ngâm lạnh (dầu kim trản), hoặc thuốc mỡ nhằm thúc đẩy tạo hạt và hỗ trợ lành các tổn thương viêm da, vết thương, bỏng, hoặc eczema. Các thực nghiệm trên nhiều mô hình vết thương đã chứng minh đặc tính lành vết thương đáng kể, đặc biệt với dịch chiết nước-cồn của dược liệu. Việc kích thích hình thành mạch máu mới của kim trản giải thích một phần các đặc tính này (Patrick và cộng sự, 1996). Hoạt chất thúc đẩy lành vết thương vẫn chưa được xác định. Một giả thuyết cho rằng tác dụng này dựa trên hiệu ứng hiệp lực của tinh dầu và nồng độ xanthophyll khá cao có trong dược liệu.
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1986 nêu rằng các chế phẩm từ hoa kim trản được dùng đường uống cho các tình trạng viêm niêm mạc miệng và hầu, và dùng ngoài cho loét cẳng chân cũng như các vết thương có xu hướng lành kém (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều khuyến nghị cho đường uống là 1–2 g dược liệu khô. Một loại thuốc mỡ dùng 2–5 g dược liệu khô trong 100 g tá dược thích hợp được bôi ngoài. Không có chống chỉ định, tác dụng phụ, hay tương tác dược liệu – thuốc nào được biết.
Có thể tham khảo Isaac (1992) để có một tổng quan toàn diện về bào chế, dược lý học, và ứng dụng trị liệu của các chế phẩm từ hoa kim trản.
Cúc tím (Echinacea, coneflower) là một cây thân thảo thuộc họ Asteraceae, nguyên sản ở Bắc Mỹ, nơi người da đỏ châu Mỹ dùng dược liệu này cho rất nhiều tình trạng khác nhau, từ rắn cắn đến vết thương nhiễm trùng. Một người định cư Đức, bác sĩ H.C.F. Meyer, đã dùng loại dược liệu của người da đỏ này vào năm 1871 để sản xuất sản phẩm cúc tím thương mại đầu tiên. Đến đầu thập niên 1900, dược liệu này đã được biết đến ở châu Âu. Các loài nguyên thuỷ (Echinacea angustifolia và E. pallida) không được trồng ở châu Âu, nhưng loài cúc tím hoa tía thông thường (E. purpurea) lại được canh tác thay thế và dùng trong nhiều sản phẩm dược phẩm khác nhau. Theo chuyên khảo của Ủy ban E năm 1996, các chế phẩm bán rắn chứa ít nhất 15 % dịch ép từ phần trên mặt đất của cây cúc tím hoa tía thông thường được bôi tại chỗ để điều trị các vết thương nông, chậm lành.
Cả việc dùng cúc tím đường ngoài lẫn đường uống như một chất kích thích miễn dịch (Mục 9.2) đều bị chống chỉ định trong các bệnh toàn thân tiến triển như lao, bệnh bạch cầu, bệnh mô liên kết, và xơ cứng rải rác (Blumenthal và cộng sự, 1998). Tuy nhiên, những chống chỉ định này dựa trên các lập luận suy đoán và lý thuyết, chứ không dựa trên dữ liệu lâm sàng nào được ghi nhận (Blumenthal và cộng sự, 2003). Ủy ban E cũng khuyến nghị giới hạn thời gian dùng tối đa 8 tuần. Lý do của khuyến nghị này đã bị một số tác giả diễn giải sai thành bằng chứng rằng dùng chế phẩm cúc tím lâu hơn sẽ có khả năng gây nguy cơ cao hơn. Thực tế không phải như vậy. Ủy ban E đặt giới hạn 8 tuần vì cho rằng mọi chỉ định đã được phê duyệt của cúc tím đều có thể điều trị xong trong vòng 8 tuần, và nếu triệu chứng còn kéo dài lâu hơn thì nhiều khả năng cần đến một liệu pháp tích cực hơn (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Dầu cỏ thánh John được bào chế bằng cách nghiền nát hoa cỏ thánh John (Hypericum perforatum, họ Clusiaceae), cho vào dầu ô liu (tỷ lệ 25:100), rồi hãm dược liệu ở nơi ấm hoặc để phơi nắng khoảng 6 tuần cho đến khi dầu chuyển màu đỏ. Thành phần chính xác của “dầu đỏ” này chưa được biết, nhưng màu đỏ của nó không chỉ do các hypericin ban đầu mà còn do nhiều dẫn xuất naphthodianthron khác nhau trong sản phẩm cuối.
Dầu cỏ thánh John là một phương thuốc truyền thống trị bỏng, và ngày trước mỗi người thợ rèn trong làng đều trữ sẵn một ít để dùng khi khẩn cấp. Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1984 về cỏ thánh John nêu rằng dầu cỏ thánh John được dùng ngoài cho “điều trị và điều trị sau các chấn thương cấp tính và chấn thương dập, đau cơ, và bỏng độ một” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Tuy nhiên ngày nay, việc điều trị bỏng bằng một loại dầu béo được coi là đã lỗi thời.
Thuốc mỡ cỏ thánh John. Một chế phẩm thuốc mỡ dựa trên dịch chiết cồn 1:9 của cỏ thánh John đã được thử trên 8 người tình nguyện về đặc tính điều hoà miễn dịch khi bôi tại chỗ lên da. Cả dịch chiết lẫn thành phần hyperforin đều có tác dụng ức chế phản ứng của tế bào lympho trong thượng bì và ức chế sự tăng sinh của các tế bào T tại chỗ. Các tác giả giải thích đây là cơ sở cho việc dùng các chế phẩm cỏ thánh John trong các bệnh viêm da (Schempp và cộng sự, 2000). Tiếp theo nghiên cứu này, một nghiên cứu tiến cứu, ngẫu nhiên hoá, có đối chứng giả dược, mù đôi đã được tiến hành để thử hiệu quả của một loại kem cỏ thánh John chuẩn hoá theo hyperforin so với giả dược trong điều trị viêm da dị ứng bán cấp, theo thiết kế so sánh nửa người. Ở 21 bệnh nhân viêm da dị ứng nhẹ đến trung bình (SCORAD trung bình 44,5), kem cỏ thánh John (kem dịch chiết cỏ thánh John chuẩn hoá 1,5 % hyperforin) hoặc giả dược (tá dược kem cùng màu) được bôi lên bên phải hoặc bên trái cơ thể theo cách chọn ngẫu nhiên. Mười tám trong số 21 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu. Tình trạng da được đánh giá riêng cho từng bên cơ thể bằng một chỉ số SCORAD cải biên (thước đo kết quả chính). Tình trạng da cải thiện ở cả hai bên cơ thể, nhưng kem hyperforin vượt trội có ý nghĩa thống kê so với tá dược ở mọi lần thăm khám (ngày 7, 14, và 28) (P<0,05). Cả hai chế phẩm đều làm giảm mức độ khuẩn lạc Staphylococcus aureus trên da, nhưng kem hyperforin có xu hướng kháng khuẩn tốt hơn giả dược (p=0,064). Độ dung nạp trên da và mức độ chấp nhận về mặt thẩm mỹ đều được đánh giá là tốt hoặc rất tốt cho cả kem hyperforin lẫn giả dược (Schempp và cộng sự, 2003).
Tác dụng chống trầm cảm của các dịch chiết cồn cỏ thánh John được bàn trong Mục 2.2.
Lá tía tô dại (Melissa officinalis, họ Lamiaceae) cho thấy đặc tính ức chế virus mạnh trong một nghiên cứu trên môi trường nuôi cấy mô được xử lý bằng dịch chiết nước từ 178 cây thuốc (May và Willuhn, 1978). Hoạt chất được cho là gồm các tannin đặc trưng của họ Lamiaceae. Trên cơ sở những nghiên cứu này, một loại kem đã được bào chế từ dịch chiết lá tía tô dại và được thử trên bệnh nhân herpes simplex (Vogt và cộng sự, 1991). Tuy nhiên, chuyên khảo của Ủy ban E năm 1984 về lá tía tô dại cùng phần phụ lục năm 1990 không nêu herpes simplex là một chỉ định.
Rễ và vỏ mã hầu. Các loài Mahonia có họ hàng gần với hoàng bá (Berberis spp.). Nhiều bộ phận của cây, đặc biệt là rễ, đã được dùng trong y học dân gian để điều trị vảy nến và các tình trạng da khác. Dịch chiết và các thành phần riêng lẻ (tức các alkaloid isoquinolin như berberin) có đặc tính kháng viêm, điều này giải thích việc dùng chúng cho chỉ định đó. Tuy nhiên, hai nghiên cứu có đối chứng giả dược dùng một chế phẩm thuốc mỡ từ vỏ mã hầu trên bệnh nhân vảy nến (Wiesenauer và Lüdtke, 1996) đã không thể chứng minh hiệu quả trị liệu rõ ràng. Berberin tinh khiết đã cho thấy có tính gây đột biến trong các thử nghiệm in vitro, nhưng điều này chưa được chứng minh trên các dịch chiết mã hầu. Xét những vấn đề tiềm ẩn về an toàn và việc thiếu bằng chứng hiệu quả, các sản phẩm mã hầu theo hướng allopathic (khác với homeopathic) không còn được phê duyệt để sử dụng tại Đức (Hänsel và cộng sự, 1993 d).
Men thuốc gồm các tế bào tươi hoặc khô của Saccharomyces cerevisiae, họ Saccharomycetaceae. Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1988 nêu rằng men thuốc được phê duyệt như một thuốc hỗ trợ trong điều trị các thể mạn tính của trứng cá và viêm nang lông, với liều trung bình hàng ngày 6 g. Ở những người nhạy cảm có thể xuất hiện tác dụng phụ gồm đau đầu kiểu migraine hoặc đầy hơi.
Việc dùng men khô còn sống làm thuốc chống tiêu chảy được bàn trong Mục 5.5.3.
Podophyllin, hay nhựa podophyllum, được chiết từ thân rễ và rễ cây bát giác liên, còn gọi là mandrake châu Mỹ (Podophyllum peltatum, họ Berberidaceae), một cây lâu năm nguyên sản ở các vùng rừng phía đông Bắc Mỹ. Thân rễ phân đốt, phân nhánh, gắn với rễ, dài tới 1 m và chứa ít nhất 4 % nhựa với podophyllotoxin là thành phần chính. Podophyllotoxin có tác dụng tẩy và gây độc phôi mạnh nhưng không gây quái thai trên động vật thực nghiệm. Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1986 nêu rằng nhựa podophyllum được dùng ngoài để loại bỏ condylomata acuminata (sùi mào gà). Nhựa được bôi tại chỗ một hoặc hai lần mỗi tuần dưới dạng dung dịch cồn 5–25 % hoặc thuốc mỡ tương đương. Diện tích da được điều trị không nên vượt quá 25 cm², và các vùng da lân cận cần được che phủ cẩn thận. Có bằng chứng cho thấy các chế phẩm có nồng độ thấp hơn đáng kể có thể có hiệu quả tương đương (Edwards và cộng sự, 1988).
Tinh dầu tràm trà là một tinh dầu cất kéo hơi nước từ lá của một số loài cây Úc thuộc chi Melaleuca (họ Myrtaceae), chủ yếu là M. alternifolia. Những cây này nguyên sản ở các vùng ven biển đông bắc New South Wales và hiện được trồng ở đó cho mục đích thương mại. Người ta kể rằng những người định cư Úc đầu tiên đã học được đặc tính sát khuẩn của tinh dầu từ thổ dân. Thổ dân Úc coi tràm trà là một phương thuốc quý cho các vết cắt, bỏng, và vết côn trùng cắn. Các thực nghiệm in vitro về sau cho thấy tinh dầu tràm trà ức chế sự phát triển của nhiều loài vi khuẩn và nấm (Saller và cộng sự, 1998). Phát hiện này đã dẫn đến việc sử dụng tinh dầu tràm trà trên toàn thế giới trong mỹ phẩm và thuốc dùng ngoài.
Các thành phần của tinh dầu tràm trà rất nhiều và phức tạp. Tiêu chuẩn Úc hiện hành quy định tinh dầu phải chứa tối đa 15 % 1,8-cineol và tối thiểu 30 % (+)-terpinen-4-ol, thành phần diệt khuẩn chính (Olsen, 1997). Các thành phần khác, trong đó có α-terpineol và linalool, cũng góp phần vào hoạt tính kháng khuẩn (Carsen và Riley, 1995). Một tiêu chuẩn của Úc ban hành năm 1995 yêu cầu tinh dầu tràm trà chứa ít nhất 30 % terpinen-4-ol và 15 % cineol.
Một số nghiên cứu lâm sàng chứng thực hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm của tinh dầu tràm trà. Hiệu quả của tinh dầu được so sánh với clotrimazol 1 % trong một thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên hoá, mù đôi trên 117 bệnh nhân nấm móng chân. Sau hai lần bôi mỗi ngày trong 6 tháng, hai phương pháp điều trị được thấy là tương đương về hiệu quả khỏi bệnh (Buck và cộng sự, 1994). Một nghiên cứu khác so sánh hiệu quả của gel tinh dầu tràm trà 5 % với lotion benzoyl peroxid 5 % trên 124 bệnh nhân trứng cá nhẹ đến trung bình. Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoá, mù một phía này so sánh việc bôi hàng ngày trên các nhóm đối tượng tương đồng trong 3 tháng. Cả hai phương pháp điều trị đều tạo ra cải thiện có ý nghĩa thống kê về số tổn thương không viêm và tổn thương viêm, nhưng benzoyl peroxid hiệu quả hơn với các tổn thương không viêm. Tuy vậy, ít bệnh nhân hơn báo cáo các tác dụng không mong muốn như khô da, châm chích, đỏ da, v.v. khi dùng tinh dầu tràm trà (44 % so với 79 %) (Bassett và cộng sự, 1990). Một phân tích gộp trên số ít nghiên cứu lâm sàng đã được công bố về tinh dầu tràm trà (nhiễm nấm da trong ba nghiên cứu, trứng cá trong một nghiên cứu) đánh giá kết quả là rất hứa hẹn nhưng chưa đủ kết luận (Ernst và Huntley, 2000). Có nguy cơ phản ứng dị ứng da với tinh dầu tràm trà, và 3 trong số 28 người tình nguyện được thử có phản ứng dương tính mạnh khi test áp. Tinh dầu tràm trà độc khi uống và không bao giờ được dùng theo đường này (Del Beccaro, 1994).
Các chấn thương nhẹ do va đập tù (vết bầm, vết dập, căng cơ, bong gân) gắn với tổn thương mạch – thần kinh, tụ máu, và phù nề, từ đó dẫn đến hạn chế vận động kèm đau. Vật lý trị liệu gồm bất động và nâng cao phần bị thương, và có thể bao gồm việc dùng túi lạnh. Thuốc giảm đau và thuốc kháng viêm cũng có thể được dùng cho tình trạng sưng và viêm. Hai vị thuốc – arnica và tiếp cốt thảo – có truyền thống lâu đời trong y học dân gian châu Âu về việc dùng ngoài để điều trị chấn thương. Bromelain thô (từ cuống quả dứa) và các chế phẩm enzyme thảo dược khác được dùng đường uống và chủ yếu dùng để điều trị phù nề sau phẫu thuật.
Bromelain thô là một hỗn hợp các enzyme phân giải protein chiết từ cây dứa (Ananas comosus, họ Bromeliaceae), đặc biệt từ các cuống quả. Tuy rằng người ta thường tin rằng các protein khối lượng phân tử cao phải được phân cắt trước khi có thể được hấp thu từ đường tiêu hoá, vẫn có bằng chứng cho thấy một tỷ lệ nhất định bromelain dùng đường uống đi vào bạch huyết và tuần hoàn ở dạng không đổi trên chuột, chó, và người (Seifert, 1983; Steffen và Menzel, 1983). Tỷ lệ hấp thu ở chuột xấp xỉ 50 %. Hiện chưa có dữ liệu về sinh khả dụng tuyệt đối của bromelain ở người.
Bromelain dùng đường uống đã thể hiện tác dụng kháng viêm và chống tiết dịch trong các mô hình thực nghiệm (phù bàn chân chuột). Các nghiên cứu trên thỏ và người đã cho thấy thời gian prothrombin và thời gian chảy máu bị kéo dài (Hänsel và cộng sự, 1992c). Năm 1993, Ủy ban E đã xem xét tổng cộng 9 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng được thực hiện trên bệnh nhân phù nề sau chấn thương và sau phẫu thuật. Trong 5 nghiên cứu có thể đánh giá được về mặt thống kê, 3 nghiên cứu cho kết quả dương tính và 2 cho kết quả âm tính. Ủy ban kết luận rằng hiệu quả trị liệu đã được xác lập một cách thoả đáng đối với “phù nề cấp sau phẫu thuật và sau chấn thương, đặc biệt ở mũi và các xoang cạnh mũi”. Liều khuyến nghị hàng ngày là 80–320 mg bromelain, chia làm 2 hoặc 3 lần. Thời gian dùng nói chung không nên vượt quá 8–10 ngày (Blumenthal và cộng sự, 1998).
Quá mẫn với bromelain được ghi nhận là chống chỉ định; tác dụng phụ gồm khó chịu dạ dày, tiêu chảy, và đôi khi có phản ứng dị ứng. Bromelain có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông máu và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu. Hoá sinh, sinh khả dụng, và ứng dụng lâm sàng của bromelain cùng các chế phẩm enzyme khác được tổng quan trong VanEimeren và cộng sự (1994).
Tiếp cốt thảo (Symphytum officinale, họ Boraginaceae) là một cây thân thảo bản địa châu Âu, cao 50–100 cm, lá ráp có lông, hoa lớn màu đỏ tía. Lá và rễ có hàm lượng chất nhầy cao và còn chứa allantoin (tới 1,5 % trong rễ). Các chất nhầy có đặc tính làm dịu tại chỗ, trong khi allantoin thúc đẩy lành vết thương và tăng tốc tái sinh tế bào. Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1990 nêu rằng phần trên mặt đất và rễ được chỉ định để điều trị vết bầm, căng cơ, và bong gân (Blumenthal và cộng sự, 1998). Thuốc mỡ hoặc chế phẩm khác chỉ dùng ngoài nên chứa tới 20 % dược liệu khô hoặc lượng dịch chiết tương đương. Tiếp cốt thảo chứa các alkaloid pyrrolizidin không no (PA), đã cho thấy có tính độc gan, gây ung thư, và gây đột biến trên chuột. Việc dùng dược liệu này đường uống cũng đã được chứng minh là gây bệnh tắc tĩnh mạch gan ở người. Vì vậy, chuyên khảo khuyến cáo không dùng ngoài quá 1 mg PA mỗi ngày hoặc không dùng dược liệu với liều tương tự quá 4–6 tuần mỗi năm. Nếu hàm lượng PA của một sản phẩm không được chuẩn hoá hoặc không được ghi rõ, tốt nhất là không dùng tiếp cốt thảo hay bất kỳ vị thuốc nào khác chứa PA. Do hàm lượng PA rất thay đổi và có thể dao động tự nhiên trong dược liệu thô tới khoảng 10 lần, chỉ nên dùng trị liệu những sản phẩm tiếp cốt thảo có công bố hàm lượng PA (Michler và Arnold, 1996).
Hoa arnica được lấy từ Arnica montana thuộc họ Asteraceae, một cây thân thảo lâu năm cao 30–60 cm, nguyên sản ở các vùng núi châu Âu. Những bông hoa lớn màu cam của cây nở từ tháng Sáu đến tháng Tám. Theo Dược điển Đức năm 1996, hoa của A. chamissonis (phân loài foliosa) có thể được dùng thay cho A. montana, loài đang được bảo vệ và không thể trồng trọt. Dược liệu thô chứa 0,2–0,3 % tinh dầu. Thành phần của arnica gồm helenalin và các lacton sesquiterpen khác, có thể là những hoạt chất chính. Dược liệu cũng chứa khoảng 0,4–0,6 % flavon. Arnica từ xưa được dùng dưới dạng cồn thuốc, đặc biệt để bôi ngoài. Một số loại thuốc mỡ chứa arnica hiện đang được bán trên thị trường Đức.
Các nghiên cứu thực nghiệm về tác dụng của chế phẩm arnica đã chứng minh tác dụng kháng khuẩn, kháng viêm, kích thích hô hấp, tăng co bóp cơ tim dương tính, và tăng trương lực (tử cung). Tác dụng kháng viêm quan trọng về mặt trị liệu của chế phẩm arnica được quy cho helenalin, với các tác dụng bao gồm hiệu ứng chống phù nề rõ rệt đã được xác nhận trên các mô hình thực nghiệm (phù bàn chân do carrageenan và viêm khớp tá dược trên chuột). Việc dùng ngoài chế phẩm arnica có thể gây viêm da tiếp xúc ở những người đã bị mẫn cảm bởi các sesquiterpen thuộc type helenalin. Tiềm năng gây dị ứng của các sản phẩm arnica phụ thuộc cả vào nồng độ helenalin lẫn vào tá dược. Dược lý học và độc tính học của chế phẩm arnica đã được Hänsel và cộng sự (1992b) cùng Hörmann và Korting (1995) tổng quan. Ngày nay, các chế phẩm arnica được nhìn nhận có phần dè dặt về tỷ lệ nguy cơ – lợi ích (Hörmann và Korting, 1994).
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1984 nêu rằng các chế phẩm từ hoa arnica được chỉ định dùng ngoài để điều trị các tình trạng sau chấn thương và sau phẫu thuật như tụ máu, bong gân, vết bầm, vết dập, phù nề liên quan đến gãy xương, và các bệnh thấp khớp của cơ và khớp (Blumenthal và cộng sự, 1998). Các chỉ định khác là viêm vùng hầu họng, viêm nang lông, vết côn trùng cắn và đốt, và viêm tĩnh mạch nông. Dị ứng với arnica là chống chỉ định. Các bệnh da phù nề và eczema có thể xuất hiện như tác dụng phụ khi dùng lâu dài. Cồn thuốc dùng để đắp nên được pha loãng theo tỷ lệ 3:1 đến 10:1, và thuốc mỡ nên chứa tối đa 20–25 % cồn thuốc hoặc 15 % dầu arnica.
Lưu ý: Không khuyến cáo dùng arnica đường uống (trừ các chế phẩm homeopathic pha loãng cao). Tác dụng của arnica lên trung tâm hô hấp, tim, và tử cung chưa được thử nghiệm đầy đủ để biện minh cho những nguy cơ gắn với việc dùng đường uống.
So với các thuốc kháng viêm steroid và không steroid, các thuốc thảo dược chỉ đóng vai trò nhỏ trong điều trị các bệnh thấp khớp và thoái hoá khớp. Một số chế phẩm thảo dược đã thể hiện tác dụng rõ rệt in vitro và in vivo trên các mô hình dược lý của viêm. Trong số các vị thuốc châu Âu, điều này đặc biệt đúng với các chế phẩm làm từ vỏ liễu, vỏ cây dương và vỏ cây tần bì, cũng như từ phần trên mặt đất của cây tầm ma. Trong số các vị thuốc ngoài châu Âu, đã có dữ liệu dược lý và một số dữ liệu lâm sàng về tác dụng và hiệu quả của vuốt quỷ châu Phi và boswellin (nhũ hương Ấn Độ). Chrubasik và Wink (1997) đã tổng quan các dữ liệu bào chế, dược lý, và lâm sàng hiện có về điều trị thấp khớp bằng thuốc thảo dược. Trật tự trình bày các vị thuốc dưới đây tương ứng đại khái với mức độ quan trọng của chúng như những thuốc thảo dược tại Đức.
Vuốt quỷ (Harpagophytum procumbens) là một cây bản địa Nam Phi thuộc họ Pedaliaceae. Các củ bên của cây phát triển dày tới 3 cm và dài 20 cm, và tạo thành nguyên liệu cho dược liệu thô. Củ được chặt nhỏ và phơi khô dưới nắng khoảng ba ngày. Người châu Phi bản địa dùng dược liệu này như một thuốc bổ đắng (chỉ số đắng 6000, xem Mục 5.1.2), thuốc hạ sốt, và thuốc giảm đau. Vuốt quỷ chứa nhiều glycosid iridoid, đáng chú ý nhất là hoạt chất chính harpagosid, với hàm lượng trong dược liệu thô là 0,5–1,6 %. Dược điển Đức 10 yêu cầu hàm lượng harpagosid tối thiểu 1 % tính theo dược liệu khô.
Các chế phẩm dược liệu thô và bản thân harpagosid có độc tính thấp. Độc tính cấp và bán cấp của các dịch chiết toàn phần ưa nước và ưa lipid đã được thử trên chuột nhắt và chuột cống (LD50 > 5–10 g/kg thể trọng). LD50 trên chuột nhắt sau khi dùng harpagosid tinh khiết theo đường màng bụng là 1–3 g/kg thể trọng (Erdős và cộng sự, 1978). Đến nay đã công bố khoảng 10 nghiên cứu nguyên thuỷ về tác dụng dược lý của các chế phẩm vuốt quỷ. Các công trình này được tóm tắt trong Wenzel và Wegener (1995), Fleurentin và Mortier (1997), và Wegener (1998, 2000). Tác dụng giảm đau và kháng viêm đã được thử trên các mô hình động vật quen thuộc như test bức xạ nhiệt, phù bàn chân chuột, viêm khớp tá dược, ban đỏ do tia cực tím, và test u hạt bông. Phần lớn các nghiên cứu cho thấy tác dụng giảm đau và kháng viêm dương tính, nhưng tác dụng kháng viêm tính trên mỗi đơn vị liều yếu hơn indomethacin ít nhất 10 lần (Fleurentin và Mortier, 1997).
Dược động học của thành phần chính harpagosid đã được thử trên 10 người tình nguyện. Bảy người dùng một liều duy nhất 400 mg hoặc 600 mg một dịch chiết đặc biệt chứa 25 % harpagosid, và 3 người khác dùng 600 mg, 1200 mg, hoặc 1800 mg một dịch chiết chứa 9 % harpagosid. Nồng độ huyết thanh tối đa (khoảng 10–50 ng/mL, tuỳ liều) đạt được sau 1,3 đến 3,5 giờ. Thời gian bán thải dao động từ 3,7 đến 6,4 giờ. Các xét nghiệm huyết tương cho thấy sự ức chế hai pha, không phụ thuộc liều, đối với các chất trung gian viêm đặc hiệu (Loew và cộng sự, 2001).
Khoảng 20 công trình gồm các nghiên cứu có đối chứng, nghiên cứu không đối chứng, nghiên cứu quan sát, và các báo cáo kinh nghiệm lâm sàng đề cập đến hiệu quả trị liệu của vuốt quỷ trên bệnh nhân thoái hoá khớp đang hoạt động, đau lưng, và các than phiền thấp khớp (các tổng quan của Wegener, 1998 và 2000; Chrubasik và Wink, 1998; Ernst và Chrubasik, 2000; Chrubasik và cộng sự, 2003). Năm nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược đã được công bố. Một nghiên cứu gồm 89 bệnh nhân có các than phiền thấp khớp, dùng 2 g dược liệu thô dạng bột mỗi ngày trong 2 tháng. Tiêu chí thử chính là độ nhạy cảm với đau (cho điểm theo thang 0–10) và khoảng cách từ đầu ngón tay đến sàn nhà (tính bằng cm). Cả hai thông số đều cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê ở ngày thứ 30 và ngày thứ 60 so với giả dược (Lecomte và Costa, 1992). Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác, 118 bệnh nhân đau lưng mạn tính được điều trị với 2,4 g dịch chiết vuốt quỷ (tương đương 50 mg harpagosid) mỗi ngày trong 4 tuần. Có thể đánh giá thống kê được hồ sơ của 109 bệnh nhân. Thông số khẳng định là chỉ số đau lưng Århus. Chỉ số này cải thiện ở cả hai nhóm điều trị, với mức cải thiện 20 % ở nhóm vuốt quỷ và 8 % ở nhóm giả dược. So sánh thống kê giữa hai nhóm điều trị chỉ vừa không đạt mức ý nghĩa đã định (P<0,05). Tuy nhiên, có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P<0,01) về số bệnh nhân hết đau (9 trong số 54 ở nhóm vuốt quỷ so với 1 trong số 54 ở nhóm giả dược) (Chrubasik và cộng sự, 1996).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác được thực hiện trên 100 bệnh nhân có nhiều dấu hiệu và triệu chứng khác nhau của bệnh thấp khớp (thoái hoá khớp đang hoạt động, đau lưng, tổn thương thấp khớp ở mô mềm). Liều hàng ngày là 2,5 g dịch chiết, tương đương khoảng 5 g dược liệu thô mỗi ngày. Sau 30 ngày điều trị, 41 bệnh nhân ở các nhóm giả dược vẫn còn than phiền đau, so với 7 bệnh nhân ở các nhóm vuốt quỷ (Schmelz và cộng sự, 1997).
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác được thực hiện trên 197 bệnh nhân đau lưng mạn tính. Liều hàng ngày 600 mg hoặc 1200 mg một dịch chiết đặc biệt chứa 50 mg hoặc 100 mg harpagosid được so sánh với giả dược trong 4 tuần. Thước đo kết quả chính là số bệnh nhân hết đau mà không cần dùng thêm thuốc giảm đau. Số bệnh nhân hết đau khi kết thúc thời gian điều trị là 3 ở nhóm giả dược, 6 ở nhóm dùng 600 mg/ngày, và 10 ở nhóm dùng 1200 mg/ngày (p<0,05) (Chrubasik và cộng sự, 1999). Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược tiếp theo nhằm khảo sát tác dụng của Harpagophytum lên các cơ chế cảm giác, vận động, và mạch máu của đau cơ. Ngoài hiệu quả lâm sàng và độ dung nạp, các cơ chế tác dụng khả dĩ còn được phân tích bằng các phương pháp đo ngưỡng đau thực nghiệm. Nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân có căng cơ nhẹ đến trung bình hoặc đau cơ nhẹ ở lưng, vai, và cổ. Nhóm dùng thuốc thật nhận 2×480 mg dịch chiết Harpagophytum mỗi ngày. Thời gian điều trị là 4 tuần. Dữ liệu được ghi nhận cách 14 ngày một lần bằng thang tương tự trực quan, test áp kế, ghi phản xạ cơ giảm đau, test độ cứng cơ, hoạt độ điện cơ bề mặt, test thiếu máu cơ, điểm số tổng hợp lâm sàng, và đánh giá chủ quan của bệnh nhân và thầy thuốc. Tổng cộng 31 bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc thật và 32 bệnh nhân ở nhóm giả dược được điều trị. Sau bốn tuần điều trị, thuốc thật cho thấy hiệu quả lâm sàng rõ rệt trên điểm số tổng hợp lâm sàng cũng như trên đánh giá của bệnh nhân và thầy thuốc. Các hiệu quả có ý nghĩa thống kê cao được ghi nhận trên thang tương tự trực quan, test áp kế, test độ cứng cơ, và test thiếu máu cơ. Không thấy khác biệt so với giả dược trong việc ghi phản xạ cơ giảm đau hay trong hoạt độ điện cơ bề mặt. Độ dung nạp tốt; không có tác dụng bất lợi nghiêm trọng nào xảy ra (Goebel và cộng sự, 2001).
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1998 nêu rằng vuốt quỷ được chỉ định cho chán ăn, khó tiêu (dược liệu này là một vị đắng!), và cho điều trị hỗ trợ các rối loạn cơ xương do thoái hoá (Blumenthal và cộng sự, 1998). Loét dạ dày và loét tá tràng được nêu là chống chỉ định. Liều hàng ngày 1,5 g dược liệu thô được khuyến nghị cho chán ăn và 4,5 g cho các bệnh khớp. Đối với chán ăn, Hiệp hội Hợp tác Khoa học châu Âu về Thuốc thảo dược (ESCOP) khuyến nghị liều tương đương 1–3 g dược liệu thô, 3 lần mỗi ngày; liều này xấp xỉ gấp đôi liều khuyến nghị trong chuyên khảo của Ủy ban E (ESCOP, 2003).
Việc dùng các chế phẩm vỏ liễu để điều trị nhiễm trùng đường hô hấp trên đã được bàn một cách phê phán trong Mục 4.2.1.4. Về ứng dụng kháng viêm của vỏ liễu, gần đây một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược đáng chú ý đã được thực hiện trên 78 bệnh nhân thoái hoá khớp háng và khớp gối đang hoạt động. Sau một giai đoạn rửa thuốc, bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc thử dùng 1400 mg dịch chiết vỏ liễu mỗi ngày, tương đương 240 mg salicin. Họ được yêu cầu không dùng bất kỳ thuốc giảm đau hay thuốc chống thấp khớp nào khác. Tiêu chí đích chính là mức cải thiện điểm đau WOMAC từ đầu đến cuối thời gian điều trị 14 ngày. Phân tích theo ý định điều trị trên tiêu chí chính cho thấy liệu pháp vỏ liễu vượt trội có ý nghĩa thống kê (P<0,05) so với giả dược. Kết quả tương tự được ghi nhận ở một số điểm số phụ của WOMAC, ở một thang đau, và ở một thang hạn chế vận động. Tác dụng bất lợi ít hơn ở nhóm vỏ liễu so với nhóm giả dược (17 so với 28). Trong một nghiên cứu kèm theo trên 10 người khoẻ mạnh, nồng độ axit salicylic huyết thanh tối đa đo được là 9,8 µmol/L sau 4 giờ kể từ khi uống 1,4 g dịch chiết vỏ liễu. Mức tương đương như vậy được cho là sẽ xuất hiện sau một liều uống duy nhất 40 mg axit acetylsalicylic. Tác giả kết luận rằng salicylat trong dịch chiết vỏ liễu tự nó không thể giải thích được hiệu quả quan sát thấy, và do đó vỏ liễu phải chứa thêm những hoạt chất kháng viêm và giảm đau khác (Schmidt, 1998).
Hai nghiên cứu bổ sung đã được thực hiện trên bệnh nhân đau lưng không đặc hiệu. Một nghiên cứu mở được tiến hành, trong đó hai nhóm, mỗi nhóm 114 bệnh nhân, được phân bổ ngẫu nhiên để nhận hoặc dịch chiết vỏ liễu chứa 240 mg salicin hoặc 12,5 mg một thuốc ức chế COX-2 (rofecoxib) trong 4 tuần. Kết quả được đo bằng chỉ số Århus. Sau 4 tuần điều trị, chỉ số tổng cộng cải thiện khoảng 20 % và thành phần đau của chỉ số cải thiện khoảng 30 %. Không có khác biệt thống kê giữa các nhóm điều trị (Chrubasik và cộng sự, 2001). Trong một nghiên cứu mù đôi, 210 bệnh nhân đau lưng được phân bổ ngẫu nhiên để nhận một liều uống dịch chiết vỏ liễu chứa 120 mg hoặc 240 mg salicin, hoặc giả dược (0 mg). Bệnh nhân đau nặng cũng được phép dùng tramadol như thuốc cứu hộ. Thước đo kết quả chính là số bệnh nhân hết đau sau 4 tuần và tần suất dùng tramadol. Số bệnh nhân hết đau là 4 ở nhóm giả dược (6 %), 15 ở nhóm dùng 120 mg/ngày (21 %), và 27 ở nhóm dùng 240 mg/ngày (39 %) (p<0,001). Số bệnh nhân cần dùng tramadol ở nhóm giả dược nhiều hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm vỏ liễu liều thấp và liều cao (Chrubasik và cộng sự, 2000).
Lá và vỏ cây dương rung châu Âu (Populus tremula), cũng như vỏ tần bì (Fraxinus excelsior) và vỏ liễu, đều chứa salicylat. Dịch chiết từ lá và vỏ cây dương rung châu Âu, cũng như một chế phẩm phối hợp chứa dịch chiết từ lá dương rung, vỏ dương rung, vỏ tần bì, và cúc vàng, thể hiện tác dụng giảm đau và kháng viêm trên các mô hình động vật điển hình. Các nghiên cứu lâm sàng duy nhất đã công bố đều liên quan đến một sản phẩm phối hợp mang tên thương mại Phytodolor®. Sản phẩm này đã được dùng trong tổng cộng 25 thử nghiệm lâm sàng, trong đó bốn là nghiên cứu có đối chứng giả dược trên bệnh nhân mắc bệnh khớp dạng thấp và bệnh khớp do thoái hoá, và phần lớn các nghiên cứu đều xác nhận hiệu quả. Trong hơn 1100 bệnh nhân tham gia các nghiên cứu, tỷ lệ xuất hiện tác dụng bất lợi thấp hơn ba lần so với các nhóm song song được điều trị bằng thuốc chống thấp khớp tổng hợp (Jorken và Okpanyi, 1996). Tuy nhiên, do những thiếu sót về phương pháp và sự không chắc chắn về mức đóng góp của từng thành phần hoạt tính cụ thể, Ủy ban E đã không công nhận hiệu quả trị liệu của vỏ cây dương rung châu Âu trong chuyên khảo năm 1992 của mình. Ủy ban E chưa đánh giá sản phẩm phối hợp này trong một chuyên khảo riêng, và một phân tích gộp mang tính phê phán đối với các nghiên cứu trị liệu vẫn chưa được công bố.
Việc dùng vỏ liễu để giảm đau ở bệnh nhân nhiễm trùng giống cúm được bàn trong Mục 4.2.2.
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1987 nêu rằng các chế phẩm từ lá và phần trên mặt đất của cây tầm ma cũng như rễ tầm ma (các loài Urtica) được phê duyệt để dùng trong điều trị hỗ trợ các than phiền thấp khớp. Liều trung bình hàng ngày được khuyến nghị là 8–12 g dược liệu thô hoặc liều dịch chiết tương đương (Blumenthal và cộng sự, 1998). Một sản phẩm từ tầm ma nằm trong danh sách 100 thuốc thảo dược được kê đơn phổ biến nhất tại Đức, và doanh số của sản phẩm này đã tăng rõ rệt trong những năm gần đây (xem các Bảng A2 đến A4). Dịch chiết lá tầm ma này đã được thử trong một nghiên cứu ex vivo/in vitro trên 20 bệnh nhân thoái hoá khớp và 20 người tình nguyện khoẻ mạnh. Sự tiết cytokine được kích thích trong máu toàn phần đã được heparin hoá của từng đối tượng, sau đó nồng độ cytokine được xác định trong phần dịch nổi. Bệnh nhân và người khoẻ mạnh dùng khoảng 1,4 g dịch chiết lá tầm ma mỗi ngày trong 21 ngày. Nồng độ cytokine sau kích thích đo được trong các mẫu máu của bệnh nhân và người khoẻ mạnh ở ngày thứ 7 và ngày thứ 21 giảm có ý nghĩa thống kê so với mức nền, và các tác giả giải thích đây là một tác dụng kháng viêm (Obertreis và cộng sự, 1997). Cùng sản phẩm này đã được thử trong một nghiên cứu quan sát 3 tuần trên 8955 bệnh nhân. Chỉ 1,2 % bệnh nhân gặp phản ứng bất lợi, gồm 57 than phiền tiêu hoá (0,64 %), 12 phản ứng dị ứng (0,13 %), và 6 trường hợp ngứa (0,07 %) (Ramm và Hansen, 1997). Một nghiên cứu thí điểm mở cũng đã được thực hiện để thử hiệu quả trị liệu của bột lá tầm ma trong viêm khớp cấp. Hai nhóm, mỗi nhóm 20 bệnh nhân, dùng hoặc 200 mg diclofenac hoặc 50 mg diclofenac phối hợp 50 g bột tầm ma mỗi ngày trong 2 tuần. Các thông số đích là nồng độ protein pha cấp trong huyết tương (CRP) và một thang đánh giá các than phiền lâm sàng do bệnh nhân và thầy thuốc thực hiện. Đo theo các tiêu chí này, kết quả ở hai nhóm điều trị gần như giống hệt nhau. Các tác giả kết luận rằng các chế phẩm lá tầm ma làm tăng tác dụng của thuốc kháng viêm không steroid (Chrubasik và cộng sự, 1997).
Một nhựa dầu-gôm từ cây nhũ hương Ấn Độ (Boswellia serrata, họ Burseraceae) được dùng trong hệ thống y học Ayurveda như một phương thuốc dân gian cho thoái hoá khớp, thấp khớp, gút, và vảy nến. Các axit boswellic chứa trong nhựa có đặc tính kháng viêm, đã được chứng minh trên một số mô hình động vật (Ammon, 1996; Singh và cộng sự, 1996; Shao và cộng sự, 1998; Wildfeuer và cộng sự, 1998). Một dịch chiết đặc biệt từ nhựa dầu-gôm của B. serrata đã được thử từ năm 1985 đến 1990 trong 11 nghiên cứu lâm sàng trên tổng cộng 260 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp (tổng quan trong Etzel, 1996), và một nghiên cứu được thực hiện trên 50 bệnh nhân viêm loét đại tràng (Gupta và cộng sự, 1997). Tuy nhiên, do những thiếu sót về phương pháp, kết quả của các nghiên cứu này chưa đủ để dẫn đến việc phê duyệt một sản phẩm thuốc dựa trên boswellin tại Đức. Vẫn cần những nghiên cứu lâm sàng có chất lượng để xác nhận các kết quả đáng khích lệ của những nghiên cứu sơ bộ. Gần đây, một nghiên cứu chéo mù đôi có đối chứng đã được thực hiện trên 30 bệnh nhân thoái hoá khớp gối, dùng liều 1000 mg dịch chiết B. serrata hoặc giả dược mỗi ngày trong 8 tuần. Nhóm dùng dịch chiết cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về đau, sưng, và hạn chế biên độ vận động, nhưng không có cải thiện trên hình ảnh X quang (Kimmatkar và cộng sự, 2003).
Việc xoa tinh dầu và các thuốc gây sung huyết da lên da để giảm đau đã ăn sâu vào y học dân gian. Dầu cây lá kim, long não, các chế phẩm capsaicin, tinh dầu bạc hà, dầu đông thanh, và cồn xoa thường được dùng cho mục đích này. Vào thời điểm các chuyên khảo tương ứng của Ủy ban E được soạn thảo, chưa có nghiên cứu trị liệu có đối chứng nào về các chế phẩm này được công bố. Bằng chứng thực nghiệm sẵn có cho thấy các phương thuốc này có cơ chế tác dụng tương tự nhau, tức là làm dịu đau bằng cách gây kích thích đối ứng trên các vùng da liên quan đến nội tạng (vùng Head) thông qua các neuron tuỷ sống tương ứng. Tuy nhiên, kể từ năm 1990, một số lượng lớn các nghiên cứu có đối chứng đã được thực hiện trên bệnh nhân và người tình nguyện, đặc biệt tập trung vào tinh dầu bạc hà và các chế phẩm capsaicin. Kết quả của những nghiên cứu này đã cung cấp thông tin cụ thể hơn về cơ chế tác dụng và hiệu quả trị liệu của cả hai vị thuốc này.
Trong một nghiên cứu chéo mù đôi, các dung dịch ethanol chứa 10 % tinh dầu bạc hà hoặc tinh dầu khuynh diệp được so sánh với dung dịch giả dược trên 38 người tình nguyện khoẻ mạnh. Dung dịch được bôi tại chỗ lên vùng trán – thái dương, sau đó diễn tiến theo thời gian của cảm giác lạnh được đo bằng cách so sánh hai bên đối xứng, dùng điện cực nhiệt và thang tương tự trực quan. Chỉ tinh dầu bạc hà, không phải tinh dầu khuynh diệp, kích thích các thụ thể lạnh ở da kéo dài hơn 30 phút. Tác dụng này được quy cho việc hoạt hoá các sợi A-delta nhạy cảm với lạnh, những sợi này có thể ức chế cơn đau sâu do sợi C trung gian và có thể giữ vai trò then chốt trong bệnh sinh của đau đầu (Bromm và cộng sự, 1995; Göbel và cộng sự, 1995b).
Dựa trên các nghiên cứu sinh lý thần kinh này, một nhóm tác giả khác đã thực hiện một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược để thử hiệu quả của chính các chế phẩm tinh dầu bạc hà và tinh dầu khuynh diệp đó trên cơn đau thực nghiệm gây thiếu máu cục bộ và gây bằng nhiệt. Ba mươi hai người khoẻ mạnh tham gia nghiên cứu có thiết kế chéo này. Bốn chế phẩm thử khác nhau được bôi lên một vùng da rộng trên trán và thái dương bằng một miếng xốp nhỏ định liều. Tinh dầu bạc hà trong ethanol có tác dụng có ý nghĩa thống kê lên cảm giác đau được gây thực nghiệm, trong khi tinh dầu khuynh diệp thì không (Göbel và cộng sự, 1994, 1995a).
Cùng nhóm tác giả này (Göbel và cộng sự, 1996) về sau đã thực hiện 4 nghiên cứu chéo mù đôi có đối chứng giả dược để so sánh hiệu quả của tinh dầu bạc hà với acetaminophen và axit acetylsalicylic. Ba nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân đau đầu căng thẳng (thể đau đầu phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc trong cả đời khoảng 30 % dân số), và một nghiên cứu được thực hiện trên bệnh nhân migraine. Trong mọi nghiên cứu, các cơn đau đầu được điều trị theo một trình tự được chỉ định ngẫu nhiên, với thiết kế mù đôi. Mỗi cơn được điều trị bằng cách cho bệnh nhân uống hai nang thuốc (giả dược hoặc 1 g acetaminophen hoặc 1 g axit acetylsalicylic) đồng thời bôi lên da một chế phẩm tinh dầu bạc hà 10 % hoặc một dung dịch giả dược được dán nhãn là tinh dầu bạc hà. Tiêu chí nghiên cứu chính là cường độ đau lâm sàng như một hàm số của thời gian sau khi bôi hoặc uống thuốc thử. Cường độ đau được xác định và ghi lại bằng một thang tự đánh giá trong nhật ký đau đầu. “Cải thiện lâm sàng có ý nghĩa” là biến chính cho đánh giá thống kê và được cho điểm theo thang 0–4 tuỳ theo cường độ đau đầu: nặng (độ 4), trung bình (độ 3), nhẹ (độ 2), rất nhẹ (độ 1), hoặc không đau đầu (độ 0). Cường độ đau, mức suy nhược do đau đầu, và việc dùng thuốc thay thế được đánh giá như các tiêu chí phụ.
Các kết quả chính của 4 nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 8.2. Tổng cộng có thể đánh giá được 190 hồ sơ của bệnh nhân đau đầu căng thẳng và 102 hồ sơ của bệnh nhân migraine. Trong khi phần lớn bệnh nhân đau đầu căng thẳng cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê khi điều trị bằng tinh dầu bạc hà so với giả dược, hoặc không khác biệt so với acetaminophen hay axit acetylsalicylic, thì bệnh nhân migraine lại không cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê khi được điều trị bằng giả dược, tinh dầu bạc hà, hoặc acetaminophen. Những nghiên cứu này cho thấy tinh dầu bạc hà, khi được bôi tại chỗ lên trán và thái dương trong dung dịch ethanol 10 %, có hiệu quả tương đương acetaminophen và axit acetylsalicylic trong việc giảm cường độ đau đầu căng thẳng. Tuy nhiên, tinh dầu bạc hà không có hiệu quả với migraine.
| Số bệnh nhân | Chỉ định | Chế phẩm thử | Kết quả |
|---|---|---|---|
| 41 | Đau đầu căng thẳng | Dầu bạc hà 10 % so với 1 g acetaminophen | PI ***, PD * |
| 105 | Đau đầu căng thẳng | Dầu bạc hà 10 % so với 1 g acetaminophen | BKS **1), PI **, SCI ***, Sub n.s. |
| 102 | Migraine | Dầu bạc hà 10 % so với 1 g acetaminophen | SCI n.s., PI n.s., PD n.s., Sub n.s. |
| 44 | Đau đầu căng thẳng | Dầu bạc hà 10 % so với 1 g axit acetylsalicylic | SCI ***, PI ***, PD n.s., Sub n.s. |
| Viết tắt: PI = cường độ đau, SCI = cải thiện lâm sàng có ý nghĩa về cường độ đau, PD = suy nhược do đau, Sub = dùng thuốc thay thế. * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001 (so sánh dầu bạc hà với giả dược). | |||
| 1) Bản quét in “BKS **”. Ký hiệu này không có trong danh mục viết tắt của bảng, nhiều khả năng là lỗi quét của “SCI **”; giữ nguyên như bản gốc thay vì sửa theo phỏng đoán. | |||
Các chế phẩm nước-cồn hoặc dạng dầu từ quả của nhiều loài Capsicum là những phương thuốc bôi ngoài truyền thống cho viêm khớp, các than phiền thấp khớp, và nhiều loại đau khác nhau, đặc biệt khi được dùng dưới dạng dịch chiết cồn. Các hoạt chất chính là các capsaicinoid, đặc biệt là capsaicin, với hàm lượng trong các loài dao động từ 0 đến khoảng 1,5 %. Khi bôi tại chỗ, các chế phẩm capsaicin gây một phản ứng ban đầu gồm ban đỏ, đau, và cảm giác nóng. Tiếp theo là một giai đoạn dài mất cảm giác, đặc trưng bởi sự giải cảm ứng có hồi phục của các sợi thần kinh hướng tâm. Trong khi ban đỏ, đau, và cảm giác nóng giảm đi trong vòng vài giờ, các tác dụng giảm đau có thể kéo dài từ vài giờ đến vài tuần. Khi dùng lặp lại, các đáp ứng mạch máu và cảm giác với chất này giảm dần và cuối cùng mất hẳn (Hänsel và cộng sự, 1992d; Baron, 2000).
Dựa trên thông tin sẵn có vào thời điểm đó, chuyên khảo của Ủy ban E năm 1990 về capsicum (ớt) nêu rằng các chế phẩm bán rắn (0,02–0,05 % capsaicinoid), các chế phẩm lỏng (0,005–0,01 % capsaicinoid), và các miếng dán được chỉ định cho “co thắt cơ đau đớn ở vai, cánh tay, hoặc vùng cột sống ở thanh thiếu niên và trẻ em trong độ tuổi đi học”. Chuyên khảo nêu rằng không được dùng capsicum trên da bị tổn thương hoặc ở bệnh nhân quá mẫn với các chế phẩm capsicum. Không được bôi tại chỗ quá hai ngày do nguy cơ tổn thương thần kinh cảm giác, và phải để khoảng cách ít nhất 14 ngày giữa các đợt điều trị (Blumenthal và cộng sự, 1998). Như đã nêu trong đoạn tiếp theo, những giới hạn thời gian này nay không còn được coi là hợp lệ.
Trong những năm kể từ khi chuyên khảo của Ủy ban E năm 1990 được công bố, một số nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã được công bố về việc dùng tại chỗ các chế phẩm chứa capsaicin cho các than phiền đau kiểu thần kinh và thấp khớp, cũng như cho chứng ngứa do nhiều nguyên nhân khác nhau. Các nghiên cứu này dựa trên thời gian điều trị từ 2 đến 8 tuần. Kết quả của 9 nghiên cứu có đối chứng giả dược được trình bày trong Bảng 8.3. Phần lớn các nghiên cứu dùng kem capsaicin 0,075 %. Capsaicin tỏ ra vượt trội so với giả dược, đặc biệt ở bệnh nhân đa dây thần kinh do đái tháo đường hoặc đau thần kinh sau herpes zoster. Không có tác dụng phụ nào nghiêm trọng đến mức phải ngừng điều trị, nhưng có những báo cáo lẻ tẻ về cảm giác bỏng rát hoặc châm chích hay một phản ứng viêm tại chỗ bôi. Những than phiền này kéo dài khoảng 2 tuần rồi hết, không để lại di chứng. Không có bằng chứng về tổn thương độc thần kinh trong bất kỳ nghiên cứu nào. Người ta kết luận rằng các khía cạnh an toàn này […] — câu bị cắt cụt trong bản quét. Các thử nghiệm lâm sàng về chế phẩm capsicum và capsaicin tinh khiết được tổng quan trong Blumenthal và cộng sự (2003).
| Tác giả thứ nhất, năm (chế phẩm thử) | Số bệnh nhân (thử/đối chứng) | Kết quả |
|---|---|---|
| Đa dây thần kinh do đái tháo đường1) | ||
| Chad, 1990 (b) | 24/22 | PGA n.s., PI n.s., PR * |
| Scheffler, 1991 (b) | 28/26 | PI *, PR * |
| Capsaicin study group, 1991 (b) | 138/139 | PGA *, PI *, PR ** |
| Tandan, 1991 (b) | 11/11 | PGA *, PI n.s., PR n.s. |
| Đau thần kinh sau herpes zoster | ||
| Bernstein, 1989 (b) | 16/16 | PGA *, PI *, PR ** |
| Drake, 1990 (a) | 15/15 | PR n.s. |
| Watson, 1993 (b) | 75/69 | PGA *, PI *, PR * |
| Ellison, 1997 (b) | 99/99 | PGA ***, PR ** |
| Rối loạn thấp khớp | ||
| Deal, 1991 (a) | 23/28 | PGA *, PR * |
| Schnitzer, 1992 (a) | —2) | PI * |
| Viết tắt: PGA = đánh giá tổng thể của thầy thuốc, PI = cường độ đau, PR = mức giảm đau; (a) = kem chứa 0,025 % capsaicin, (b) = kem chứa 0,075 % capsaicin; * = p < 0,05, ** = p < 0,01, *** = p < 0,001, n.s. = không có ý nghĩa thống kê. | ||
| 1) Tên nhóm bệnh nhân đầu tiên bị mất trong bản quét (chỉ còn một dòng ký tự rác); nhóm này được đặt tên theo danh sách ba nhóm chỉ định in ở tiêu đề bảng. | ||
| 2) Bản quét chỉ giữ được 9 giá trị số bệnh nhân cho 10 dòng tác giả; dòng của Schnitzer, 1992 không có số. Nguyên bản cũng in một cột “thời gian điều trị” nhưng không giữ được giá trị nào của cột này, nên cột đó được lược bỏ; phần văn bản cho biết các nghiên cứu dùng thời gian điều trị từ 2 đến 8 tuần. Lưu ý thêm: văn bản nói bảng trình bày 9 nghiên cứu, trong khi bảng liệt kê 10 dòng tác giả — giữ nguyên cả hai con số như bản gốc. | ||
Cúc trừ sâu (Tanacetum parthenium) là một cây thuộc họ Asteraceae, cao 30–80 cm. Cây có mùi thơm mạnh, giống mùi long não. Có lẽ có nguồn gốc ở vùng đông Địa Trung Hải, cây đã được trồng ở châu Âu trong nhiều thế kỷ và ở Bắc cũng như Nam Mỹ từ thế kỷ 19. Một trong những thành phần chính của dược liệu được cho là parthenolid (hàm lượng tối thiểu 0,2 %). Dioscorides đã khuyến nghị cúc trừ sâu như một thuốc hạ sốt vào thế kỷ thứ nhất sau Công nguyên, và cây đã được dùng ở Anh để trị đau răng và đau đầu từ những năm 1700. Sự quan tâm đến việc dùng cây này được hồi sinh vào cuối những năm 1970, khi báo chí Vương quốc Anh đưa tin rằng những người bị migraine nhai một lượng nhỏ lá để phòng ngừa hoặc làm giảm nhẹ cường độ các cơn đau. Điều này đã thúc đẩy một số nghiên cứu lâm sàng ban đầu về cây, và những nghiên cứu bổ sung vẫn đang tiếp tục được tiến hành.
Hiện nay, việc xác định hoạt chất của cúc trừ sâu vẫn còn tranh cãi. Từ lâu người ta cho rằng đó là parthenolid, dựa trên khả năng của lacton sesquiterpen này ức chế sự phóng thích serotonin từ tiểu cầu. Quá trình đó được cho là có liên quan đến phản ứng cộng Michael vào phần lacton chưa no α,β của parthenolid bởi các nucleophile nội sinh như cysteine, những chất đã được chứng minh trong phòng thí nghiệm là tham gia vào phản ứng như vậy. Trên thực tế, chính phủ Canada đã đặt mức tối thiểu 0,2 % parthenolid làm tiêu chí chất lượng cho sản phẩm thương mại. Việc chấp nhận rộng rãi parthenolid như hoạt chất chính của cúc trừ sâu nay được mô tả là “một sự phán xét vội vàng” (Awang, 1998).
Giả sử có thể lặp lại được, một nghiên cứu được thực hiện tại Hà Lan (De Weerdt và cộng sự, 1996) dường như đã làm lung lay giả thuyết parthenolid. Nghiên cứu dùng các nang chứa dịch chiết ethanol khô của cúc trừ sâu trên cellulose vi tinh thể, mỗi nang chứa 0,5 mg parthenolid. Nghiên cứu chéo mù đôi này gồm 50 bệnh nhân, được dùng các nang chứa dịch chiết thảo dược hoặc giả dược trong 4 tháng. Ở 44 bệnh nhân hoàn thành nghiên cứu, không có khác biệt về số cơn đau hay số ngày nghỉ làm.
Việc dịch chiết ethanol không có hiệu quả, dù nồng độ parthenolid đầy đủ, rõ ràng đòi hỏi phải xem xét lại vai trò của lacton sesquiterpen đó trong dự phòng migraine. Một quan điểm cho rằng các thành phần khác, trong đó có các thành phần tinh dầu như trans-chrysanthenyl acetat, có thể đóng vai trò nào đó, nhưng điều này cần được kiểm chứng. Trong khi chờ đợi, có vẻ là khôn ngoan nếu giới hạn việc dùng cây này ở các chế phẩm từ lá nguyên khô của một giống thích hợp. Liều thường dùng từ 25–125 mg mỗi ngày để dự phòng migraine. Hiệu quả của cúc trừ sâu trong giai đoạn cấp của cơn đau chưa được chứng minh.
Hiệu quả cho chỉ định này đã được thử trong 4 nghiên cứu có đối chứng. Thử nghiệm đầu tiên (Johnson và cộng sự, 1985) là một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược trên 17 người bị migraine đã dùng dược liệu này ít nhất 3 tháng. Tám người trong số họ tiếp tục dùng 25 mg lá cúc trừ sâu hai lần mỗi ngày, và 9 người còn lại được chuyển sang giả dược. Ở nhóm sau, tần suất và mức độ nghiêm trọng của các cơn migraine tăng có ý nghĩa thống kê, và buồn nôn cùng nôn mửa cũng phổ biến hơn.
Một nghiên cứu chéo mù đôi có đối chứng giả dược tiếp theo (Murphy, 1988) gồm 72 bệnh nhân chưa từng dùng cúc trừ sâu trước đó. Lá được dùng dưới dạng nang 82 mg, mỗi nang chứa 0,54 mg parthenolid. Việc chuyển chéo được thực hiện sau 4 tháng, nhưng kết quả được đánh giá 2 tháng một lần. Một lần nữa, điều trị bằng cúc trừ sâu gắn với giảm có ý nghĩa thống kê tần suất và mức độ nghiêm trọng của các cơn đau. Một nghiên cứu chéo mù đôi có đối chứng giả dược thứ ba (Palevitch và cộng sự, 1997) kéo dài 4 tháng trên 57 bệnh nhân cho kết quả tích cực tương tự. Một nghiên cứu lâm sàng khác (Pattrick và cộng sự, 1989) được thiết kế để khảo sát công dụng của cúc trừ sâu trong điều trị bệnh nhân viêm khớp dạng thấp lại không cho kết quả có lợi rõ ràng.
Hai tổng quan về cả 4 nghiên cứu kết luận rằng cúc trừ sâu có thể có hiệu quả trong điều trị migraine, nhưng cần thêm nghiên cứu lâm sàng để xác lập hiệu quả (Vogler và cộng sự, 1998; Pittler và cộng sự, 2000). Độ an toàn của cúc trừ sâu, kể cả khi dùng lâu dài, chưa từng bị đặt thành vấn đề. Việc nhiều người dùng liên tục trong thời gian tới 10 năm không gây độc tính mạn tính nào. Đã có báo cáo lẻ tẻ về loét miệng, nhưng nghiên cứu lâm sàng duy nhất phân tích tác dụng phụ này lại báo cáo tần suất gặp ở bệnh nhân dùng giả dược (lá bắp cải khô) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với người dùng cúc trừ sâu (Murphy và cộng sự, 1988). Những người dị ứng với các thành viên khác của họ Asteraceae (họ cúc) nên thận trọng khi dùng cúc trừ sâu.
Việc phát triển một dịch chiết chuẩn hoá từ thân rễ cây khoản đông tía (Petasites hybridus L.) đã dẫn đến một hướng tiếp cận lâm sàng mới trong xử trí đau đầu migraine (Donald và Brown, 2003).
Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên hoá, có đối chứng giả dược, mù đôi đã thử hiệu quả của dịch chiết khoản đông chuẩn hoá (Petadolex®, Weber & Weber International GmbH & Co., Đức) trong điều trị migraine. Trong thử nghiệm thứ nhất, 60 bệnh nhân migraine (tuổi trung bình 28,7) được phân bổ ngẫu nhiên để nhận hoặc 50 mg Petadolex hoặc giả dược hai lần mỗi ngày trong 12 tuần (Grossmann và Schmidrams, 2000). Bắt đầu từ tuần thứ tư của quá trình điều trị, nhóm Petadolex có mức giảm có ý nghĩa thống kê về số cơn migraine so với nhóm giả dược (P<0,05). So với nhóm giả dược, những người dùng Petadolex có mức giảm 60 % số cơn migraine tính đến tuần thứ 12. Số ngày bị migraine cũng giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm Petadolex (3,4 ± 1,6 ngày ở mức nền xuống 1,7 ± 0,9 ngày sau 12 tuần) so với giả dược (3,0 ± 1,3 xuống 2,6 ± 1,2 ngày, P<0,05). Trong khi thời gian kéo dài và cường độ cơn migraine giảm có ý nghĩa thống kê ở tuần thứ 8 trong nhóm Petadolex (P<0,05), thì khác biệt so với giả dược lại không có ý nghĩa thống kê ở tuần thứ 12. Số triệu chứng kèm theo trung bình (ví dụ buồn nôn, nôn) giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm Petadolex so với giả dược (P<0,01). Không có biến cố bất lợi nào được báo cáo khi kết thúc thử nghiệm 12 tuần.
Thử nghiệm thứ hai phân bổ ngẫu nhiên 202 bệnh nhân migraine (tuổi 19–65) để nhận hoặc 50 mg Petadolex, 75 mg Petadolex, hoặc giả dược hai lần mỗi ngày trong 12 tuần, sau một giai đoạn khởi động 4 tuần lấy mức nền (Lipton và cộng sự, 2002). Tiêu chí đích chính là tần suất các cơn migraine trong mỗi bốn tuần, và tiêu chí này giảm 38 %, 44 %, 58 %, và 51 % ở bệnh nhân được điều trị bằng 150 mg/ngày Petadolex sau 1 (mức nền), 2, 3, và 4 tháng tương ứng. Nhóm dùng 100 mg/ngày có mức giảm 24 %, 37 %, 42 %, và 40 %, trong khi nhóm giả dược là 19 %, 26 %, 26 %, và 32 % tương ứng. Khác biệt điều trị giữa nhóm dùng 100 mg/ngày Petadolex và giả dược không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, những người dùng 150 mg/ngày có mức giảm có ý nghĩa thống kê về số cơn migraine trong 3 tháng điều trị so với giả dược (P<0,001). Số bệnh nhân có mức giảm 50 % tần suất cơn migraine trung bình mỗi tháng so với mức nền được coi là đáp ứng với điều trị. Tỷ lệ đáp ứng trung bình ở nhóm dùng 150 mg/ngày (68 %) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả dược (49 %) (P ≈ 0,05). Đánh giá trung bình trong ba tháng về cường độ đau đầu cũng nghiêng về nhóm Petadolex 150 mg/ngày so với giả dược (P=0,01). Tám mươi người tham gia báo cáo 131 biến cố bất lợi — 23 bệnh nhân ở nhóm giả dược và 29 cùng 28 bệnh nhân ở nhóm 100 mg và 150 mg tương ứng. Các biến cố bất lợi được báo cáo thường xuyên nhất ở bệnh nhân dùng Petadolex là các than phiền tiêu hoá, trong đó cảm giác bỏng rát là than phiền phổ biến nhất (được khoảng 20 % bệnh nhân dùng Petadolex báo cáo).
Tác dụng phụ hiếm gặp khi dùng dịch chiết không chứa PA và chủ yếu gồm các than phiền tiêu hoá nhẹ (buồn nôn, ợ hơi, và đau dạ dày), với các báo cáo hiếm về nôn, tiêu chảy, và phát ban da. Trong một báo cáo an toàn gần đây về dịch chiết thân rễ khoản đông chuẩn hoá, việc rà soát các biến cố bất lợi từ năm 1976 đến ngày 30 tháng 6 năm 2002 đã tìm thấy tổng cộng 75 báo cáo phản ứng bất lợi nghi ngờ từ Đức và 18 báo cáo tự phát từ các nước khác mà nhà sản xuất nhận được. Chỉ 19 báo cáo được xác định là có thể có liên quan nhân quả với việc dùng thuốc và 8 báo cáo là có lẽ có liên quan nhân quả với thuốc, sau khi đánh giá kỹ lưỡng theo các hướng dẫn về cảnh giác dược của Đức và các quy trình thao tác chuẩn. Một trường hợp viêm gan ứ mật được chẩn đoán là phản ứng quá mẫn với mối liên quan nhân quả có lẽ thuộc về khoản đông. Không nên dùng khoản đông trong thời kỳ mang thai hoặc cho con bú do thiếu các nghiên cứu an toàn, và cũng không nên dùng cho những người đã từng bị viêm gan hay các bệnh gan khác (Danesch và Rittinghausen, 2003).
Hầu như mọi chất có tác dụng làm đông vón protein và làm se đều có thể cải thiện triệu chứng của một tổn thương herpes. Vì vậy, những lời quảng bá kiểu “nước hoa Cologne chữa rộp môi thần kỳ” (Medical Tribune ngày 24 tháng 1 năm 1992) là hoàn toàn có thể tin được. Nước hoa Cologne gồm 90 % cồn.
Công thức: nước hoa Cologne 30,0 mL. Cách dùng: thấm và chấm ra ngoài lên vùng bị ảnh hưởng. Công thức thay thế: ethanol 90 % 30,0; tinh dầu sả 1 giọt. Cách dùng: thấm và chấm ra ngoài lên vùng bị ảnh hưởng.
Khi bôi lên các vùng viêm cấp và các vết thương nhỏ, các chất làm se làm săn và làm khô các lớp tế bào bề mặt, tạo thành một hàng rào bảo vệ chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn và làm dịu các triệu chứng viêm. Các chất làm se thảo dược chứa tannin là hoạt chất của chúng (xem Bảng 5.4).
Công thức mẫu cho eczema cấp: axit tannic 1,0 (đến 3,0); nước tinh khiết vừa đủ 100,0. Cách dùng: dùng ngoài; pha loãng với nước và đắp như một miếng gạc.
Công thức sau có thể dùng cho các lần ngâm hậu môn trong điều trị bệnh trĩ và các vết nứt, vết trợt vùng hậu môn – sinh dục: axit tannic 1,0 (bản quét in “,.0”); glycerol vừa đủ 100,0. Cách dùng: dùng ngoài; pha loãng 1:10 với nước.
Sáp jojoba, một sản phẩm thực vật, có thể được dùng thay cho spermaceti, loại nguyên liệu nay không còn sẵn có. Sáp này là một chất lỏng trong, màu vàng nhạt, có tính dầu, được ép từ hạt chín của cây bụi jojoba (Simmondsia chinensis). Một loại thuốc mỡ bảo vệ và làm mát cải biên, dùng thay cho thuốc mỡ làm dịu cũ được mô tả trong Dược điển Đức 10, có thể được bào chế như sau: sáp vàng, sáp jojoba (dạng lỏng), dầu lạc, nước tinh khiết vừa đủ; trộn đều và dùng ngoài. Số lượng của từng thành phần không đọc được trong bản quét — chỉ còn lại vài ký tự rời — nên công thức được nêu theo đúng thứ tự thành phần mà không kèm lượng.
Cồn xoa, được biết đến ở Đức với tên Franzbranntwein (nghĩa đen là “rượu chưng cất Pháp”), trước đây là một phụ phẩm của quá trình sản xuất cognac và nay được làm bằng cách trộn cồn đã pha loãng với tinh dầu hoặc cồn thuốc thơm. Sản phẩm này có nhiều công dụng trong điều trị đau và co thắt cơ. Một công thức dược phẩm cũ được nêu dưới đây: cồn thuốc thơm 0,4; cồn ethyl nitrit 0,5; cồn thuốc rhatany 6 giọt; ethanol (90 % thể tích) 100,0; nước cất vừa đủ 200,0.
Cồn thuốc rhatany (Krameria triandra và các loài K. khác, họ Krameriaceae) tạo cho sản phẩm màu cognac. Các sản phẩm hiện đại được bán trên thị trường (ở Đức) dưới tên Franzbranntwein có thể có màu xanh lá hoặc không màu. Chúng thường chứa tinh dầu quả bách xù, tinh dầu lá vân sam, tinh dầu thông lùn, menthol, long não, và thymol. Cả tinh dầu lẫn cồn đều có tác dụng gây sung huyết da (tăng sung huyết): cồn ở nồng độ cao hơn 50 % gây kích ứng da nhẹ và có tác dụng sát khuẩn. Cồn xoa được xoa vào da để gây sung huyết tại chỗ nhằm trị đau cơ và khớp, đau mỏi cơ, căng cơ, hoặc vết bầm; nó cũng được dùng trong y học thể thao và để xoa bóp mô liên kết. Cồn xoa của Đức được bán ở nhiều nồng độ khác nhau (38–45 % v/v) và có thể nguyên chất hoặc phối trộn với long não hay tinh dầu lá vân sam. Tại Hoa Kỳ, cồn xoa gồm ethanol 70 % đã biến tính hoặc isopropanol 70 %.
Các phương thuốc thảo dược được dùng như mô tả trong chương này được phân chia trong Rote Liste năm 2003 thành ba loại khác nhau dựa trên chỉ định của chúng: “Thuốc giảm đau và chống thấp khớp”, “Thuốc kháng viêm”, và “Thuốc da liễu”. Vì các chỉ định chồng lấn nhau, một số chế phẩm cúc La Mã trong Rote Liste cũng được liệt kê dưới mục “Thuốc tiêu hoá”.
Tài liệu dẫn (2737 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
Aertgeerts P, Albring M, Klaschka F, Nasemann T, Patzelt-Wenzler R, Rauhut K, Weigel B (1985) Vergleichende Prüfung von Kamillosan Creme gegeniiber steroidalen (0,25 % Hydrocortison, 0,75 % Fluocortinbutylester) und nichtsteroidalen (5 % Bufexamac) Externa in der Erhaltungstherapie von Ekzemerkrankungen. Z Hautkr 60: 270-277-
Ammon HPT (1996) Salai Guggal - Boswellia serrata: from a herbal to medicine to a specific inhibitor of leukotriene biosynthesis. Phytomedi cine 3: 67-70.
Ammon HPT, Kaul R (1992) Pharmakologie der Kamille und ihrer Inhaltsstoffe. Dtsch Apoth Z 132 (Suppl 27): 3-26.
Awang DVC (1998) Prescribing therapeutic feverfew (Tanacetum parthenium (1.) Schultz Bip., syn . Chrysanthemum parthenium (1.) Bernh.) Int. Med 1: 11-13
Bamford JTM (1985) Atopic eczema unresponsive to evening primrose oil (Linoleic and Gamma linolenic acids. J Am Acad Dermatol13: 959-965.
Baron R (2000) Capsaicin and nociception: from basic mechanisms to novel drugs . Lancet 356:
Bassett IB, Pannowitz DL, Barnetson RSC (1990) A comparative study of tea-tree oil versus ben zoyl peroxide in the treatment of acne. Med J Aust 153: 455-458.
Bernstein JE (1989) Topical capsaicin treatment of chronic postherpetic neuralgia . J Am Acad Dermatol 21 : 265-270.
Berth-Jones J, Brown A (1993) Placebo-controlled trial of essential fatty acid supplementation in atopic dermatitis. Lancet 341: 1557-60.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines . American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. (eds). (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council.
Bromm B, Scharein E, Darsow U, Ring J (1995) Effects of menthol and cold on histamine-induced itch and skin reactions in man. Neurosci Lett 187: 157-160.
Buck DS, Nidorf DM, Addino JG (1994) Comparison of two topical preparations for the treatment of onychomycosis: Melaleuca alternifolia (tea tree) oil and chlotrimazole. J Fam Pract 38: 601-605.
Budeiri D, Li Won Po D, Donan JC (1996) Is evening primrose oil of value in the treatment of premenstrual syndrome? Controlled Clin Trials 17: 60-8.
Capsaicin Study Group (1991) Treatment of painful diabetic neuropathy with topical capsaicin . A multicenter, double-blind, vehicle-controlled study. Arch Intern Med 151: 2225-2229.
Carson CF, Riley TV (1995) Antimicrobial activity of the major components of the essential oil of Melaleuca alternifolia. J Appl Bact 78: 264-269.
Chad DA (1990) Does capsaicin relieve the pain of diabetic neuropathy? Pain 42: 387-388.
Chrubasik S, Conradt C, Black A (2003) The quality of clinical trials with Harpagophytum pro cumbens. Phytomedicine. 10: 613-23
Chrubasik S, Eisenberg E, Balan E et al. (2000) Treatment of low back pain exacerbations with wil low bark extract: a randomized double-blind study. Am J Med 109: 9-14.
Chrubasik S, Enderlein W, Bauer R, Grabner W (1997) Evidence for antirheumatic effectiveness of Herba Urticae dioicae in acute arthritis: a pilot study. Phytomedicine 4: 105-108.
Chrubasik S, Junek H, Breitschwerdt H, Conradt CH, Zappe H (1999) Effectiveness of Harpagophytum extract WS 1531 in the treatment of exacerbation of low back pain: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. European Journal of Anaesthesiology 16: 118-129.
Chrubasik S, Künzel O, Model A, Conradt C, Black A (2001) Treatment of low back pain with a herbal or synthetic anti-rheumatic: a randomised controlled study. Willow bark extract for low back pain. Rheumatology 40: 1388-93.
Chrubasik S, Wink M (1998) Traditional herbal therapy for the treatment of rheumatic pain: preparations from devil's claw and stinging nettle. Pain Digest 8: 94-101.
Chrubasik S, Wink M (Hrsg) (1997) Rheumatherapie mit Phytopharmaka. Hippokrates Verlag Stuttgart.
Chrubasik S, Zimpfer CH, Schütt U, Ziegler R (1996) Effectiveness of Harpagophytum procum bens in treatment of acute low back pain. Phytomedicine 3: 1-10.
Danesch U, Rittinghausen R. Safety of a patented special butterbur root extract for migraine pre vention. Headache 2003; 43: 76-8.
De Weerdt GJ, Bootsman HPR, Hendriks H (1996) Herbal medicines in migraine prevention. Randomized double-blind placebo-controlled cross-over trial for a feverfew preparation. Phytomedicine 3: 225-230.
Deal CL (1991) Treatment of arthritis with topical capsaicin - a double-blind trial. Clinical Therapeutics 13: 383-395.
Del Beccaro MA (1994) Melaleuca oil poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 32: 461-4.
Donald J, Brown ND (2003) Standardized Butterbur Extract for Migraine Treatment: A Clinical Overview. HerbalGram 58: 18-19.
Drake HF, Harries AJ, Gamester RE, Justin D (1990) Randomized double-blind study of topical capsaicin for treatment of postherpetic neuralgia. Pain 5 (Suppl.): 58.
Edwards A, Atma-Ram A, Thin RN (1988) Podophyllotoxin 0,5 % VS, podophyllin 20 % to treat penile warts. Genetnourin Med 64: 263-265.
Ellison N, Loprinzi CL, Kugler J, Hatfield AK, Miser A, Sloan JA, Wender DB, Rowland KM, Molina R, Cascino TL, Vukov AM, Dhaliwal HS, Ghosh C (1997) Phase III placebo-controlled trial of capsaicin cream in the management of surgical neurpathic pain in cancer patients. Journal of Clinical Oncology 15: 2974-2980.
Erdős A, Fontaine R, Friehe H, Durand R, Poppinghaus T (1978) Beitrag zur Pharmakologie und Toxikologie verschiedener Extrakte sowie des Harpagosids aus Harpagophytum procumbens DC. Planta Med 34: 97-108.
Ernst E, Chrubasik S (2000) Phyto-antiinflammatories. A systematic review of randomized, place bo-controlled, double-blind trials. Rheumatic Disease Clinics of North America 1: 13-27.
Ernst E, Huntley A (2000) Tea tree oil: a systematic review of randomised clinical trials. Forsch Komplementarmed 7: 17-20.
ESCOP (2003) Monographs of the medicinal uses of plant drug. Thieme Stuttgart New York, 2003
Etzel R (1996) Special extract of Boswellia serrata (H 15) in the treatment of rheumatoid arthritis. Phytomedicine 3: 91-94.
Fleurentin J, Mortier F (1997) Entzündungshemmende und analgetische Wirkungen von Harpagophytum procumbens und H. zeyheri. In: Chrubasik S, Wink M (eds) Rheumatherapie mit Phytopharmaka, Hippokrates Verlag Stuttgart: 68-76.
Frohne D (1992) Solanum dulcamara L. - Der Bittersüße Nachtschatten. Portrait einer Arzneipflanze. Z Phythother 14: 337-342.
Gehring W, Bopp R, Rippke F, Gloor M (1999) Effect of topically applied evening primrose oil on epidermal barrier function in atopic dermatitis as a function of vehicle. Arzneim-Forsch/Drug Res 49(11): 635-642.
Göbel H, Fresenius J, Heinze A, Dworschak M, Soyka D (1996) Effektivitat von Oleum menthae pi peritae und von Paracetamol in der Therapie des Kopfschmerzes vom Spannungstyp. Nerven arzt 67: 672-681.
Göbel H, Heinze A, Ingwersen M, Niederberger U, Gerber D (2001) Effects of Harpagophytum procumbens LI 174 (devil's claw) on sensory, motor und vascular muscle reagibility in the treatment of unspecific back pain. Schmerz 15: 10-18.
Göbel H, Schmidt G, Dworschak M, Stolze H, Heuss D (1995a) Essential plant oils and headache mechanisms. Phytomedicine 2: 93-102.
Göbel H, Schmidt G, Soyka D (1994) Effect of peppermint and eucalyptus oil preparations on neu rophysiological and experimental algesimetric headache parameters. Cephalalgia 14: 228-234.
Göbel H, Stolze H, Dworschak M, Heinze A (1995b) Oelum menthae piperitae: Wirkmechanismen und klinische Effektivitat bei Kopfschmerz vom Spannungstyp. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt:
Grossmann M, Schmidrams H (2000) An extract of Petasites hybridus is effective in the prophy laxis of migraine. Int J Clin Pharmacol Ther 38: 430-5.
Gupta I, Parmar A, Malhotra P, Singh GB, Lüdtke R, Safayhi H, Ammon HPT (1997) Effects of Boswellia serrata gum resin in patients with ulcerative colitis. Eur J Med Rs 2: 37-43.
Hänsel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1992) Hagers Handbuch der pharmazeutischen Pra xis. 5th Ed., Vol. 4, Drogen A-D. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York: 817-831 (a); 342-357 (b); 272-280 (c); 660-680 (d).
Hänsel R, Keller K, Rimpler H, Schneider G (1993) Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. 5th Ed., Vol. 5, Drogen E-O. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York: 367-384 (a); 929-936 (b); 476-479 (c); 747-750 (d).
Hausen HM, Busker E, Carle R (1984) Über das Sensibilisierungsvermögen von Compositen-Arten. VII. Experimentelle Untersuchungen mit Auszügen und Inhaltsstoffen von Chamomilla recutita L. Rauschert und Anthemis cotula L., Planta Med 50: 229-234.
Holzer I (1992) Dulcamara-Extrakt bei Neurodermitis und chronischem Ekzem. Ergebnisse einer klinischen Prüfung. Jatros Dermatologie 6: 32-36.
Hörmann HP, Korting HC (1994) Evidence for the efficacy and safety of topical herbal drugs in dermatology: Part I: Anti-inflammatory agents. Phytomedicine 1: 161-171.
Hörmann HP, Korting HC (1995) Allergic acute contact dermatitis due to Arnica tincture self- medication. Phytomedicine 4: 315-317. .
Isaac O (1992) Die Ringelblume. Botanik, Chemie, Pharmakologie, Toxikologie, Pharmazie und therapeutische Verwendung. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Jakovlev V, Isaac O, Flaskamp E (1983) Pharmakologische Untersuchungen von Kamillen-Inhaltsstoffen. VI. Untersuchungen zur antiphlogistischen Wirkung von Chamazulen und Matricin. Planta Med 49: 67-73-
Johnson ES, Kodam NP, Hylands DM, Hylands PJ (1985) Efficacy of feverfew as prophylactic treat ment of migraine. Br Med J 291: 569-573-
Jorken S, Okpanyi SN (1996) Pharmakologische Grundlagen pflanzlicher Antirheumatika. In: Loew D, Rietbrock N (eds) Phytopharmaka II, Forschung und klinische Anwendung. Stein kopff, Stuttgart: 115-126.
Kimmatkar N, Thawani V, Hingorani L, Khiyani R (2003) Efficacy and tolerability of Boswellia ser rata extract in treatment of osteoarthritis of knee - a randomized double-blind placebo-con trolled trial. Phytomedicine 10: 3-7.
Knoch HG (1991) Hämorrhoiden I. Grades: Wirksamkeit einer Salbe auf pflanzlicher Basis. Miinch Med Wschr 31/32: 481-484.
König D, Berg A, Keul J, Schäfer W, Zahradnik HP (1999) Pravention und Therapie mit essentiellen Fettsauren. Bedeutung der Gamma-Linolensaure für die Pathogenese von prämenstruellem Syndrom, Migräne und Präeklampsie. Schweiz Zschr GanzheitsMedizin 11: 130.
Korting HC, Schader-Korting M, Hart H, Laux P, Schmid M (1993) Anti-inflammatory activity of hamamelis distillate applied topically to the skin. Influence of vehicle and dose. Eur J Clin Pharmacol 44: 315-318.
Korting HC, Schader-Korting M, Klovekorn W, Klovekorn G, Martin C, Laux P (1995) Comparative efficacy of hamamelis distillate and hydrocortisone cream in atopic exzema. Eur J Clin Phar macol48: 461-465.
Lampert ML, Andenmatten C, Schaffner W (1998) Mahonia aquifolium (Pursh) Nutt. Zeitschrift flir Phytotherapie 19: 197-128.
Laux P, Oschmann R (1993) Die ZaubernuB - Hamamelis virginiana L. Z Phytother 14: 155-166.
Lecomte A, Costa JP (1992) Harpagophytum dans l'arthrose. Etude en double insu contre placebo. 370 2 Le magazine: 27-30.
Lipton RB, Göbel H, Wilkes K, Mauskop A (2002) Efficacy of Petasites (an extract from Petasites rhizome) 50 and 75 mg for prophylaxis of migraine: Results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Neurology 58 (SUPpl3): A472
Loew D (1997) Capsaicinhaltige Zubereitungen - Pharmakologie und klinische Anwendung. In: Chrubasik S, Wink M (eds) Rheumatherapie mit Phytopharmaka. Hippokrates Verlag Stuttgart: 149-160.
Loew D (1997) Pharmakologie und klinische Anwendung von capsaicinhaltigen Zubereitungen. Zeitschrift für Phytotherapie 18: 332-340.
Loew D, Mollerfeld J, Schrodter A et al. (2001) Investigations on the pharmacokinetic properties of Harpagophytum extracts and their effect on eicosanoid biosynthesis in vitro ex vivo. Clin Pharmacol Ther 69: 356-364.
Maiche AG, Grohn P, Mäki-Hokkonen H (1991) Effect of chamomile cream and almond ointment of acute radiation skin reaction. Acta Oncol30: 395-396.
Manku MS, Horrobin DF, Morse NL et al (1984) Essential fatty acids in the plasma phospholipids of patients with atopic eczema. Br J Dermatoluo: 643-648.
Mennet-von Eiff M, Meier B (1995) Phytotherapie in der Dermatologie. 9. Schweizerische Tagung für Phytotherapie. Z Phytother 17: 201-210.
Michler B, Arnold CG (1996) Pyrrolizidinalkaloide in Beinwellwurzeln. Deutsche Apotheker Zeitung 136: 2447-2452.
Morse PF, Horrobin DF, Manku MS, Stewart JCM, Allen R, Littlewood S, Wright S, Burton J, Gould DJ, Holt PJ, Jansen CT, Mattila L, Meigel W, Dettke TH, Wexler D, Guenther L, Bordoni A, Patrizi A (1989) Meta-analysis of placebo-controlled studies of the efficacy of Epogam in the treat ment of atopic eczema. Relationship between plasma essential fatty acid changes and clinical response. Br J Dermatoll21: 75-90.
Murphy JJ, Heptinstall S, Mitchell JRA (1988) Randomized double-blind placebo-controlled trial of feverfew in migraine prevention. Lancet ii: 189-192.
Nissen HP, Blitz H, Kreysel HW (1988) Profilometrie, eine Methode zur Beurteilung der thera peutischen Wirksamkeit von Kamillosan-Salbe. Z Hautkr 63: 184-190.
Obertreis B, Teuscher T, Behnke B, Schmitz H (1997) Pharmakologische Wirkungen des Brennes selbllitterextraktes IDS 23. In: Chrubasik S, Wink M (Hrsg) Rheumatherapie mit Phytophar maka, Hippokrates Verlag Stuttgart: 90-96.
Olson C (1997) Australian Tea Tree Oil Guide. Kali Press, Pagosa Springs, Colorado, p 12.
Palevitch D, Earon G, Carasso R (1997) Feverfew (Tanacetum parthenium) as a prophylactic treat ment for migraine: a double-blind placebo-controlled study. Phytother Res u: 508-5U.
Patrick KFM, Kumar S, Edwardson PAD, Hutchinson JJ (1996) Induction of vascularisation by an aqueous extract of the flowers of Calendula officinalis L. the European marigold. Phytomedicine 3: u-18.
Pattrick M, Heptinstall S, Doherty M (1989) Feverfew in rheumatoid arthritis: a double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 48: 547-549.
Pittler MH, Vogler BK, Ernst E (2000) Efficacy of feverfew for the prevention of migraine (Con chraine Review). In: The Conchrane Library Issue 3,2000. Oxford: Update Software.
Ramm S, Hansen C (1997) Brennesselblätter-Extrakt: Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Ar throse und rheumatischer Arthritis. In: Chrubasik S, Wink M (Hrsg) Rheumatherapie mit Phy topharmaka, Hippokrates Verlag Stuttgart: 97-106.
Rubel DM, Freeman S, Southwell IA (1998) Tea tree oil allergy: What is the offending agent? Report of three cases of tea tree oil allergy and review of the literature. Aust J Dermatol39: 244-7.
Shao Y, Ho CT, Chin CK, Badmaev V, Ma W, Huang MT (1998) Inhibitory activity of boswellic acids from Boswellia serrata against human leukemia HL-60 cells in culture. Planta Med 64: 328-331.
Saller R, Berger T, Reichling J, Harkenthal M (1998) Pharmaceutical and medicinal aspects of Australian tea tree oil. Phytomedicine 5: 489-95.
Scheffler NM (1991) Treatment of painful diabetic neuropathy with Capsaicin 0.075 %. J Am Pod Med Ass 81: 288-293.
Schempp CM, Windeck T, Hezel S, Simon JC (2003) Topical treatment of atopic dermatitis with St. John's wort cream - a randomized, placebo-controlled, double-blind half-side comparison. Phytomedicine 10 Suppl 4: in press 31-37.
Schempp CM, Winghofer B, Lüdtke R et al. (2000) Topical application of St. John's Wort (Hypericum perforatum L.) and of its metabolite hyperforin inhibits the allostimulatory capacity of epi dermal cells. Br J Dermatol 142: 979-84.
Schilcher H (Hrsg) (1987) Die Kamille. Handbuch für Ärzte, Apotheker und andere Naturwissen schaftler. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Schmelz H, Hämmerle HD, Springorum HW (1997) Analgetische Wirkung eines Teufelskrallen wurzel-Extraktes bei verschiedenen chronisch-degenerativen Gelenkerkrankungen. In: Chru basik S, Wink M (eds) Rheumatherapie mit Phytopharmaka. Hippokrates Verlag Stuttgart:
Schmid BM (1998) Behandlung von Cox- und Gonarthrosen mit einem Trockenextrakt aus Salix purpurea x daphnoides. Placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Kinetik, Wirksamkeit und Vertraglichkeit von Weidenrinde. Dissertation der Fakultat fur Chemie und Pharmazie der Eberhard- Karls- Universitat Tubingen.
Schnitzer TH, Morton C, Coker S, Flynn P (1992) Effectiveness of reduced applications of topical capsaicin (0.025 0/0) in osteoarthritis. Arthritis and Rheumatism 35: 123.
Singh GB, Singh S, Bani S (1996) Anti-inflammatory actions of boswellic acids. Phytomedicine 3:
Sorkin B (1980) Hametum-Salbe, eine kortikoidfreie antiinflammatorische Salbe. Phys Med Rehab 21: 53-57.
Steffen C, Menzel J (1983) Enzymabbau von Immunkomplexen. Z Rheumatol 42: 249-255.
Stewart JCM, Morse PF, Moss M, Horrobin DF, Burton JL, Douglas WS, Gould DJ, Grattan CEH, Hindson TC, Anderson J, Jansen CT, Kennedy CTC, Lindskow R, Strong AMM, Wright S (1991) Treatment of severe and moderately severe atopic dermatitis with evening primrose oil (Epo gam): a multi-centre study. Journal of Nutritional Medicine 2: 9-15.
Tandan R (1992a) Topical Capsaicin in painful diabetic neuropathy. Diabetes Care 15: 8-18.
VanEimeren W, Biehl G, Tuluweit K (Hrsg) (1994) Therapie traumatisch verursachter Schwel lungen. Adjuvante systemische Therapie mit proteolytischen Enzymen. Georg Thieme Verlag Stuttgart New York.
Vogler BK, Ernst E (1999) Aloe vera: a systematic review of its clinical effectiveness. Br J Gen Pract 49: 823- 8.
Vogler BK, Pittler MH, Ernst E (1998) Feverfew as a preventive treatment for migraine: a system atic review. Cephalgia 18: 704-B.
Vogt HI, Tausch I, Wiibling RH, Kaiser PM (1991) Melissenextrakt bei Herpes simplex. Allgemein arzt 14: 832-84l.
Watson CPN, Evans RJ, Watt VR (1988) Postherpetic neuralgia and topical capsaicin. Can J Neurol Sci 15: 197.
Wegener T (1998) Die Teufelskralle (Harpagophytum procumbens DC) in der Therapie rheuma tischer Erkrankungen. Zeitschrift fur Phytotherapie 19: 284-294.
Wegener T (2000) Devil's Claw: From African Traditional Remedy to Modern Analgesic and Antiinflammatory. HerbalGram 50: 47-54.
Wenzel P, Wegener T (1995) Teufelskralle. Ein pflanzliches Antirheumatikum. Dtsch Apoth Z 135 (13): 1131-1144.
Whitaker DK, Cilliers J, de Beer C (1996) Evening primrose oil (Epogam) in the treatment of chronic hand dermatitis: disappointing therapeutic results. Dermatology 193: 115-20.
Wiesenauer M, Lüdtke R (1996) Mahonia aquifolium in patients with psoriasis vulgaris: an intra individual study. Phytomedicine 3: 231-235.
Wildfeuer A, Neu IS, Safayhi H, Metzger G, Wehrmann M, Vogel U, Ammon HPT (1998) Effects of bosweUic acids extracted from an herbal medicine on the biosynthesis of leukotrienes and the course of experimental autoimmune encephalomyelitis. Arzneimittel-Forschung/Drug Res 48:
Willuhn G (1995) Phytopharmaka in der Dermatologie. Z Phytother 16: 325-342.
V. Schulz & cs. · bản gốc tr. 397–432
Các phương thuốc thảo dược ăn khớp rất tự nhiên với hệ y học tự nhiên và toàn diện. Vì vậy, không phải mọi thầy thuốc và người không chuyên đều tán thành cách tiếp cận chia tách theo cơ quan mà cuốn sách này đang theo. Thật vậy, có hai nhóm thuốc thảo dược không lọt vào được một sơ đồ định hướng theo giải phẫu: các adaptogen và các chất kích thích miễn dịch. Adaptogen là những chất được cho là làm tăng sức đề kháng của cơ thể với các yếu tố gây stress về thể chất, hoá học, và sinh học. Các chất kích thích miễn dịch là những chất hoạt hoá các cơ chế phòng vệ không đặc hiệu của cơ thể chống lại các sinh vật gây bệnh, đặc biệt là các tác nhân gây bệnh do virus và vi khuẩn.
Cuộc đời của mỗi con người được đánh dấu bằng những giai đoạn có nhu cầu thể chất và tâm lý gia tăng. Những stress lặp lại kiểu này nói chung không có hại và thậm chí còn có lợi cho sức khoẻ, miễn là chúng nằm trong giới hạn có thể xử lý được. Nhưng mức độ dung nạp với những stress này thay đổi rất nhiều từ người này sang người khác. Ngoài ra, mỗi cá nhân đều chịu một chu kỳ sống trong đó khả năng dung nạp stress nói chung đạt mức tối đa vào khoảng 20 đến 30 tuổi. Người ta ước tính rằng đến tuổi 70, khả năng dung nạp stress giảm đi khoảng một nửa (Hofecker, 1987). Những stress đỉnh điểm mà một người trẻ khoẻ mạnh xử lý dễ dàng lại có thể trở nên phá vỡ cân bằng ở một người suy yếu do tuổi tác hay bệnh tật. Dạ dày bị kích thích, loét dạ dày, và đại tràng bị kích thích chỉ là vài trong số những rối loạn thứ phát có thể nảy sinh do những stress đỉnh điểm này.
Các hội chứng thích nghi không chỉ được quan sát trong thực hành y khoa hàng ngày mà còn đã được nghiên cứu trên nhiều mô hình động vật. Selye (1946) đã cho thấy trong nghiên cứu kinh điển của mình rằng việc đã từng tiếp xúc với một yếu tố gây stress có thể làm tăng sức đề kháng không chỉ với chính yếu tố đó mà còn với các tác nhân độc hại khác. Ví dụ, trên chuột cống, người ta thấy rằng việc trước đó đã tiếp xúc với các yếu tố gây stress khác nhau như nóng, lạnh, gắng sức, hay chấn thương đã ngăn được tình trạng viêm manh tràng thường được gây ra bởi việc tiêm histamin vào tĩnh mạch. Việc trước đó tiếp xúc với các yếu tố gây stress tâm lý cũng làm cho chuột cống đề kháng hơn với những thách thức như tiêm papain, chất thường gây hoại tử cơ tim ở mức tử vong (Bajusz và Selye, 1960).
Người ta biết rằng các ảnh hưởng của hormone đóng vai trò chính trong bệnh sinh của các bệnh thích nghi. Ví dụ, chuột cống nói chung miễn nhiễm với nhiễm trùng do Mycobacterium tuberculosis nhưng lại trở nên cảm nhiễm khi được điều trị bằng cortison ở liều ức chế miễn dịch (20 mg/ngày). Khi hormone somatotropin (6 mg/ngày) được dùng đồng thời với các liều cortison, các động vật vẫn giữ được miễn dịch với nhiễm trùng M. tuberculosis (Schole và cộng sự, 1978). Điều này dẫn các tác giả đến kết luận rằng những hormone như cortison, với tiết lượng tăng lên bởi các kích thích gây stress, có thể tác động hiệp lực với các hormone khác để duy trì hằng định nội môi khi nồng độ của các hormone liên quan đến stress có một tương quan xác định với nồng độ của các hormone khác.
Một số chất có nguồn gốc vi sinh (Farrow và cộng sự, 1978; Kaemmerer và Kietzmann, 1983) hoặc nguồn gốc thực vật (Brekhman và Dardymov, 1969; Ciplea và Richter, 1988; Wagner và cộng sự, 1994) đã cho thấy tác dụng adaptogen trên động vật thực nghiệm. Phần lớn các tác dụng này được đo trên động vật sống, khoẻ mạnh, và khác biệt so với nhóm đối chứng chỉ có ý nghĩa thống kê ở những động vật đã được cho tiếp xúc với các stress khác nhau. Tác dụng chống stress không đặc hiệu đối với bản chất của stress, tức là tác dụng không phụ thuộc vào việc stress là nhiễm trùng, độc chất, bức xạ, chấn thương, hay có bản chất thể chất hoặc tâm lý. Cơ chế nền tảng của tác dụng này chưa được làm sáng tỏ trên động vật cũng như trên người. Theo lập luận của Selye, có thể giả định rằng những chất như vậy giúp cơ thể đối phó với các tình huống gây stress bằng cách mở rộng giai đoạn thích nghi trong khi làm chậm hoặc ngăn ngừa giai đoạn kiệt sức.
Rễ nhân sâm và các chế phẩm từ nhân sâm đã có một vị trí vững chắc trong các nghệ thuật chữa bệnh truyền thống của vùng đông Á hơn 2000 năm nay. Hơn nữa, nhân sâm có lẽ đã tạo ra khối lượng tài liệu khoa học lớn nhất từng được công bố về một vị thuốc. Hai công trình khảo sát về nhân sâm đã trích dẫn và tóm tắt không ít hơn 482 (Plöss, 1988) và 151 (Sonnenborn và Proppert, 1990) sách và bài báo về việc dùng dược liệu này. Một cuốn sách gần đây tóm tắt rất chi tiết khối tài liệu hoá học, độc tính học, dược lý học và lâm sàng đang lớn lên về sâm châu Á và các ginsenosid (Court, 2000).
Loài Panax ginseng là nguồn của rễ sâm châu Á. Nhân sâm nguyên sản ở Triều Tiên và Trung Quốc, mọc ở độ cao khoảng 1000 m, nhưng ngày nay cực kỳ hiếm trong tự nhiên. Khi nhu cầu về cây này tăng lên (với những người tiêu dùng trong đó có cả triều đình Trung Hoa), những đồn điền nhân sâm đầu tiên đã được lập cách đây khoảng 800 năm (Hyo-Won và cộng sự, 1987). Ngày nay cây được trồng ở Triều Tiên, Trung Quốc, và miền đông Siberia. Panax ginseng là một cây thân thảo lâu năm (họ Araliaceae) với rễ mập, màu vàng nhạt, thường phân nhiều nhánh, có mùi thơm và vị đắng ngọt. Cây rễ cần khoảng 6 năm để trưởng thành (dù phần lớn nhân sâm trồng được thu hoạch ở 4 năm), thân cao 60–80 cm.
Bột và dịch chiết nhân sâm được làm từ rễ khô, chứa 2–3 % saponin glycosid được gọi là ginsenosid. Ít nhất 30 ginsenosid đã được xác định về mặt hoá học và được đặt những ký hiệu riêng (chữ R theo sau là một chữ cái nhỏ viết dưới, và thường kèm thêm một chữ số, ví dụ Rc, Rg1). Sâm Mỹ (P. quinquefolius) nguyên sản ở miền đông Bắc Mỹ và được trồng ở Hoa Kỳ cùng Canada. Gần như toàn bộ sản lượng được xuất sang Trung Quốc, nơi loại sâm này rất được ưa chuộng; hiện nay nó cũng được trồng rộng rãi tại đó. Rễ của các loài khác nhau được phân biệt nhờ kiểu hình saponin khác nhau. Nhân sâm còn chứa khoảng 0,05 % các chất bay hơi tan trong ether (tinh dầu) (Obermeier, 1980; Youn, 1987; Sonnenborn và Proppert, 1990). Trong các mục sau đây, phần thảo luận chỉ giới hạn ở các nghiên cứu về sâm châu Á.
Đã có hàng tập sách viết về tác dụng của dịch chiết nhân sâm và các saponin nhân sâm (ginsenosid). Trong số các tác dụng được chứng minh bằng thực nghiệm trên động vật có: tác dụng kích thích thần kinh trung ương; tác dụng bảo vệ chống lại nhiều tác nhân gây hại khác nhau như bức xạ ion hoá, nhiễm trùng, và độc chất (muối chì, alloxan); bảo vệ khỏi các stress thể chất và tâm lý gây kiệt sức; tác dụng lên chuyển hoá carbohydrat và lipid cũng như lên sinh tổng hợp RNA và protein; và tác dụng kích thích miễn dịch. Rất khó rút ra bất kỳ suy luận nào từ những nghiên cứu này về hiệu quả của nhân sâm ở người. Cả cách dùng thuốc (thường là đường màng bụng) lẫn liều dùng đều không thể so sánh với việc dùng nhân sâm thông thường ở người. Dịch chiết nhân sâm tác động lên hệ vi khuẩn đường ruột của người bằng cách thúc đẩy sự phát triển của vi khuẩn bifidus trong khi ức chế chọn lọc một số chủng clostridia nhất định (Ahn và cộng sự, 1990). Các tác dụng đồng hoá (thúc đẩy tăng trưởng) quan sát thấy trong các thử nghiệm trên động vật cũng có thể là kết quả của những ảnh hưởng gián tiếp của nhân sâm lên hệ vi khuẩn đường ruột.
Các nghiên cứu độc tính cấp đã được thực hiện trên chuột nhắt và chuột cống, và các nghiên cứu độc tính từ cấp đến mạn (20–180 ngày) đã được tiến hành trên chuột cống, gà, và lợn lùn. Nhân sâm đã được thử về khả năng gây quái thai trên chuột cống và thỏ mang thai, và về khả năng gây đột biến (gây ung thư) bằng test Ames. Không nghiên cứu nào trong số này cho thấy bằng chứng về nguy cơ độc tính gia tăng (Plöss, 1988).
Kết quả của tổng cộng 37 nghiên cứu lâm sàng đã được công bố trong khoảng từ 1968 đến 1990, trong đó 22 nghiên cứu thuộc giai đoạn 1980–1985. Mười lăm nghiên cứu có đối chứng, và tám nghiên cứu mù đôi. Các nghiên cứu bao trùm tổng cộng 2562 trường hợp, gồm 973 người khoẻ mạnh (19 nghiên cứu), trong đó 238 người là vận động viên, 943 bệnh nhân cao tuổi (7 nghiên cứu), 527 bệnh nhân có các rối loạn chuyển hoá khác nhau (5 nghiên cứu), và tổng cộng 159 phụ nữ sau mãn kinh (2 nghiên cứu). Thời gian điều trị thông thường là 60–120 ngày. Các chế phẩm rễ dạng bột được dùng với liều 400–1200 mg/ngày và các chế phẩm dịch chiết với liều 200–600 mg/ngày.
Khi đánh giá kết quả của các nghiên cứu này, người ta thấy rằng đối tượng ở 13 nghiên cứu (1572 trường hợp) có cải thiện về tâm trạng trong thời gian điều trị bằng chế phẩm nhân sâm. Mười bảy nghiên cứu (846 trường hợp) cũng cho thấy cải thiện về thành tích thể chất. Cải thiện về thành tích trí tuệ được báo cáo trong 11 nghiên cứu, và cải thiện nhiều thông số chuyển hoá khác nhau được ghi nhận trong 10 nghiên cứu khác. Tất cả các nghiên cứu đều nhấn mạnh sự vắng mặt hoặc gần như vắng mặt của các tác dụng phụ liên quan đến điều trị bằng nhân sâm. Chỉ có một trường hợp nhịp tim nhanh được báo cáo. Kết quả chỉ được đánh giá về mặt thống kê trong khoảng một nửa số nghiên cứu. Nhìn chung, khó có khả năng thiết kế và cách tiến hành của những nghiên cứu này đáp ứng các chuẩn mực khoa học hiện hành (các tổng quan nghiên cứu trong Plöss, 1988; Sonnenborn và Proppert, 1990; WHO, 1999; Blumenthal và cộng sự, 2003). Một tổng quan hệ thống chỉ xác định được một vài nghiên cứu chất lượng cao cho thấy bằng chứng về tăng thành tích thể chất và nhận thức với nhân sâm (Vogler und Pittler, 1999). Ở phía ngược lại là những nghiên cứu gần đây, trong đó không thể chứng minh được sự gia tăng thành tích thể chất với nhân sâm, ít nhất là trên người tình nguyện trẻ, khoẻ mạnh (Engels và cộng sự, 1996; Morris và cộng sự, 1996; Allen và cộng sự, 1998; Bahrke và Morgan, 2000). Một bài báo gần đây cho rằng việc dùng nhân sâm trong y học cổ truyền Trung Quốc (TCM) và trong các nghiên cứu dược lý ở Trung Quốc được dùng liều cao hơn đáng kể so với liều thông thường trong các thử nghiệm lâm sàng phương Tây (tức khoảng 200 mg mỗi ngày dịch chiết chuẩn hoá 4 phần trăm ginsenosid), và vì vậy một số thử nghiệm phương Tây cho kết quả âm tính có thể sẽ cho kết quả tích cực hơn ở liều cao hơn (Dharmananda, 2002). Có vẻ như cần có thêm các thử nghiệm lâm sàng thử nhân sâm ở nhiều mức liều khác nhau.
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1991 về rễ nhân sâm nêu rằng dược liệu này được dùng “như một thuốc bổ để tiếp sức và tăng cường trong những lúc mệt mỏi và suy nhược, khi khả năng làm việc và tập trung giảm sút”, và như một phương tiện hỗ trợ giai đoạn dưỡng bệnh (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều hàng ngày được khuyến nghị là 1–2 g dược liệu thô. Liều 200–600 mg/ngày được khuyến nghị cho các dịch chiết, dựa trên kết quả của các nghiên cứu lâm sàng. Ủy ban khuyến nghị giới hạn thời gian điều trị trong 3 tháng, vì không thể loại trừ khả năng có tác dụng giống hormone hoặc gây cảm ứng hormone. Những báo cáo về khả năng gây nghiện, tăng huyết áp, bồn chồn, mất ngủ, và tăng ham muốn tình dục (Palmer và cộng sự, 1978; Siegel, 1979, 1980) nay đã bị bác bỏ hoàn toàn. Ví dụ, nghiên cứu của Siegel (1979) không có đối chứng và các “tác dụng bất lợi” chỉ được tìm thấy ở 10 phần trăm (14 người) trong tổng số 133 đối tượng. Các tác dụng bất lợi được cho là gắn với việc dùng các sản phẩm không đồng nhất khác nhau mà người ta gọi chung là “nhân sâm” đều liên quan đến việc dùng đồng thời một lượng lớn caffein; những tác dụng bất lợi như vậy — bồn chồn, dễ cáu, mất ngủ, tăng huyết áp, tiêu chảy buổi sáng — đều liên quan đến việc thường xuyên dùng một lượng tương đối lớn caffein (Blumenthal, 1991). Một tổng quan hệ thống và phân tích gần đây về các thử nghiệm lâm sàng đã công bố cùng các phản ứng bất lợi và những tương tác dược liệu – thuốc được cho là có — gồm 82 thử nghiệm lâm sàng về nhân sâm như một đơn chất (phần lớn là dịch chiết chuẩn hoá) và 64 nghiên cứu về các chế phẩm phối hợp nhân sâm, cộng thêm 2 nghiên cứu dịch tễ học — đã kết luận rằng việc dùng sâm châu Á được dung nạp tốt, với phần lớn tác dụng bất lợi ở mức nhẹ và có hồi phục, dù đã có báo cáo về một số biến cố nghiêm trọng (Coon và Ernst, 2002). Các tác giả cho rằng do khó xác lập quan hệ nhân quả, do thiếu dữ liệu được thu thập chặt chẽ về các phản ứng bất lợi, do việc thường dùng nhân sâm phối hợp với các thành phần khác, và do khả năng nhiễm tạp, pha trộn, và dán nhãn sai ở một số sản phẩm nhân sâm thương mại trong quá khứ, nên thông tin đã công bố về biến cố bất lợi cần được diễn giải một cách thận trọng.
Hơn nữa, cần lưu ý rằng mọi báo cáo trước đây về tác dụng bất lợi liên quan đến việc dùng nhân sâm (ví dụ Siegel, 1979) đều xuất phát từ các nước nói tiếng Anh, nơi các chế phẩm nhân sâm được bán như thực phẩm (tức thực phẩm bổ sung) và trước đây không chịu sự kiểm soát về chất lượng hay liều lượng, so với những chuẩn mực nghiêng về dược phẩm hơn mà các nước như Đức và Thuỵ Sĩ áp dụng cho nhân sâm (Plöss, 1988; Sonnenborn, 1990; WHO, 1999).
Dược liệu này, thường được gọi là “sâm Siberia” nhưng tốt hơn nên gọi là eleuthero, gồm rễ khô của Eleutherococcus senticosus, một cây bụi thuộc họ Araliaceae cao 2–3 m; cây nguyên sản ở Siberia và miền bắc Trung Quốc, và có họ hàng thực vật với sâm châu Á (P. ginseng). (Tên gọi “sâm Siberia” nay không còn được phép dùng hợp pháp tại Hoa Kỳ, nơi thuật ngữ “eleuthero” phải được dùng trên các thực phẩm bổ sung thảo dược (Quốc hội khoá 107, 2002; Blumenthal, 2002). Cây bụi mảnh mai này được nhận biết nhờ những gai rất mảnh, hoá gỗ, dài khoảng 5 mm. Rễ khô của ngũ gia bì có vị cay nồng, thơm, hơi ngọt. Các glycosid lignan thuộc type liriodendrin và type coumarin, trong đó có isofraxidin, đã được xác định là những thành phần chính. Tuy nhiên, khác với nhân sâm thật, ngũ gia bì không phải là một loài Panax và chỉ chứa saponin ở nồng độ nhỏ (Bladt và cộng sự, 1990).
Rễ ngũ gia bì đã được thử nghiệm và phát triển ở Liên Xô cũ trong những năm 1960 như một chất thay thế cho nhân sâm. Các nghiên cứu dược lý ở đó đã chứng minh một tác dụng tương đương hoặc thậm chí vượt trội so với rễ nhân sâm (Brekhman và Dardymov, 1969). Do đó, rễ ngũ gia bì đã được ghi vào Dược điển Nga như một thuốc bổ từ những năm 1960. Nó cũng đã được dùng như một thuốc bổ thảo dược ở các nước phương Tây từ khoảng năm 1975.
Các nghiên cứu trên động vật về dịch chiết ngũ gia bì có thiết kế và kết quả tương đương với các thử nghiệm trên động vật về dịch chiết nhân sâm. Các nghiên cứu đã xác nhận tác dụng đồng hoá protein của cả dịch chiết (Kaemmerer và Fink, 1980; Zorikow và cộng sự, 1974) lẫn của thành phần liriodendrin tinh khiết (Ro và cộng sự, 1977). Những người khoẻ mạnh theo một phác đồ 4 tuần với 10 mL dịch chiết ba lần mỗi ngày (nhãn hiệu Eleu-Kokk) cho thấy sự gia tăng có ý nghĩa thống kê cao về các tế bào có thẩm quyền miễn dịch — chủ yếu là tế bào lympho T thuộc type helper/inducer, cộng thêm các tế bào độc tế bào và tế bào giết tự nhiên (NK) (Bohn và cộng sự, 1987). Tác dụng này được chứng minh bằng phương pháp đếm tế bào theo dòng chảy. Ý nghĩa của phát hiện này đối với việc dùng lâm sàng các dịch chiết ngũ gia bì vẫn chưa rõ ràng (Lovett và cộng sự, 1984; Pichler và cộng sự, 1985).
Trong một nghiên cứu, các vận động viên trẻ dùng dịch chiết ngũ gia bì trong 8 ngày (Asano và cộng sự, 1986; n = 6) cho thấy mức tăng có ý nghĩa thống kê về các thông số thành tích thể chất, trong khi một nghiên cứu khác (Dowling và cộng sự, 1996; n = 20) lại không cho thấy mức tăng như vậy. Hai nghiên cứu có đối chứng khác ghi nhận sự gia tăng thành tích nhận thức (Winther và cộng sự, 1997) và tác dụng bảo vệ chống nhiễm herpes simplex (Williams, 1995). Nhưng một đánh giá hệ thống trên toàn bộ các nghiên cứu có đối chứng đã không tìm thấy dữ liệu đủ để chứng minh hiệu quả cho bất kỳ chỉ định nào trong số này (Vogler và cộng sự, 1999). Có thể tìm thấy một tổng quan về nhiều công trình liên quan đến dược liệu học, dược lý học, và ứng dụng lâm sàng của ngũ gia bì trong Betti (2002) và Blumenthal và cộng sự (2003).
Chuyên khảo của Ủy ban E về Eleutherococcus senticosus khuyến nghị dùng dược liệu này cho cùng chỉ định như sâm châu Á, tức “như một thuốc bổ để tiếp sức và tăng cường trong những lúc mệt mỏi và suy nhược hoặc khi khả năng làm việc và tập trung giảm sút”, và như một phương tiện hỗ trợ giai đoạn dưỡng bệnh (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều hàng ngày được khuyến nghị là 2–3 g dược liệu thô hoặc một liều tương đương của chế phẩm dựa trên dịch chiết. Như với nhân sâm, Ủy ban khuyến nghị giới hạn việc dùng trong 3 tháng. Tăng huyết áp được nêu là chống chỉ định. Không có tác dụng phụ hay tương tác dược liệu – thuốc nào được biết.
Ashwagandha, còn được gọi là anh đào mùa đông, là rễ của Withania somnifera, họ Solanaceae. Đây có lẽ là vị thuốc nổi tiếng nhất trong số các dược liệu của Ayurveda. Đôi khi nó bị gọi nhầm là “sâm Ấn Độ” vì cách dùng trong dân gian tương tự cách dùng nhân sâm. Ashwagandha là một cây bụi nhỏ phân bố rộng khắp các vùng khô hơn của Ấn Độ. Nó được dùng rộng rãi như một adaptogen tại Hoa Kỳ, nhưng việc dùng như vậy gần như hoàn toàn dựa vào truyền thống Ấn Độ chứ không dựa vào khoa học. Nhiều alkaloid, carbohydrat, sterol, và các dầu béo cùng tinh dầu đã được phân lập từ rễ, nhưng không chất nào được liên kết trực tiếp với công dụng được cho là có. Ashwagandha đã nhiều lần được gọi là “sâm Ấn Độ” — một cách gọi thể hiện mức độ kính trọng và nhiều ứng dụng kiểu thuốc bổ của nó trong y học cổ truyền Ayurveda. Tuy nhiên, ashwagandha KHÔNG có họ hàng với nhân sâm thật (Panax spp.) vì nó thuộc họ Solanaceae, tức họ cà, trong khi Panax thuộc họ Araliaceae.
Một thử nghiệm lâm sàng mù đôi về ashwagandha trên 141 nam tình nguyện khoẻ mạnh, tuổi 50–59, đã được thực hiện trong một năm (Kuppurajan và cộng sự, 1980). Khi kết thúc, nhóm được điều trị được thấy có cải thiện có ý nghĩa thống kê về hemoglobin, hồng cầu, sắc tố melanin ở tóc, chiều cao khi ngồi, và giảm cholesterol huyết thanh so với nhóm đối chứng. Gần đây hơn, các tác dụng hạ đường huyết, lợi tiểu, và hạ cholesterol đã được tìm thấy trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trên 12 người (Andallu và Radhika, 2000).
Mishra và cộng sự (2000) đã tổng quan về Withania somnifera Dunal (ashwagandha) như một vị thuốc được dùng phổ biến trong y học Ayurveda. Nó là một thành phần trong nhiều công thức được kê cho nhiều tình trạng cơ xương khác nhau và như một thuốc bổ nói chung nhằm tăng năng lượng; cải thiện sức khoẻ tổng thể và tuổi thọ; và phòng bệnh ở vận động viên, người cao tuổi, và trong thời kỳ mang thai. Tổng cộng 58 bài báo đã được tìm thấy liên quan đến các đặc tính kháng viêm, chống ung thư, chống stress, chống oxy hoá, điều hoà miễn dịch, tạo máu (hình thành hồng cầu), và trẻ hoá của ashwagandha. Hiệu quả của ashwagandha trong nhiều tình trạng thấp khớp có thể một phần nhờ các đặc tính kháng viêm của nó, như đã được chứng minh trên các nghiên cứu động vật. Tuy nhiên, chỉ có một thử nghiệm lâm sàng được tìm thấy ủng hộ việc có thể dùng WS cho viêm khớp. Một số nghiên cứu động vật gợi ý hoạt tính chống ung thư cũng như làm tăng tác dụng của bức xạ của WS. Tuy vậy, không có nghiên cứu nào trên người nằm trong tổng quan này. Một số nghiên cứu động vật đã thấy rằng WS gây ra một trạng thái tăng đề kháng không đặc hiệu với stress, đo bằng sự gia tăng thời gian động vật có thể vận động; giảm mức tăng do stress của nitơ urê huyết, axit lactic máu, và phì đại tuyến thượng thận. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã thấy rằng dịch chiết rễ WS kích thích đáp ứng kháng thể tan máu (tạo đáp ứng miễn dịch trên hồng cầu) đối với hồng cầu người, cho thấy hoạt tính kích thích miễn dịch. Các tác giả kết luận rằng, dù kết quả của các nghiên cứu được tổng quan cho thấy triển vọng đối với việc dùng ashwagandha như một chất chữa bệnh đa dụng, tài liệu hiện có vẫn có một số hạn chế. Cần thêm nhiều thử nghiệm lâm sàng để ủng hộ việc dùng nó trong trị liệu, và việc thiếu các nghiên cứu độc tính có hệ thống là điều đáng lo, cũng như chất lượng kém của các nghiên cứu độc tính hiện có. Tuy vậy, xét việc ashwagandha đã là một trong những vị thuốc được tôn kính nhất và dùng rộng rãi nhất trong toàn bộ hệ thống Ayurveda suốt vài nghìn năm, có thể suy đoán một cách hợp lý rằng độ an toàn dài hạn tương đối của nó là có cơ sở.
Liều dùng hàng ngày thông thường của rễ khô dạng bột là 3–6 g. Độc tính ở liều trị liệu có vẻ tối thiểu. Tuy nhiên, liều cao rễ trên chuột nhắt (750 mg/kg mỗi ngày trong 15 ngày) đã gây các tác dụng phụ nghiêm trọng, gồm tiêu chảy, giảm cân nặng cơ thể, và tử vong (Divi và cộng sự, 1992). Một chuyên khảo toàn diện về hoá học, kiểm nghiệm chất lượng, dược lý học và độc tính học cũng như nghiên cứu lâm sàng về ashwagandha đã được công bố gần đây (Upton và Petrone, 2000).
Hoàng kỳ, tức rễ khô của Astragalus membranaceous, họ Fabaceae, được lấy từ một cây lâu năm cỡ trung bình nguyên sản ở các vùng khô hơn của miền bắc Trung Quốc và Mông Cổ. Hiện nay cây được trồng khắp thế giới. Dược liệu này có lịch sử lâu dài trong việc dùng ở Trung Quốc để bổ khí và tăng cường sức đề kháng của cơ thể. Vì vậy có thể xếp nó vào nhóm adaptogen.
Dù hoàng kỳ đã nổi lên như một trong những vị thuốc Trung Quốc quan trọng hơn trên thị trường Hoa Kỳ, công dụng được cho là có của nó chủ yếu dựa vào dân gian và các thực nghiệm in vitro hoặc trên động vật. Số ít nghiên cứu lâm sàng hiện có đều dùng dịch chiết theo đường tiêm truyền (một cách dùng không thể áp dụng cho các vị thuốc được bán như thực phẩm bổ sung, vốn không được phê duyệt như thuốc tại Hoa Kỳ) hoặc dùng đường uống phối hợp với các vị thuốc khác. Điều này khiến việc đánh giá trở nên khó khăn.
Hoạt tính mà cây có được cho là xuất phát từ một số saponin, các polysaccharid phức tạp, và có thể cả flavonoid. Những thực nghiệm gắn bất kỳ thành phần nào trong số này với các tác dụng cụ thể của hoàng kỳ thì vẫn còn thiếu. Liều dùng dược liệu trong y học cổ truyền Trung Quốc là 3–6 g rễ khô. Độ an toàn của hoàng kỳ ở liều thông thường không gắn với bất kỳ tác dụng bất lợi nào được quan sát (McKenna và cộng sự, 1998). Một tổng quan kỹ lưỡng về các thông số kiểm nghiệm chất lượng và về trị liệu học của hoàng kỳ đã được công bố gần đây (Upton và Petrone, 1999).
Vuốt mèo, hay uña de gato, gồm vỏ của hai loài thuộc chi Uncaria (họ Rubiaceae). Cả U. tomentosa lẫn loài hiếm hơn là U. guianensis đều là dây leo có gai, bản địa ở vùng nhiệt đới Nam Mỹ. Các cây này được thu hái rộng rãi ở vùng Amazonia để chuyển sang thị trường Hoa Kỳ và châu Âu.
Được dùng rộng rãi như một phương thuốc dân gian cho rất nhiều tình trạng khác nhau bởi người dân Nam Mỹ và những người di cư từ các nước đó, vuốt mèo hiện nay có lẽ được xếp đúng nhất vào nhóm adaptogen. Dù có một số bằng chứng in vitro và dược lý ủng hộ hoạt tính điều hoà miễn dịch, kháng viêm, chống đột biến, và chống ung thư của nó, chỉ có một vài thử nghiệm lâm sàng mang tính phê phán là có sẵn.
Tùy theo loại chế phẩm được nghiên cứu, một số lợi ích miễn dịch quan sát được của vuốt mèo rõ ràng do các alkaloid oxindol khác nhau mà nó chứa tạo ra. Nghiên cứu nay đã xác lập sự tồn tại của hai kiểu hoá học (chemotype) ở U. tomentosa. Một kiểu chứa chủ yếu các alkaloid oxindol năm vòng (POA, ví dụ pteropodin, isopteropodin, isomitraphyllin, v.v.). Những chất này đã cho thấy hoạt tính kích thích miễn dịch. Ở kiểu kia, các alkaloid oxindol bốn vòng (TOA) là rhynchophyllin và isorhynchophyllin chiếm ưu thế. Những chất này đã được chứng minh là đối kháng với tác dụng của các hợp chất năm vòng. Vì hai kiểu hoá học này giống hệt nhau về kiểu hình, phần lớn các chế phẩm vuốt mèo thương mại phổ biến có vẻ là những hỗn hợp không phân biệt, có thể không có ích lợi trị liệu. Nghiên cứu trên dịch chiết dựa trên POA gợi ý rằng sản phẩm có hiệu quả nên chứa không quá 0,02 % TOA (Reinhard, 1997). Tuy nhiên, một tổng quan chi tiết gần đây về tài liệu lâm sàng đã công bố và một phần chưa công bố về vuốt mèo (Blumenthal và cộng sự, 2003) xác định rằng có tới bốn loại chế phẩm khác nhau được tìm thấy trên thị trường, và một trong số đó — một dịch chiết nước của U. guaianensis không chứa POA cũng không chứa TOA — đã thể hiện tác dụng kháng viêm trên bệnh nhân thoái hoá khớp gối (Piscoya và cộng sự, 2001), cũng như một dịch chiết nước của U. tomentosa (C-Med) cho thấy tác dụng kháng viêm và điều hoà miễn dịch (Lamm và cộng sự, 2001; Sheng và cộng sự, 2001).
Đông trùng hạ thảo ở dạng hoang dã là quả thể nhỏ hình lưỡi của một loài nấm ký sinh, Cordyceps sinensis (Berk.) Sacc., họ Clavicipitaceae, mọc trên ấu trùng của các loài bướm, đặc biệt ở các vùng núi của Trung Quốc và Tây Tạng. Nó đã được dùng rộng rãi ở Trung Quốc như một thuốc chữa bách bệnh và thuốc bổ trong gần 250 năm.
Các quả thể có trong tự nhiên rất khan hiếm, nên một số chủng phân lập sợi nấm có khả năng phát triển hệ sợi trong môi trường nuôi cấy hoại sinh đã được thu được từ chúng. Những chủng này có hình thái rất khác nhau và đã được các nhà nấm học đặt những tên khoa học khác nhau. Chủng được dùng để sản xuất sản phẩm đông trùng hạ thảo thương mại bán tại Hoa Kỳ được định danh là Paecilomyces hepiali Chen (chủng CS-4). Hoạt tính của nấm rõ ràng nằm ở các phân đoạn polysaccharid và nucleosid, nhưng chưa thể có kết luận dứt khoát (Zhu và cộng sự, 1998).
Một số thử nghiệm lâm sàng với CS-4 trên nhiều tình trạng khác nhau đã được thực hiện ở Trung Quốc trên tổng cộng hơn 2000 bệnh nhân. Chất lượng của các nghiên cứu này, trong đó một số là mù, rất khác nhau. Zhang và cộng sự (1995) đã thực hiện một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược về tác dụng của 3 g CS-4 mỗi ngày trên 358 người cao tuổi có nhiều triệu chứng lão hoá khác nhau. So với giả dược, những bệnh nhân dùng CS-4 có cải thiện chủ quan có ý nghĩa thống kê về các triệu chứng mệt mỏi, không chịu được lạnh, chóng mặt, tiểu đêm nhiều lần, ù tai, giảm ham muốn tình dục, và hay quên.
Một nghiên cứu kéo dài 26 ± 3 tháng đã khảo sát hiệu quả của CS-4 như một phương pháp điều trị hỗ trợ trên bệnh nhân suy tim sung huyết (Chen, 1995). Ở 64 bệnh nhân, việc thêm 3–4 g CS-4 mỗi ngày đã dẫn đến cải thiện có ý nghĩa thống kê về chất lượng cuộc sống đo bằng các phương pháp chuẩn, so với những người chỉ được điều trị thông thường cho tình trạng này. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng khác đo mức tăng hiệu quả sử dụng oxy và hoạt tính dọn gốc tự do, cải thiện chức năng tình dục, và giảm lipid máu đã được Zhu và cộng sự (1998) tóm tắt. Cần lưu ý rằng toàn bộ các thử nghiệm lâm sàng về đông trùng hạ thảo cho đến nay đều xuất phát từ Trung Quốc; không có nghiên cứu nào được thực hiện ở châu Âu hay Hoa Kỳ.
Đông trùng hạ thảo được dùng như một adaptogen (thuốc bổ). Khoảng liều là 3–9 g mỗi ngày, dùng hoặc quả thể tự nhiên hoặc hệ sợi nấm nuôi cấy hoại sinh, hoặc liều tương đương tính theo dịch chiết. Tác dụng phụ thỉnh thoảng gặp gồm khô miệng, phát ban da, tiêu chảy, và buồn ngủ. Như với nhiều vị thuốc khác, nó có xu hướng ức chế kết tập tiểu cầu.
Rau má (Centella asiatica, đôi khi trong tài liệu vẫn còn được gọi bằng tên nhị thức cũ là Hydrocotyle asiatica) thuộc họ Apiaceae, gồm lá của một cây mảnh mai, bò lan, mọc ở các vùng nhiệt đới đầm lầy, đặc biệt ở Ấn Độ và Sri Lanka. Người ta đã tìm thấy trong cây một số axit triterpen năm vòng, như axit asiatic và axit madecassic, cùng các glycosid của chúng là asiaticosid và madecassosid. Hai yếu tố có lẽ đã ảnh hưởng đến danh tiếng chưa được ghi nhận về mặt khoa học của cây như một chất thúc đẩy tuổi thọ và một chất tăng cường, hồi sức (adaptogen) cho cơ thể người.
Ở Sri Lanka, loài cây này thường được voi ăn, mà voi vốn nổi tiếng trường thọ trong giới thú vật. Hơn nữa, tên gọi “kola” thường bị nhầm với hạt kola, tức lá mầm chứa caffein của Cola nitida, được dùng rộng rãi như một chất kích thích trong nhiều loại đồ uống. Thực ra, một nghiên cứu đã cho thấy trên động vật nhỏ, dược liệu này có tác dụng ngược lại, tạo tác dụng an thần tương tự diazepam (Diwan và cộng sự, 1991).
Một số nghiên cứu dược lý và lâm sàng đã cho thấy rau má thực sự có tác dụng có lợi trên dưỡng chất của mô liên kết và thúc đẩy sự hình thành sẹo của vết thương. Những ứng dụng này đã được tóm tắt (Anon., không ghi năm) nhưng không liên quan đến việc dùng cây như một adaptogen. Dược liệu được bán cho mục đích này dưới nhiều dạng bào chế, gồm viên nén và nang dùng đường uống cũng như kem và thuốc mỡ để bôi ngoài.
Bốn mươi người khoẻ mạnh tuổi 18–45 được dùng một liều duy nhất hoặc 12 g bột rau má (Nature's Way, Canada Ltd.) pha vào 300 mL nước ép nho, hoặc 300 mL nước ép nho nguyên chất (được làm tương đương về màu, vị, và mùi). Phản ứng giật mình (ASR), nhịp tim, huyết áp, và dữ liệu về tâm trạng được ghi nhận ở mức nền, và ở 30, 60, 90, và 120 phút sau khi uống. Phản ứng giật mình thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở 30 và 60 phút sau khi uống rau má so với giả dược, với mức ảnh hưởng lần lượt là 0,48 và 0,11, cho thấy có hoạt tính giải lo âu nào đó. Không có khác biệt giữa giả dược và thuốc ở các thời điểm muộn hơn hay ở mức nền. Không có khác biệt về nhịp tim hay huyết áp, và không có khác biệt về đáp ứng tâm trạng ngoại trừ mức năng lượng tự đánh giá. Tuy nhiên, các tác giả lưu ý rằng điểm số tâm trạng lo âu, sợ hãi, và bồn chồn ở các đối tượng đã thấp ngay từ mức nền. Mọi can thiệp đều được dung nạp tốt. Nghiên cứu này là thí nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược đầu tiên về rau má trên người (Bradwein và cộng sự, 2000).
Liều thông thường của rau má là 600 mg ba lần mỗi ngày. Năm 1998, Cục Quản lý Dược phẩm Canada đã cấm bán dược liệu này, rõ ràng dựa trên một nghiên cứu cũ cho rằng dung dịch asiaticosid 0,1 % trong benzen bôi hàng tuần trong 20 tháng lên chuột nhắt không lông đã tạo ra một sarcoma trên 57 động vật thử. Tuy nhiên, đây không phải là mức tăng có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng dùng benzen, vốn là một chất gây ung thư đã biết (Laerum và Iversen, 1972). McGuffin và cộng sự (1997) đã xếp rau má vào nhóm dược liệu có thể dùng an toàn khi được dùng đúng cách. Lá tươi được biết là dùng làm rau ăn sống, và có rất ít báo cáo về độc tính gắn với rau má.
Rhodiola rosea là một cây lâu năm, nguyên sản ở vòng cực bắc và các vùng núi cao của châu Âu, châu Á, và Bắc Mỹ, cao khoảng 60 cm. Các chế phẩm làm từ rễ Rhodiola rosea được dùng ở Siberia và một số vùng của Scandinavia để tăng sức đề kháng với nhiễm trùng. Dược liệu này đã được nghiên cứu một cách có hệ thống ở Liên Xô cũ, và hơn 180 công trình về các nghiên cứu hoá thực vật, dược lý, và lâm sàng đã được công bố từ năm 1960. Có hoạt tính ở một số mặt tương tự ngũ gia bì, Rhodiola rosea được cho là có đặc tính giảm stress và tăng thành tích, cộng thêm tác dụng chống oxy hoá và bảo vệ tim. Một công trình khảo sát đã được công bố gần đây về kết quả của khoảng 20 thử nghiệm trị liệu gần đây trên người (Brown và cộng sự, 2003). Ví dụ, một nghiên cứu ngẫu nhiên hoá mù đôi đã được thực hiện trên 20 sinh viên dùng hai liều 550 mg dịch chiết rễ hồng cảnh mỗi ngày hoặc giả dược trong kỳ thi 3 tuần của họ. Các quy trình kiểm tra đã được chuẩn hoá được chạy vào đầu và cuối thời gian điều trị để đánh giá chức năng tâm vận động, năng lực lao động trí óc, và mức độ hạnh phúc chung tự đánh giá. Cả ba tiêu chí này đều cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê theo hướng có lợi cho nhóm dùng hồng cảnh (Spasov và cộng sự, 2000). Chi Rhodiola có hơn 17 loài nhưng phần lớn các nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm lâm sàng trên người đều được thực hiện riêng trên R. rosea. Rhodiola rosea khác biệt về mặt hoá học so với các loài khác trong chi, được xác định bởi sự có mặt của ba cinnamyl alcohol-vicianosid — rosavin, rosin, và rosarin — được gọi chung là “rosavin” (Brown và cộng sự, 2003).
Rhodiola rosea chưa được Ủy ban E đánh giá, và các sản phẩm dựa trên dược liệu này hiện không được bán tại Đức.
Các chất chống oxy hoá thực vật hỗ trợ cơ thể chống lại nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau, đặc biệt là những tình trạng gắn với quá trình lão hoá, và vì vậy được xếp vào nhóm các chất bảo vệ hoá học, một loại adaptogen. Các oligomer polyphenol thuộc type flavonoid trước đây được gọi là tannin không thuỷ phân hay tannin ngưng tụ. Vì phần lớn chúng hình thành từ sự ngưng tụ của 2 hoặc nhiều flavan-3-ol, chúng còn được gọi là tannin catechin. Tuy nhiên, giới tiếp thị nhận ra rằng tên gọi tannin không có sức bán hàng, nên họ bắt đầu gọi các hợp chất này bằng một loạt tên hoá học thông dụng đến rối trí, gồm oligomeric proanthocyanidin (OPC), procyanidin oligomer (PCO), proanthocyanidin, procyanidin, leucoanthocyanin, polyphenol, hay thậm chí “pycnogenol” (một tên gọi không thích hợp, dựa trên nhãn hiệu của dịch chiết vỏ thông biển đã được cấp bằng sáng chế và đang dẫn đầu thị trường, tức Pycnogenol®).
Những hợp chất này xuất hiện rộng rãi trong giới thực vật. Các nguồn thương mại nổi bật nhất là: dịch chiết hạt nho (Vitis vinifera) được cô đặc 100 lần và chuẩn hoá để chứa 80–85 % procyanidin; lá trà xanh (Camellia sinensis), ở dạng chưa qua chế biến (tức chưa lên men) chứa tới 30 % procyanidin nhưng thường được cô đặc và loại caffein để thu được dịch chiết chứa 60–97 % các hợp chất này; và dịch chiết vỏ cây thông biển (Pinus pinaster) được cô đặc để chứa khoảng 85 % procyanidin. Chắc chắn ba sản phẩm này khác nhau đôi chút về bản chất và số lượng các polyphenol đặc thù của chúng, kể cả mức độ oligomer hoá. Tuy nhiên, các sản phẩm này chưa bao giờ được thử so sánh trực tiếp với nhau để xác định hoạt tính chống oxy hoá tương đối, nên có vẻ hợp lý khi giả định rằng tác dụng sinh lý và trị liệu của chúng nói chung là tương tự nhau. Ở những chỗ có khác biệt đặc thù, khác biệt đó sẽ được ghi rõ.
Rất nhiều bằng chứng thu được từ các nghiên cứu trên động vật nhỏ và in vitro ủng hộ hiệu quả của procyanidin như những chất chống oxy hoá mạnh, dọn gốc tự do, và ức chế peroxy hoá lipid. Tuy nhiên, các nghiên cứu lâm sàng có chất lượng chấp nhận được, cung cấp bằng chứng về ích lợi của các hợp chất này trong điều trị những tình trạng cụ thể, lại tương đối ít. Procyanidin cũng là những chất ức chế hoạt động của collagenase, elastase, hyaluronidase, và β-glucuronidase, tất cả đều tham gia vào sự thoái hoá các thành phần cấu trúc chính của chất nền ngoài mạch. Nhờ cơ chế này, procyanidin giúp duy trì tính thấm mao mạch bình thường. Hoạt tính chống đột biến trên chủng Saccharomyces cerevisiae S288C cũng đã được chứng minh đối với các hợp chất này. Procyanidin tác động hiệp lực với vitamin C và làm tăng hoạt tính của vitamin này trong việc lành vết thương và trong việc loại bỏ cholesterol dư thừa. Các polyphenol của trà xanh, đặc biệt là (-)-epigallocatechin gallat (EGCg) có hoạt tính tương đối mạnh, đã được phát hiện có đặc tính chống ung thư. Những hoạt tính kết hợp này, tất cả đều liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc tính chống oxy hoá của procyanidin, giải thích phần lớn ích lợi trị liệu của chúng, kể cả việc bảo vệ chống lại những bệnh lý như ung thư và xơ vữa động mạch, vốn thường gắn với quá trình lão hoá.
Các thử nghiệm trên động vật thực nghiệm đã cho thấy procyanidin được dung nạp tốt và không có tác dụng độc. LD50 tính toán trên chuột cống và chuột nhắt vượt quá 4000 mg/kg. Các hợp chất này cũng không có tác dụng gây đột biến và gây quái thai.
Trong số ít thử nghiệm lâm sàng với dịch chiết hạt nho giàu procyanidin để điều trị những tình trạng cụ thể, có hai thử nghiệm liên quan đến tác dụng của chúng trên triệu chứng của suy tĩnh mạch mạn tính. Một nghiên cứu mù đôi trên 50 bệnh nhân điều trị bằng 150 mg dịch chiết hạt nho mỗi ngày trong 1 tháng cho thấy cải thiện về chủ quan và khách quan diễn ra nhanh hơn và kéo dài hơn so với bệnh nhân điều trị bằng 450 mg bioflavonoid diosmin mỗi ngày. Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác trên 92 bệnh nhân có cùng triệu chứng cho thấy 300 mg dịch chiết hạt nho mỗi ngày dùng trong 28 ngày dẫn đến cải thiện ở 75 % bệnh nhân, so với chỉ 41 % ở nhóm giả dược. Các thử nghiệm lâm sàng với chất lượng khác nhau về các tình trạng nhãn khoa, gồm khả năng chịu chói, mỏi mắt do thị giác, và chức năng võng mạc, đều cho kết quả thuận lợi sau khi điều trị bằng dịch chiết hạt nho giàu procyanidin (Bombardelli và Morazzoni, 1995).
Một nghiên cứu dịch tễ học về ảnh hưởng của flavonoid trong khẩu phần lên nguy cơ ung thư phổi và các khối u ác tính khác đã được Knekt và cộng sự (1997) thực hiện. Các đối tượng gồm 9.959 nam và nữ người Phần Lan ở độ tuổi 15–19 (bản quét in như vậy; nhiều khả năng là 15–99), ban đầu không mắc ung thư. Lượng thực phẩm tiêu thụ trong năm trước được ước tính bằng phương pháp phỏng vấn lịch sử khẩu phần. Các mẫu ăn uống tiếp tục được theo dõi trong suốt 24 năm tiếp theo. Trong thời gian đó, tổng cộng 1.148 trường hợp ung thư đã được chẩn đoán ở những người tham gia. Người ta quan sát thấy một mối liên quan nghịch giữa lượng flavonoid ăn vào và tỷ lệ mắc tất cả các loại ung thư gộp lại.
Một nghiên cứu tương tự về nguy cơ ung thư tuỵ và ung thư đại trực tràng ở những người uống trà xanh đã được Ji và cộng sự (1997) thực hiện tại Thượng Hải. Tổng cộng 2.266 bệnh nhân, tuổi 30–74, mắc ung thư đại tràng, trực tràng, và tuỵ đã được phỏng vấn về thói quen ăn uống (kể cả việc uống trà), tiền sử bệnh, và lối sống. Các kết quả được đối chiếu với phát hiện từ 1.552 người khoẻ mạnh. Trong số những người uống trà thường xuyên (một ly hoặc hơn mỗi tuần, trong ít nhất 6 tháng), nhìn chung có nguy cơ ung thư trực tràng và ung thư tuỵ thấp hơn ở nam giới. Nhưng ở nữ giới, việc uống trà thường xuyên còn gắn với giảm cả ung thư đại tràng. Đáp ứng theo liều được quan sát ở cả nam và nữ. Rất cần thêm các thử nghiệm lâm sàng để ủng hộ những quan sát này cùng các quan sát khác, và nhiều thử nghiệm như vậy đã được tiến hành trong những năm gần đây với kết quả cũng đầy hứa hẹn. Một tổng quan toàn diện về các thử nghiệm lâm sàng với trà xanh và trà đen đã được công bố gần đây (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Bằng chứng lâm sàng hiện có có xu hướng ủng hộ hiệu quả của procyanidin và các dịch chiết giàu procyanidin trong điều trị suy tĩnh mạch và các tình trạng gắn với thay đổi lưu biến học của máu và tính dễ tổn thương của mao mạch. Ngoài ra, các nghiên cứu dịch tễ học đã cung cấp bằng chứng ủng hộ ích lợi của các hợp chất này trong dự phòng ung thư. Những tuyên bố về hiệu quả đối với rối loạn tăng động giảm chú ý và viêm khớp chỉ là giai thoại và cần được kiểm chứng khoa học. Mức độ ích lợi chính xác của procyanidin, cũng như của các chất chống oxy hoá khác, trong việc bảo vệ chống stress, ung thư, các tình trạng viêm, và bệnh tim mạch vẫn còn phải được xác định. Mức tiêu thụ khổng lồ trên toàn thế giới (đặc biệt là trà xanh, được coi là đồ uống được tiêu thụ nhiều thứ hai trên thế giới, sau nước) và việc dường như không có độc tính nói chung dẫn đến kết luận rằng các hợp chất này gây ít tác hại và có thể đem lại lợi ích đáng kể, đặc biệt khi dùng như những chất bổ trợ cho một lối sống lành mạnh (Mitscher và cộng sự, 1997).
Các chế phẩm giàu procyanidin được bán dưới dạng nang hoặc viên nén chứa dịch chiết từ 80–97 % polyphenol. Khuyến nghị liều rất khác nhau, từ 100–500 mg/ngày lúc đầu đến 50–100 mg/ngày cho mục đích duy trì. Một tách trà xanh thông thường chứa khoảng 300–400 mg polyphenol.
Các chất kích thích miễn dịch là những chất làm tăng hoạt động của hệ miễn dịch. Tuy nhiên, khác với vaccine, các chất kích thích miễn dịch không có quan hệ kháng nguyên với những tác nhân gây bệnh cụ thể. Do đó, tác dụng của chúng là không đặc hiệu và được cho là kết quả của việc kích thích các yếu tố miễn dịch qua trung gian tế bào (đại thực bào, bạch cầu hạt, bạch cầu) và các chất trung gian do hệ miễn dịch tế bào phóng thích. Vì vậy, khi dùng các chất kích thích miễn dịch, luôn có nguy cơ ức chế sinh lý đối với đáp ứng miễn dịch, dẫn đến làm nặng thêm các quá trình viêm mạn tính. Có nguy cơ rằng việc kích thích mong muốn đối với hàng rào phòng vệ của vật chủ lại có thể hoạt hoá những quá trình tự miễn vốn đang im lặng từ trước (Haustein, 1995).
Thuật ngữ kích thích miễn dịch thường được dùng trong trị liệu thảo dược thay cho cách gọi truyền thống “liệu pháp kích thích và điều hoà (thích nghi)”. Liệu pháp kích thích không đặc hiệu gồm việc gây ra một phản ứng khu trú hoặc toàn thân (viêm, sốt), kích thích hệ miễn dịch, và/hoặc điều hoà hệ thần kinh tự chủ nhằm tăng cường hoạt động của các quá trình điều hoà tự nhiên.
Trong thực tế, hai chi thực vật nổi bật trong số các vị thuốc kích thích miễn dịch: cúc tím (Echinacea spp.) và tầm gửi (Viscum album). Một số vị thuốc khác cũng có mức độ quan trọng nhất định — boneset (Eupatorium perfoliatum), wild indigo (Baptisia tinctoria), và trắc bách diệp (Thuja occidentalis) — nhưng các vị này chỉ được ghi nhận là có hiệu quả trên lâm sàng khi nằm trong các chế phẩm phối hợp có thêm cúc tím. Các chế phẩm làm từ mã đâu linh (Aristolochia clematitis) và cây bắt ruồi (Dionaea muscipula), từng được dùng ở Đức như những chất kích thích miễn dịch, nay đã bị cấm do nguy cơ gây ung thư, trong khi toàn bộ các loài thuộc chi Aristolochia đã bị cấm bởi cả những sáng kiến của ngành thảo dược lẫn các hành động của chính phủ do sự có mặt của axit aristolochic, một chất độc thận và gây ung thư.
Dựa trên tổng cộng bốn chuyên khảo do Ủy ban E công bố năm 1989 và 1992, hiện nay có hai loại chế phẩm cúc tím có thể được khuyến nghị và kê đơn tại Đức: các dịch chiết cồn làm từ rễ cúc tím hoa nhạt (Echinacea pallida) và các dịch ép từ phần trên mặt đất tươi của cúc tím hoa tía (E. purpurea). Đáng lưu ý là cho đến khoảng năm 1990, rễ của E. pallida dường như đã thường xuyên bị nhầm với rễ của loài E. angustifolia (Bauer và Wagner, 1988). Cả hai loài trước đây đều được công nhận là nguồn của dược liệu chính thức tại Hoa Kỳ. Kể từ khi chuyên khảo cuối cùng của Ủy ban E được công bố năm 1992, đã có thêm những thử nghiệm với kết quả tích cực được công bố, sử dụng nhiều chế phẩm đơn chất và chế phẩm phối hợp khác nhau chứa rễ của E. purpurea và/hoặc E. angustifolia (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Chi Echinacea gồm chín loài với nhiều thứ khác nhau. Loài đầu tiên được dùng làm thuốc là cúc tím lá hẹp (E. angustifolia), loài này có thể đã bị nhầm với cúc tím hoa nhạt (E. pallida). Những cây này nguyên sản ở miền đông Bắc Mỹ, nơi chúng cao 40–60 cm và được những cư dân bản địa dùng làm phương thuốc truyền thống để lành vết thương và như một thuốc chữa bách bệnh. Những người định cư châu Âu đã đưa cây này vào châu Âu đầu những năm 1900. Các nỗ lực trồng hai loài này đã không thành công, nên cúc tím hoa tía thông thường (E. purpurea) được trồng thay thế và được dùng cho các sản phẩm dược phẩm.
Rễ E. pallida chứa những thành phần đặc trưng như echinacein, echinolon, và echinacosid, cộng thêm các polysaccharid tan trong nước, trong đó một số đã thể hiện tác dụng kích thích miễn dịch.
Dịch ép của E. purpurea được ép từ cây tươi đang ra hoa. Bốn mươi phần dịch ép chứa dịch chiết tan trong nước từ 100 phần cây tươi. Thành phần hoá học của các dịch ép này không được biết chính xác; dịch ép có chứa polysaccharid tan trong nước và các alkamid nhưng không có axit cichoric (Proksch, 1982; Stimpel và cộng sự, 1984).
Có thể tìm thấy một tổng quan toàn diện về thành phần và dược lý học của các dược liệu cúc tím trong Bauer và Wagner (1990); hai tổng quan phê phán gần đây về các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện bởi Barrett và cộng sự (1999) và Barrett (2003); một chuyên khảo lâm sàng toàn diện được công bố bởi Blumenthal và cộng sự (2003); và một chuyên khảo toàn diện về hoá học, phương pháp kiểm nghiệm, dược lý học, thử nghiệm lâm sàng cùng các dữ liệu liên quan về rễ E. purpurea đã được Dược điển Thảo dược Hoa Kỳ công bố gần đây (Upton, 2004).
Hơn 70 công trình đã đề cập đến các tác dụng dược lý của các chế phẩm cúc tím. Phần lớn các nghiên cứu đề cập đến tác dụng kích thích của cúc tím lên các tế bào có thẩm quyền miễn dịch trên động vật và người. Ví dụ, các nghiên cứu in vitro được thực hiện trên hoạt tính thực bào của bạch cầu hạt người được ủ với các hạt nấm men, và các nghiên cứu in vivo đề cập đến sự thực bào các hạt carbon bởi đại thực bào gan và lách. Nhiều chế phẩm cúc tím khác nhau, dùng riêng lẻ hoặc phối hợp với các dịch chiết thảo dược khác (boneset, wild indigo, trắc bách diệp), đã được phát hiện là kích thích hoạt tính thực bào, cũng như một số phân đoạn tinh khiết và hợp chất tinh khiết có nguồn gốc từ dược liệu cúc tím. Người ta cũng đã chứng minh rằng một số polysaccharid của cúc tím kích thích sự phóng thích interleukin 1, yếu tố hoại tử u, và interferon (Bauer và Wagner, 1990; Wagner và Jurcic, 1991; Bauer, 1997).
Các polysaccharid cúc tím tinh khiết có giá trị LD50 lớn hơn 2500 mg/kg khi dùng đường màng bụng trên chuột nhắt, cho thấy độc tính của chúng rất thấp (Bauer và Wagner, 1990). Các nghiên cứu về độc tính gen của các chế phẩm cúc tím đã được thực hiện trên hai sản phẩm thương mại, một trong số đó là một chế phẩm phối hợp chứa cúc tím cùng các dịch chiết thực vật kích thích miễn dịch khác (được biết trên thị trường với tên Esberitox®). Các kết quả, chưa được công bố, đã được đánh giá trong một báo cáo tóm tắt năm 1992 cho cơ quan trước đây là Cơ quan Y tế Liên bang Đức (nay là Viện Thuốc và Trang thiết bị Y tế Liên bang). Chuyên gia phản biện báo cáo này kết luận rằng các thử nghiệm gây đột biến đã được thực hiện đầy đủ, đặc biệt đối với các chế phẩm làm từ E. purpurea, và không có kết quả âm tính nào được tìm thấy trong các thử nghiệm in vitro, cho thấy xác suất rất thấp về tác dụng khởi phát khối u. Báo cáo cũng lưu ý rằng nguy cơ có tác dụng thúc đẩy khối u không thể được đánh giá vào thời điểm đó do thiếu nghiên cứu in vivo về tác dụng này (Schulte-Hermann, 1992).
Melchart và cộng sự (1994) đã công bố một phân tích gộp trên 26 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng (18 ngẫu nhiên hoá, 11 mù đôi) về tác dụng kích thích miễn dịch của cúc tím. Sáu nghiên cứu dùng tổng cộng ba dịch chiết đơn vị thuốc, và 20 nghiên cứu dùng tổng cộng 4 sản phẩm phối hợp. Ở cả bốn sản phẩm phối hợp, dịch chiết cúc tím (E. angustifolia hoặc E. pallida) là thành phần chính về mặt định lượng và là hoạt chất then chốt có khả năng nhất. Các nghiên cứu được đánh giá bằng cách cho điểm từng tiêu chí trong 16 tiêu chí và cộng lại điểm cuối. Chỉ 8 nghiên cứu đạt hơn 50 % tổng điểm tối đa có thể. Nghiên cứu tốt nhất, đạt 70 % điểm tối đa có thể, dùng một sản phẩm phối hợp mang nhãn hiệu Resistan® (Melchart và cộng sự, 1994); (sản phẩm này nay không còn được bán). Phần lớn các nghiên cứu đề cập đến nhiễm trùng đường hô hấp trên, và kết quả tốt nhất thu được cho chỉ định này. Sáu nghiên cứu, đều ngẫu nhiên hoá và có đối chứng giả dược, cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về triệu chứng lâm sàng, và một nghiên cứu cho thấy thời gian bệnh rút ngắn. Các nghiên cứu có thiết kế và thời gian điều trị tương tự nhau, và ở đây chúng ta sẽ tóm tắt kết quả của nghiên cứu được đánh giá cao nhất (Dorn, 1989) để làm ví dụ: Trong một phác đồ mù đôi, 100 bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính giống cúm dùng 30 mL chế phẩm cúc tím hoặc giả dược vào ngày thứ nhất và thứ hai của đợt điều trị; sau đó liều được giảm xuống 15 mL mỗi ngày trong các ngày 3 đến 6. Bệnh nhân được khám khi nhập nghiên cứu (lần 1), vào ngày 2–4 của phác đồ (lần 2), và vào ngày 6–8 (lần 3). Bảy triệu chứng cảm lạnh (uể oải, đau chi, đau đầu, viêm mũi, ho, đau họng, và đỏ hầu) được cho điểm mức độ nặng bằng một hệ thống cho điểm bán định lượng. Như có thể dự kiến, điểm số giảm nhanh trong khoảng thời gian quan sát 8 ngày ở cả nhóm dùng cúc tím lẫn nhóm dùng giả dược. Khác biệt về điểm số so với lần khám thứ ba và cuối cùng có ý nghĩa thống kê đối với cả bảy triệu chứng ở nhóm dùng cúc tím nhưng chỉ đối với ba triệu chứng ở nhóm giả dược (P<0,01–0,001). Kết quả gợi ý rằng dùng một chế phẩm cúc tím thích hợp ngay khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện có thể, trong những trường hợp thuận lợi, rút ngắn thời gian bị cảm lạnh thông thường khoảng 1/4 đến 1/3 (tức từ khoảng 10 ngày xuống còn 7 ngày).
Cùng sản phẩm phối hợp được dùng trong nghiên cứu của Dorn (1989) (Resistan) đã được thử về lợi ích dự phòng có thể có như một chất kích thích miễn dịch thảo dược. Trong một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược, 646 sinh viên tại Đại học Cologne được cho dùng một đợt dự phòng ít nhất 8 tuần trong học kỳ đông 1989–1990 để thử tác dụng có thể có của sản phẩm lên tần suất cảm lạnh. Tổng cộng 609 đối tượng (303 dùng cúc tím và 306 dùng giả dược) hoàn thành nghiên cứu. Tổng cộng 363 đối tượng đã có hơn ba lần nhiễm trùng giống cúm trong 12 tháng trước và được xếp vào nhóm “dễ nhiễm bệnh”. So với giả dược, những đối tượng dùng cúc tím có ít hơn 15 % số lần nhiễm trùng lần đầu và ít hơn 27 % số lần nhiễm trùng tái phát tính chung. Nhóm dễ nhiễm bệnh có mức giảm 20 % tổng số lần cảm lạnh so với giả dược. Khác với toàn bộ quần thể nghiên cứu, mức giảm đạt được ở các đối tượng dễ nhiễm bệnh có ý nghĩa thống kê (P<0,05; Schmidt, 1990).
Kể từ khi Melchart và cộng sự (1994) công bố phân tích gộp của mình, một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược khác đã được công bố về tác dụng của một sản phẩm thương mại làm từ dịch ép của Echinacea purpurea (nhãn hiệu Echinacin®) trên 120 bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp trên cấp tính. Thời gian điều trị là 10 ngày. Tỷ lệ cải thiện về triệu chứng và về thời gian bệnh cao hơn có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân dùng chế phẩm cúc tím so với nhóm đối chứng dùng giả dược (Hoheisel và cộng sự, 1997). Một nghiên cứu khác đã thử hiệu quả của ba dịch chiết E. purpurea khác nhau trên tổng cộng 59 bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp trên cấp tính. Bệnh nhân dùng liều hàng ngày 40 mg hoặc 280 mg dịch chiết toàn cây hoặc 180 mg dịch chiết rễ trong một tuần. Hiệu quả của ba chế phẩm được đánh giá trên cơ sở một điểm số than phiền tổng hợp (12 triệu chứng) và được so sánh với giả dược. Điểm số giảm 29 % ở nhóm giả dược, 45 % ở nhóm dịch chiết rễ, và 63 % cùng 64 % tương ứng ở các nhóm dùng 40 mg và 280 mg dịch chiết toàn cây. Kết quả với dịch chiết toàn cây vượt trội có ý nghĩa thống kê so với điều trị bằng giả dược (Brinkeborn và cộng sự, 1999).
Trong khi đó, hai nghiên cứu có đối chứng giả dược khác về việc dùng cúc tím để dự phòng đã không cho kết quả tích cực. Trong một nghiên cứu, 300 đối tượng dùng một dịch chiết E. angustifolia, một dịch chiết E. purpurea, hoặc giả dược trong 12 tuần. Thời gian tính đến khi xuất hiện một đợt nhiễm trùng đường hô hấp trên mới trung bình là 66 ngày, 69 ngày, và 65 ngày ở các nhóm tương ứng. Chỉ có đánh giá chủ quan của đối tượng thử về đáp ứng điều trị là cho thấy các dịch chiết cúc tím vượt trội có ý nghĩa thống kê so với giả dược (Melchart và cộng sự, 1998). Một nghiên cứu khác đã thử hiệu quả dự phòng của một dịch chiết lỏng E. purpurea trên 109 bệnh nhân dễ nhiễm bệnh (tức những người đã có hơn ba lần nhiễm trùng đường hô hấp trên trong năm trước). Dịch chiết được dùng trong 8 tuần, trong thời gian đó 65 % bệnh nhân ở nhóm cúc tím mắc một đợt nhiễm trùng đường hô hấp trên cấp tính, so với 74 % bệnh nhân dùng giả dược (Grimm và Müller, 1999).
Ngay từ những năm 1950, các nghiên cứu đã được thực hiện về tác dụng của các chế phẩm cúc tím trên bệnh nhân nhiễm trùng phụ khoa và tiết niệu. Dù một số nghiên cứu này có thiếu sót nghiêm trọng về phương pháp trong việc đánh giá hiệu quả thuốc, số lượng bệnh nhân tương đối lớn khiến các nghiên cứu này có giá trị từ góc độ đánh giá độ an toàn của thuốc. Một phân tích gộp trên các nghiên cứu này cho thấy các chế phẩm làm từ dịch ép của E. purpurea được dung nạp đặc biệt tốt ở mọi nhóm tuổi khi dùng đường uống. Trong một nghiên cứu đa trung tâm trên tổng cộng 1231 bệnh nhân, chỉ khoảng 5 % người tham gia báo cáo các tác dụng phụ không đặc hiệu và tương đối nhẹ như dư vị khó chịu hoặc đôi khi buồn nôn hay đau bụng trong thời gian điều trị 4–6 tuần (Parnham, 1996).
Một thử nghiệm lớn gần đây trên 524 trẻ em trai và gái khoẻ mạnh (2 đến 11 tuổi) đã thử một siro cúc tím về tác dụng điều trị các triệu chứng gắn với nhiễm trùng đường hô hấp trên (Taylor và cộng sự, 2003). Tác dụng được cha mẹ ghi nhận qua nhật ký triệu chứng hàng ngày trong 4 tháng. Chế phẩm cúc tím (làm từ dịch ép tươi đã sấy khô của phần trên mặt đất E. purpurea) đã không làm giảm mức độ nặng hay thời gian kéo dài triệu chứng. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu báo cáo một xu hướng bất ngờ là ít bị nhiễm trùng lần thứ hai và thứ ba hơn: tỷ lệ nhiễm trùng đường hô hấp trên ở trẻ nhóm cúc tím (52,3 %) thấp hơn có ý nghĩa thống kê (P = 0,015) so với nhóm giả dược (64,4 %) ở những trẻ đã có ít nhất một đợt nhiễm trùng. Hiện tượng này được gọi là “cửa sổ bảo vệ” — gợi ý một tác dụng kích thích miễn dịch có thể có của cúc tím, điều đã được quan sát trong các thử nghiệm khác và trong việc dùng rộng rãi trên lâm sàng.
Hai tổng quan gần đây về các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng đã xác nhận độ dung nạp tốt của cúc tím nhưng không tìm thấy tài liệu đầy đủ về hiệu quả của nó. Giles và cộng sự (2000) đã tổng quan 12 nghiên cứu về điều trị hoặc phòng ngừa nhiễm trùng đường hô hấp trên. Các nghiên cứu trước năm 1997 phần lớn xác nhận hiệu quả, nhưng một số nghiên cứu có vấn đề phương pháp đáng kể. Ba trong số năm nghiên cứu công bố từ năm 1997 trở đi là xác nhận, nhưng hai nghiên cứu khác, trong đó có nghiên cứu lớn nhất (Melchart và cộng sự, 1998), thì không. Tổng quan Cochrane hiện hành trên 8 thử nghiệm trị liệu và 8 thử nghiệm dự phòng với tổng cộng 3396 bệnh nhân (Melchart và cộng sự, 2001) không đủ để đưa ra một khuyến nghị rõ ràng về việc dùng các chế phẩm cúc tím trên bệnh nhân. Barrett (2003) đi đến cùng kết luận trong một tổng quan khác về dược lý học và các khía cạnh lâm sàng của điều trị bằng cúc tím.
Ủy ban E đã sửa đổi các chuyên khảo về chế phẩm cúc tím vào năm 1992, chỉ cho điểm tích cực đối với các dịch chiết cồn từ rễ cúc tím hoa nhạt (E. pallida) và dịch ép từ phần trên mặt đất của cúc tím hoa tía (E. purpurea). Dịch chiết rễ được chỉ định “để điều trị hỗ trợ các nhiễm trùng giống cúm” và dịch ép cúc tím để “điều trị hỗ trợ cảm lạnh và các nhiễm trùng mạn tính của đường hô hấp và đường tiết niệu dưới” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Khuyến cáo rằng không chế phẩm nào được dùng quá 8 tuần. Giới hạn thời gian 8 tuần này đã bị một số người hiểu sai thành bằng chứng rằng Ủy ban thừa nhận độc tính tiềm ẩn của các chế phẩm cúc tím khi dùng lâu hơn 8 tuần. Điều này hoàn toàn không đúng. Ủy ban quyết định thời hạn 8 tuần dựa trên đánh giá rằng nếu các triệu chứng thuộc những chỉ định đã được phê duyệt không giảm trong vòng 8 tuần, thì nhiều khả năng cần đến một liệu pháp tích cực hơn, đòi hỏi sự can thiệp của nhân viên y tế (Blumenthal và cộng sự, 2003). Liều khuyến nghị của dịch chiết rễ (cồn thuốc 1:5 với ethanol 50 %) tương đương 900 mg dược liệu thô mỗi ngày. Liều 6–9 mg/ngày được khuyến nghị cho dịch ép cúc tím. Vì cúc tím có thể tác động ở mức hầu họng (kích thích miễn dịch mô lympho amidan), có lẽ tốt nhất là dùng nó dưới dạng chế phẩm lỏng hoặc viên ngậm. Do tiềm năng kích thích quá trình tự miễn, cúc tím bị chống chỉ định trong các bệnh toàn thân như lao, bệnh bạch cầu, xơ cứng rải rác, bệnh mô liên kết, và các bệnh tự miễn khác; tuy nhiên, những chống chỉ định này mang tính suy đoán và lý thuyết, và không dựa trên bất kỳ bệnh án nào được báo cáo (Blumenthal và cộng sự, 2003).
Rudolf Steiner đã đưa việc dùng dịch chiết tầm gửi để điều trị ung thư vào năm 1916. Steiner được biết đến nhiều nhất với vai trò người sáng lập nhân trí học (anthroposophy), một lĩnh vực không phải là khoa học mà là một triết học. Bối cảnh lịch sử này dường như ngụ ý rằng điều trị bằng các chế phẩm tầm gửi không có chỗ đứng trong một hệ trị liệu thảo dược duy lý và định hướng khoa học. Tuy nhiên, người ta đã nỗ lực thử nghiệm tác dụng và hiệu quả của các chế phẩm tầm gửi bằng các nghiên cứu dược lý học và thử nghiệm lâm sàng chính thống. Phần thảo luận sau đây dựa hoàn toàn vào bằng chứng do các quy trình kiểm nghiệm và đánh giá hiện đại cung cấp.
Tầm gửi châu Âu (Viscum album) là một cây bụi thường xanh bán ký sinh thuộc họ Loranthaceae, hút nước và muối khoáng từ cây chủ nhưng tự dưỡng về CO2. Ba phân loài được phân biệt nhờ khác biệt về tính đặc hiệu với cây chủ: tầm gửi lá rộng, mọc trên mọi cây lá rộng châu Âu trừ cây sồi, ưa cây táo và cây dương; tầm gửi linh sam, mọc trên linh sam bạc; và tầm gửi thông, mọc trên thông, thông rụng lá, và đôi khi trên linh sam.
Các nghiên cứu miễn dịch dược lý cho thấy các lectin trong tầm gửi là những hoạt chất quan trọng nhất; tác dụng của chúng gồm kích thích tế bào lympho T. Hợp chất được định danh là lectin 1 đã được phát hiện là gây độc tế bào đại thực bào trên động vật thực nghiệm. Nó cũng kích thích sự thực bào của nhiều tế bào miễn dịch khác nhau (Hajto và cộng sự, 1989, 1990a). Tuy nhiên, hàm lượng lectin ở các bộ phận và các chế phẩm tầm gửi rất thay đổi, và tiến bộ tiếp theo trong lĩnh vực này phụ thuộc vào việc sản xuất các chế phẩm đã được tối ưu hoá. Một dịch chiết tầm gửi được chuẩn hoá theo lectin tầm gửi hiện được bán tại Đức dưới nhãn hiệu Lektinol. Các thử nghiệm với sản phẩm này đã chứng minh tác dụng kích thích miễn dịch phụ thuộc liều trong in vitro và in vivo, gồm kích thích tế bào miễn dịch, tăng tiết cytokine, và tác dụng độc tế bào trên nhiều loại tế bào u khác nhau (Joller, 1996; Beuth và cộng sự, 1997; Mengs, 1997; Vehmeyer, 1998; Weber và cộng sự, 1998). Dịch chiết tầm gửi tối ưu hoá theo lectin, vốn cũng đã cho thấy hiệu quả bước đầu trên bệnh nhân ung thư (xem 9.2.2.2), có khả năng khôi phục cho liệu pháp tầm gửi một nền tảng khoa học vững chắc. Ngoài các lectin, một số quan trọng cũng được gán cho các polysaccharid có tính axit trong tầm gửi, những chất đã kích thích hoạt hoá hệ thống bổ thể và cho thấy các tác dụng hoạt hoá khác trong in vitro (Wagner và Jordan, 1986; Beuth và cộng sự, 1992; Gabius và cộng sự, 1994).
Các chế phẩm tầm gửi được bán tại Đức dựa trên lá, cành, và quả tươi của tầm gửi châu Âu. Các sản phẩm khác nhau dùng phương pháp chế biến khác nhau, và một số sản phẩm cho thấy ảnh hưởng rõ rệt của nhân trí học. Một số sản phẩm (ví dụ Plenosol, Helixor) được sản xuất bằng một phương pháp tương đối đơn giản, về cơ bản cho ra một dịch chiết toàn cây dạng nước. Với những sản phẩm khác (ví dụ Iscador), nguồn gốc nhân trí học là không thể nhầm lẫn. Những chồi một đến hai năm tuổi của cây tầm gửi, gồm đủ thân, lá, chồi, hoa, và quả, được chế biến ở trạng thái tươi trong vòng 24 giờ sau khi thu hái. Trước tiên, một loại dịch được bào chế bằng cách nghiền các bộ phận cây, thêm nước cất, và nghiền ép hỗn hợp giữa các trục lăn để tạo ra một dịch chiết nước, trong đó 1 phần khối lượng dịch chiết tương ứng với 1 phần khối lượng tầm gửi. Dịch chiết này được lên men lactic kỵ khí trong 4–6 tuần. Sau đó nó được pha loãng 1:5, và dịch tầm gửi mùa hè được trộn với dịch tầm gửi mùa đông để tạo ra dung dịch gốc Iscador 10 %, rồi được pha loãng tiếp thành các dung dịch tiêm có nồng độ khác nhau. Các ống thuốc có thể được tiệt trùng bằng nhiệt hoặc bằng lọc, tuỳ theo yêu cầu pháp lý của nước sản xuất.
Gần 50 nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện về các chế phẩm tầm gửi trong 30 năm qua. Tất cả đều dùng đường tiêm truyền, thường là tiêm dưới da. Xét tính không đồng nhất của các phương pháp bào chế, chỉ có kết quả của từng sản phẩm cụ thể mới có thể được tóm tắt một cách có ý nghĩa. Có thể tìm thấy các tổng quan trong Keine (1989) và Hauser (1993).
Mười một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng về các chế phẩm tầm gửi đã được tổng quan trong một phân tích gộp toàn diện (Kleijnen và Knipschild, 1994). Các tác giả dùng một hệ thống cho điểm dựa trên 10 tiêu chí chất lượng để đánh giá kết quả nghiên cứu. Kết quả của phân tích gộp này, gồm loại u, sản phẩm được dùng, và kết quả thống kê, được tóm tắt trong Bảng 9.1. Các tác giả đánh giá chất lượng khoa học tổng thể của các nghiên cứu là yếu. Không nghiên cứu nào dùng thiết kế mù đôi. Một nghiên cứu được coi là ngẫu nhiên hoá thoả đáng. Nghiên cứu được đánh giá cao nhất (Dold và cộng sự, 1991) là một nghiên cứu đa trung tâm, được đặt hàng bởi Viện Bảo hiểm Liên bang Đức cho Người lao động, trong đó tác dụng của Iscador được so sánh với một chế phẩm đa vitamin dùng làm giả dược. Nghiên cứu gồm 408 bệnh nhân có chẩn đoán được xác nhận bằng mô học là ung thư phế quản không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa. Bệnh nhân điều trị bằng Iscador có thời gian sống trung bình 9,1 tháng, so với 7,6 tháng ở bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Sau 2 năm, 11,5 % bệnh nhân Iscador và 10,1 % bệnh nhân giả dược còn sống. Khác biệt về thời gian sống trung bình và thời gian sống 2 năm không có ý nghĩa thống kê. Điểm số chất lượng cuộc sống cũng không cho thấy khác biệt thống kê, dù bệnh nhân Iscador báo cáo cải thiện cảm giác khoẻ khoắn chung thường xuyên hơn có ý nghĩa thống kê so với bệnh nhân giả dược. Tuy vậy, chính các tác giả của nghiên cứu này cũng không tin rằng kết quả đó đủ để biện minh cho một khuyến nghị chung về liệu pháp này trên bệnh nhân ung thư phế quản không tế bào nhỏ.
| Tác giả thứ nhất | Loại ung thư | Chế phẩm | Kết quả thống kê | Tổng điểm |
|---|---|---|---|---|
| Dold, 1991 | Ung thư phế quản | Iscador | 01) | 8,5 |
| Douwes, 1986 | Ung thư đại trực tràng | Helixor | Xu hướng | 6,0 |
| Salzer, 1991 | Ung thư phế quản | Iscador | Xu hướng | 5,5 |
| Douwes, 1988 | Ung thư đại trực tràng | Helixor | Có ý nghĩa | 5,0 |
| Salzer, 1978, 1980 | Ung thư phế quản | Iscador | Có ý nghĩa | 5,0 |
| Salzer, 1979, 1983, 1988 | Ung thư dạ dày | Iscador | Xu hướng | 4,5 |
| Fellmer, 1966, 1968 | Ung thư dạ dày | Iscador | Xu hướng | 4,0 |
| Gutsch, 1988 | Ung thư vú | Helixor | Có ý nghĩa | 4,0 |
| Heiny, 1991 | Ung thư vú | Eurixor | Có ý nghĩa | 3,5 |
| Salzer, 1987a | Ung thư vú | Iscador | Xu hướng | 3,0 |
| Majewski, 1963 | Ung thư sinh dục ở nữ | Iscador | Xu hướng | 1,0 |
| 1) Nguyên bản in giá trị “0” ở ô kết quả thống kê của dòng này; giữ nguyên thay vì diễn giải thành một trong hai mức còn lại (“xu hướng”, “có ý nghĩa”). | ||||
Hai nghiên cứu đã được thực hiện với một dịch chiết được chuẩn hoá theo lectin tầm gửi 1. Trong một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 884 bệnh nhân có nhiều loại u ác tính khác nhau, gồm ung thư vú và ung thư đại tràng, người ta thu được cải thiện có ý nghĩa thống kê trên một điểm số chất lượng cuộc sống đã được chuẩn hoá, với liều chỉ 2,5 g/kg thể trọng dùng bằng tiêm dưới da trong thời gian thử nghiệm 3 tháng. Về độ dung nạp, 92 % bệnh nhân và 94 % thầy thuốc đánh giá độ dung nạp của chế phẩm thử là tốt đến rất tốt. Tác dụng bất lợi gồm bốn trường hợp phát ban da đỏ, bốn trường hợp ngứa, và bốn trường hợp viêm tại chỗ tiêm (Finelli và cộng sự, 1998).
Trong một nghiên cứu mở, 477 bệnh nhân đã được phẫu thuật cắt bỏ u vùng đầu và cổ được phân bổ ngẫu nhiên vào hai nhóm. Một nhóm được dùng thêm một chế phẩm tầm gửi chuẩn hoá cùng các biện pháp điều trị khác trong khoảng 4 năm, và nhóm thứ hai không được điều trị hỗ trợ. Thước đo kết quả chính là thời gian sống. Các thước đo thứ cấp là tỷ lệ tái phát và chất lượng cuộc sống. Nghiên cứu không cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm ở bất kỳ tiêu chí nào được thử (Steuer-Vogt, 2001).
Ủy ban E công bố chuyên khảo về tầm gửi châu Âu năm 1984. Dù phần lớn các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (Bảng 9.1) được hoàn thành sau thời điểm đó, chúng không đem lại phát hiện mới nào mang tính nền tảng. Chuyên khảo năm 1984 nêu rằng Viscum album có ích “để điều trị viêm thoái hoá khớp bằng cách kích thích các phản xạ da – nội tạng sau tình trạng viêm tại chỗ do tiêm trong da gây ra. Như liệu pháp giảm đau cho các u ác tính thông qua kích thích không đặc hiệu” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Những ứng dụng này hoàn toàn dựa trên việc dùng thuốc theo đường tiêm trong hoặc dưới da. Liều dùng nên theo khuyến nghị của nhà sản xuất. Các ống thuốc tiêm Iscador được cung cấp tới 10 nồng độ khác nhau, được tăng dần theo từng bước trong một chu kỳ điều trị, bắt đầu từ nồng độ thấp nhất. Chúng cũng được khuyến nghị cho các phác đồ nối tiếp có điều trị bằng nhiều phân loài (tầm gửi lá rộng, linh sam, và thông); điều này phản ánh nguồn gốc nhân trí học của liệu pháp này, vốn chỉ liên quan một cách mờ nhạt với y học khoa học chính thống.
Vì chế phẩm được dùng theo đường tiêm truyền, nó bị chống chỉ định ở người quá mẫn với protein. Các nhiễm trùng mạn tính, tiến triển như lao cũng chống chỉ định liệu pháp này do tiềm năng ảnh hưởng miễn dịch. Chuyên khảo nêu một số tác dụng phụ có thể có: ớn lạnh, sốt cao, đau đầu, đau ngực, tụt huyết áp tư thế, và các phản ứng dị ứng.
Men đã được dùng làm thuốc bởi người Ai Cập cổ đại và sau đó bởi người Hy Lạp và La Mã. Men luôn là một phương thuốc dân gian phổ biến ở các nước sản xuất bia, nơi nó được dùng như một thuốc nhuận tràng nhẹ, một thuốc chống tiêu chảy cho các nhiễm trùng đường ruột và các trường hợp ngộ độc, và một phương thuốc dự phòng cho nhọt, trứng cá, và eczema.
Men bia khô (men thuốc) được mô tả trong Dược điển Đức như một loại men lên men chìm gồm các tế bào không còn khả năng sinh sản nhưng vẫn giữ phần lớn hoạt tính enzyme của chúng. Vì có nguồn gốc từ các môi trường nuôi cấy nấm (Saccharomyces cerevisiae), các chế phẩm men bia có thể được xếp vào nhóm thuốc thảo dược. Men bia lên men chìm thô có hàm lượng cao các thành phần của hoa bia, và các hoạt chất đắng phải được loại bỏ khỏi men trước khi chế biến tiếp cho mục đích y học. Tính theo khối lượng khô, men bia chứa 50–60 % các hợp chất nitơ (protein, axit nucleic, axit amin tự do, và các amin sinh học), 15–37 % carbohydrat, và 4–7 % chất béo và lipid, chủ yếu là phospholipid.
Việc dùng men bia trong trị liệu chủ yếu dựa vào y học dân gian và kinh nghiệm chữa bệnh. Một số nghiên cứu dược lý đã cho thấy chỉ số thực bào của đại thực bào phúc mạc ở chuột nhắt tăng lên (Schmidt, 1977) và mức độ nặng của các nhiễm trùng thực nghiệm ở chuột nhắt và khỉ rhesus giảm đi (Sinai và cộng sự, 1974). Việc bổ sung men vào khẩu phần đã thúc đẩy việc tiêu phù nhanh hơn ở trẻ bị kwashiorkor (suy dinh dưỡng nặng), một tác dụng có lẽ nhờ hàm lượng vitamin nhóm B trong men (Gervais, 1973).
Chuyên khảo của Ủy ban E năm 1988 về men thuốc nêu rằng nó được dùng cho “chán ăn và như một chất bổ sung cho các thể mạn tính của trứng cá và viêm nang lông” (Blumenthal và cộng sự, 1998). Liều trung bình được khuyến nghị là 6 g/ngày. Về tác dụng phụ, chuyên khảo lưu ý rằng men thuốc đôi khi có thể gây các cơn migraine ở bệnh nhân nhạy cảm và rằng việc dùng men còn khả năng lên men có thể gây đầy hơi.
Một trong những vị thuốc phổ biến nhất tại Hoa Kỳ, luôn nằm trong danh sách ngắn các mặt hàng bán chạy nhất và chiếm khoảng 4 % tổng doanh số thảo dược ở đó, là hoàng liên Canada, tức thân rễ và rễ khô của Hydrastis canadensis. Được những người da đỏ bản địa giới thiệu cho những người định cư châu Âu đầu tiên, dược liệu này chứa một số alkaloid isoquinolin có màu đậm, chủ yếu là berberin (0,5–6 %) và hydrastin (1,5–4 %), những chất tạo nên tên gọi của nó.
Từ lâu được dùng như một vị đắng đơn thuần và một dược liệu có công dụng đáng ngờ, hoàng liên Canada được phổ biến rộng hơn trong những năm 1980 bởi những người thuộc phong trào phản văn hoá, những người này — dựa trên việc đọc sai một tác phẩm hư cấu ra đời sớm — đã tin nhầm rằng nó có thể che giấu kết quả xét nghiệm nước tiểu tìm ma tuý (Foster, 1989). Sau đó, mức độ phổ biến của nó tiếp tục tăng với tư cách một chất kích thích miễn dịch được cho là có tác dụng. Nó thường được bán cho mục đích này dưới dạng phối hợp với cúc tím. Chưa từng có nghiên cứu lâm sàng nào ủng hộ cách dùng này. Các nghiên cứu dược lý cũng khan hiếm, và phần lớn đã khá cũ. Một tổng quan toàn diện về hoàng liên Canada và các alkaloid chứa trong nó công bố cách đây 50 năm (Shideman, 1950) đã lưu ý rằng có rất ít công trình được thực hiện về cây này trong 40 năm trước đó; và hầu như không có gì quan trọng được công bố kể từ đó. Một tổng quan gần đây của Blumenthal và cộng sự (2003) không tìm thấy thử nghiệm lâm sàng nào về hoàng liên Canada trong tài liệu hiện đại; tổng quan này phải dựa vào các bản tóm tắt nghiên cứu lâm sàng về berberin để phần nào xác lập một cơ sở hợp lý cho việc hiểu dược lý học lâm sàng tiềm năng của các chế phẩm hoàng liên Canada dùng đường uống.
Danh tiếng của hoàng liên Canada chủ yếu dựa trên các nghiên cứu in vitro đã phát hiện berberin hoạt động như một chất kháng khuẩn. Các thử nghiệm lâm sàng hạn chế cũng cho thấy alkaloid này có thể hữu ích như một kháng khuẩn không toàn thân trong điều trị, ví dụ, tiêu chảy do E. coli sinh độc tố ruột (Rabbani, 1987). Tuy nhiên, berberin và các alkaloid liên quan được hấp thu rất kém từ đường tiêu hoá, nên mọi tác dụng toàn thân đáng kể như kích thích miễn dịch đều bị loại trừ (Bergner, 1996–97).
Dù việc dùng hoàng liên Canada cho bất kỳ mục đích toàn thân nào có vẻ không có cơ sở khoa học, thân rễ và rễ khô vẫn được dùng với liều 0,5–1 g ba lần mỗi ngày cho tiêu chảy của người đi du lịch. Những liều như vậy nói chung không độc, nhưng phụ nữ mang thai không nên dùng hoàng liên Canada (McGuffin và cộng sự, 1997).
Cây hoang dã đã bị thu hái quá mức tại Hoa Kỳ trong những năm gần đây đến mức sự tồn tại của loài này đang bị đặt dấu hỏi. Điều này đã thúc đẩy các nỗ lực trồng trọt, mà cuối cùng có thể đem lại nguồn cung đầy đủ. Tuy nhiên, vì bất kỳ công dụng nào của hoàng liên Canada gần như chắc chắn cũng có ở các cây chứa berberin khác như hoàng bá (Berberis vulgaris) hay mã hầu (Mahonia aquifolium), có vẻ hợp lý nếu dùng những cây phổ biến này làm nguồn alkaloid đó thay cho một loài đang bị đe doạ.
Các thuốc thảo dược có khả năng tăng cường hàng rào phòng vệ của vật chủ một cách không đặc hiệu lấp đầy một vị trí trị liệu quan trọng, đặc biệt trong bối cảnh ngoại trú, nơi các lựa chọn điều trị cực kỳ hạn chế. Điều này đặc biệt đúng với các chế phẩm cúc tím và tầm gửi. Với tổng cộng khoảng 1 triệu đơn thuốc mỗi năm, các chế phẩm cúc tím vẫn nằm trong số những thuốc thảo dược được dùng rộng rãi nhất tại Đức. Chúng đã được kê cho những bệnh nhân, trong đó có nhiều trẻ em, bị nhiễm trùng tái phát thường xuyên, đặc biệt ở đường hô hấp trên. Mục tiêu ở những bệnh nhân này là tăng sức đề kháng lâu dài với nhiễm trùng, chủ yếu bằng các biện pháp phi dược lý (ví dụ các phương pháp Kneipp, vận động, loại bỏ các tác nhân gây hại). Cách tiếp cận này thường không thành công. Vì có rất ít lựa chọn dược trị liệu cho những bệnh nhân này và có vẻ như các chế phẩm cúc tím có rất ít tiềm năng nguy cơ, việc thử dùng các chế phẩm này là có cơ sở. Dữ liệu hiện có, đặc biệt từ các nghiên cứu lâm sàng, cho thấy các sản phẩm cúc tím thực sự có một mức hiệu quả nào đó trong việc kích thích hàng rào phòng vệ của vật chủ. Vì các đáp ứng miễn dịch vốn có tính từng đợt, dường như không có lý do để dùng liên tục các sản phẩm này. Đó là lý do các chuyên khảo khuyến nghị giới hạn thời gian dùng trong 8 tuần.
Dữ liệu hiện có chưa thể xác lập một cách thoả đáng hiệu quả trị liệu của các chế phẩm tầm gửi truyền thống theo một nghĩa khoa học có thể chứng minh được. Tuy vậy, số lượng lớn các báo cáo ca riêng lẻ tích cực biện minh cho việc dùng các chế phẩm tầm gửi để điều trị giảm đau cho các u ác tính, trong chừng mực y học chính thống không thể đưa ra được các lựa chọn trị liệu thay thế phù hợp. Một chế phẩm được chuẩn hoá theo lectin tầm gửi 1 hiện đang trong các thử nghiệm lâm sàng. Chế phẩm tầm gửi này có vẻ rất hứa hẹn và mang lại một phương tiện để khôi phục một nền tảng khoa học vững chắc cho một liệu pháp quan trọng trên thực tế.
Khác với các chế phẩm tầm gửi dùng để điều trị giảm đau cho u ác tính, các chất kích thích miễn dịch thảo dược cho những chỉ định khác không còn được bảo hiểm y tế chi trả tại Đức theo các hướng dẫn thuốc mới nhất (xem Bảng 1.3). Điều này cũng áp dụng cho các adaptogen thảo dược (sâm châu Á và ngũ gia bì). Nhưng các chế phẩm nhân sâm vẫn giữ một vai trò quan trọng trong việc tự dùng thuốc có thầy thuốc hỗ trợ. Y học kinh nghiệm phương Đông, phạm vi sử dụng phổ quát của nhân sâm, và cơ sở dữ liệu khoa học tương đối toàn diện về tác dụng và hiệu quả của nhân sâm đều gợi ý rằng việc dùng nhân sâm trong thời gian ngắn có thể có lợi trong giai đoạn dưỡng bệnh và trong những trạng thái suy yếu thể chất khác, đặc biệt ở bệnh nhân cao tuổi. Chế phẩm nên được dùng với liều đủ cao (1–2 g dược liệu thô hoặc 300–600 mg dịch chiết mỗi ngày) trong thời gian không quá vài tuần.
Nhìn chung, dù đã có ít nhất 8 thử nghiệm lâm sàng được công bố trong các lĩnh vực miễn dịch học và tác dụng adaptogen nói chung, các chế phẩm làm từ ngũ gia bì có nền tảng truyền thống và khoa học kém vững chắc hơn sâm châu Á. Dù dược liệu này thuộc cùng họ với nhân sâm, các thành phần của nó lại rất khác biệt, cho thấy tính đặc hiệu nói chung thấp của các tác dụng adaptogen.
Tài liệu dẫn (2418 từ, giữ nguyên bản gốc tiếng Anh)
107th Congress. Farm Security and Rural Investment Act of 2002. Public Law 107-171 www.ers.usda.gov/features/farmbill/.
Ahn, Y-J, Kim M-I, Yamamoto T, Fujisawa T, Mitsouka T (1990) Selective growth responses of human intestinal bacteria to Araliaceae extracts. Microbial Ecol Health Disease 3: 223-229.
Allen JD, McLung J, Nelson AG, Welsch M (1998) Ginseng supplementation does not enhance healthy young adults' peak aerobic exercise performance. J Am Coll Nutr 17: 462-6.
Andallu B, Radhika B (2000) Hypoglycemic, diuretic and hypocholesterolemic effect of winter cherry (Withania somnifera, Dunal) root. Indian J Exp Biol 38:607-9.
Anon (no date) Centella asiatica. Indena SpA Milan Italy Technical documentation, pp 1-31.
Asano K, Takahashi T, Miyashita M et al. (1986) Effect of Eleutherococcus senticosus extract on human physical working capacity. Planta Med 3: 175-7.
Bahrke MS, Morgan WP (2000) Evaluation of the ergogenic properties of ginseng. Sports Med 29: 113-33·
Bajusz E, Selye H (1960) Über die durch Streß bedingte Nekroseresistenz des Herzens. Ein Beitrag zum Phänomen der "gekreuzten Resistenz". Naturwissenschaft 47: 520-521.
Barrett B, Vohmann V , Calabrese C (1999) Echinacea for upper respiratory tract infection. J Fam Pract 48(8):628-35.
Barrett B (2003) Medicinal properties of Echinacea: a critical review. Phytomedicine 10: 66-86.
Bauer R (1997) Echinacea - Pharmazeutische Qualität und therapeutischer Wert. Zeitschrift für Phytotherapie 18: 207-214.
Bauer R, Wagner H (eds) (1990) Echinacea. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart.
Bergner P (1996-97) Goldenseal and the common cold: the antibiotic myth. Med Herb 8(4): 1,4-6.
Betti G (2002) Taigawurzel (Eleutherococcus senticosus) - das pflanzliche Adaptogen zur Steige- rung der psychomotorischen, mentalen und physischen Leistungsfähigkeit. J Pharmakol Ther 6: 167-78.
Beuth J, Ko HL, Gabius HJ, Burichter H, Oette K, Pulverer G (1992) Behavior of lymphocyte sub sets and expression of activation markers in response to immunotherapy with galactoside specific lectin from mistletoe in breast cancer. Clin Invest 70: 658-661.
Beuth J, Lenartz D, Uhlenbruck G (1997) Lektinoptimierter Mistelextrakt. Experimentelle Austes- tung und klinische Anwendung. Zeitschrift für Phytotherapie 18: 85-91
Bladt S, Wagner H, Woo WS (1990) Taiga-Wurzel. Dtsch.Apoth Z 27: 1499-1508.
Blumenthal M (1991) Debunking the "ginseng abuse syndrome:' Whole Foods, March:89-91.
Blumenthal M (2002) Farm bill bans use of name "Ginseng" on non-Panax species: "Siberian gin- seng" no longer allowed as commercial term. HerbalGram 56:54.
Blumenthal M, Busse WR, Goldberg A, Gruenwald J, Hall T, Riggins CW, Rister RS (eds.). Klein S, Rister RS (trans). (1998) The Complete German Commission E Monographs - Therapeutic Guide to Herbal Medicines. American Botanical Council, Austin, Texas. www.herbalgram.org.
Blumenthal M, Hall T, Goldberg A et al. (eds). (2003) The ABC Clinical Guide to Herbs. Austin, TX: American Botanical Council.
Bohn B, Nebe C, Birr C (1987) Flow-cytometric studies with Eleutherococcus senticosus extract as an immunomodulatory agent. Arzneim. Forsch. (Drug Res) 37: 1193-1196.
Bombardelli E. Morazzoni P (1995) Vitis vinifera L. Fitoterapia 66: 291-317.
Bradwein J, Zhou Y, Koszycki D, Shlik J (2000) A Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Effects of Gotu Kola (Centella asiatica) on Acoustic Startle Response in Healthy Subjects. J Clin Psychopharmacol 20:680-684.
Brekhman II, Dardymov IV (1969) New substances of plant origin which increase nonspecific resistance. Ann Rev Pharmacol 9: 419-430.
Brinkeborn RM, Shah DV, Degenring FH (1999) Echinaforce and other echinacea fresh plant preparations in the treatment of the common cold. Phytomedicine 6: 1-5.
Brown RP, Gerbarg PL, Ramazanov Z (2003) Rhodiola rosea - a phytomedicinal overview. HerbalGram 56: 40- 52.
Chen G (1995) Effects of JingShuiBao capsule on quality of life of patients with chronic heart fail ure. J Adm Trad Chin Med 5: (Suppl.) 40-43.
Coon JT, Ernst E (2002) Panax ginseng: a systematic review of adverse effects and drug interac tions. Drug Safety 25(5):323-44.
Court WE (2000) Ginseng: The Genus Panax. Amsterdam: Harwood Scientific Publishers.
Dharmananda S (2002) The Nature of Ginseng: Traditional Use, Modern Research, and the Ques tion of Dosage. HerbalGram 54:34-51.
Divi PU, Sharada AC, Solomon FE, Kamath MS (1992) In vivo growth inhibitory effect of Withania somnifera (ashwagandha) on a transplantable mouse tumor, Sarcoma 180. Ind J Exp Biol 30:
Diwan PV, Karwande I, Singh AK (1991) Anti-anxiety profile of manduk parni (Centella asiatica) in animals. Fitoterapia 62: 253-257.
Dold U, Edler L, Maurer HC, Müller-Wening D, Sakellariou B. Trendelenburg F, et al (1991) Krebszusatztherapie beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Georg Thieme Verlag, Stuttgart.
Dorn M (1989) Milderung grippaler Effekte durch ein pflanzliches Immunstimulans. Natur- und Ganzheitsmedizin 2: 314-319.
Dowling EA, Redondo DR, Branch JD et al. (1996) Effect of Eleutherococcus senticosus on sub maximal exercise performance. Med Sci Sports Exerc 28: 482-9.
Engels HJ, Said JM, Wirth JC (1996) Failure of chronic ginseng administration to affect work per formance and energy metabolism in healthy adult females. Nutr Res 16: 1295-1305.
Farrow JM, Leslie GB, Schwarzenbach FH (1978) The in vivo protective effect of a complex yeast preparation (Bio-Strath) against bacterial infections in mice. Medita (Solothurn) 8: 37-42.
Finelli A, Limberg R, Scheithe K (1998) Mistel-Lektin bei Patienten mit Tumorerkrankungen. Diagnostik und Therapie im Bild 1998: 2-5.
Foster S (1989) Goldenseal-Masking of Drug Tests From Fiction to Fallacy: an Historical Anomaly. HerbalGram 21:7,35.
Gabius HJ, Gabius S, Joshi SS, Koch B, Schroeder M, Manzke WM, Westerhausen M (1994) From ill-defined extracts to the immunomodulatory lectin: Will there be a reason for oncological application of mistletoe? Planta Med 60: 2-7.
Gervais C (1973) Profitable effect of a lactic yeast in nutrient-deficient Biafran children. Bull Soc Pathol Exot 66: 445-449.
Giles JT, Palat CT, Chien SH et al. (2000) Evaluation of echinacea treatment of the common cold. Pharmacotherapy 20: 690-7.
Grimm W, Müller HH (1999) A randomized controlled trial of the effect of fluid extract of Echinacea purpurea on the incidence and severity of colds and respiratory infections. Am J Med 106: 138-143.
Hajto T, Hostanka K, Frei K, Rordorf C, Gabius H-J (1990a) Increased secretion of tumor necrosis factor a, interleukin 1, und interleukin 6 by human mononuclear cells exposed to p-galacto side specific lectin from clinically applied mistletoe extract. Canc Res. 50: 3322.
Hajto T, Hostanka K, Gabius H-J (1989) Modulatory potency of the p-galactoside-specific lectin from mistletoe extract (Iscador) and the host defense system in vivo in rabbits and patients. Canc Res 49: 4803·
Hajto T, Hostanka K, Gabius H-J (1990b) Zytokine als Lectin-induzierte Mediatoren in der Misteltherapie. Therapeutikon 4: 136-145.
Hauser SP (1993) Mistel - Wunderkraut oder Medikament? Therapiewoche 43(3): 76-81.
Haustein KO (1998) Immuntherapeutika und Zytostatika. In: Schwabe U, Paffrath D (eds) Arznei verordnungs-Report '98. Springer Verlag, S. 326-331.
Hofecker G (1987) Physiologie und Pathophysiologie des Alterns. Oster Apoth Z 41: 443-450.
Hoheisel O, Sandberg M, Bertram S, Bulitta M, Schader M (1997) Echinagard treatment shortens the course of the common cold: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. European Journal of Clinical Research 9: 261-268.
Hyo-Won B, IL-Heok K, Sa-Sek, H, Byung-Hun H, Mun-Hae H, Ze-Hun K, Nak-Du K (1987) Roter Ginseng. Schriftenreihe des Staatlichen Ginseng-Monopolamtes der Republik Korea.
Ji BT, Chow W-H, Hsing AW, McLaughlin JK, Dai Q, Gao Y-T, Blot WJ (1997) Green tea consump tion and the risk of pancreatic and colorectal cancers. Int J Cancer 70: 255-258.
Joller PW, Menrad JM, Schwarz T et al. (1996) Stimulation of cytokine production via a special standardized mistletoe preparation in an vitro human skin bioassay. Arzneimittel- Forschung/Drug Res 46: 649-653.
Kaemmerer K, Fink J (1980) Untersuchungen von Eleutherococcus-Extrakt auf trophanabole Wirkungen bei Ratten. Der praktische Tierarzt 61: 748-753.
Kaemmerer K, Kietzmann M (1983) Untersuchungen über streßabschirmende Wirkungen von oral verabreichtem Zinkbacitracin bei Ratten. Zbl Vet Med A 30: 712-721.
Kiene H (1989) Klinische Studien zur Misteltherapie karzinomatöser Erkrankungen. Eine Übersicht. Therapeutikon 3: 347-353.
Kleijnen J, Knipschild P (1994) Mistletoe treatment for cancer. Review of controlled trials in humans. Phytomedicine 1: 255-260.
Knekt P, Jarvinen R, Seppiinen R, Heliiivaara M, Teppo L, Pukkala E, Aromaa A (1997) Dietary fla vonoids and the risk of lung cancer and other malignant neoplasms. Am J Epidemiol 146:
Kuppurajan K, Rajagopalan SS, Sitaramen R, Rajagopalan V, Janaki K, Revethi R, Venkataraghavan S (1980) Effect of ashwagandha (Withania somnifera Dunal) on the process of aging in human volunteers. J Res Ayurveda Siddha 1: 247-258.
Laerum OD, Iversen OH (1972) Reticuloses and epidermal tumors in hairless mice after topical skin applications of cantharidin and asiaticoside. Cancer Res 32: 1463-1469.
Lamm S, Shen Y, Pero RW (2001) Persistent response to pneumococcal vaccine in individuals sup plemented with a novel water soluble extract of Uncaria tomentosa, C-Med-100®. Phytomedicine 8(4):267-74.
Lovett EJ, Schnitzer B, Keren DF et al (1984) Application of flow cytometry to diagnostic patholo gy. Lab Invest 50: 115-140.
McGuffin M, Hobbs C, Upton R, Goldberg A (1997). Botanical Safety Handbook. CRC Press, Boca Raton, p. 26.
McKenna DJ (ed) (1998) Natural Supplements. Institute for Natural Products Research, Marine on St. Croix, Minnesota, unpaged.
Melchart D, Linde K, Worku F, Bauer R, Wagner H (1994) Immunomodulation with echinacea - a systematic review of controlled clinical trials. Phytomedicine 1: 245-254.
Melchart D, Linde K, Fischer P, Kaesmayr J (2001) Echinacea for preventing and treating the com- mon cold (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2001. Oxford: Update Software.
Mishra LC, Singh BB, Dagenais S (2000) Scientific Basis for the Therapeutic Use of Withania somnifera (Ashwagandha): A Review. Alternative Medicine Review 5:334-346.
Mitscher LA, Jung M, Shankel D, Dou J-H, Steele L, Pillai SP (1997) Chemoprotection: a review of the potential therapeutic antioxidant properties of green tea (Camellia sinensis) and certain of its constituents. Med Res Revs 17: 327-365.
Morris AC, Jacobs I, Kligerman TM (1996) No ergometric effect of ginseng ingestion. Int J Sport Nutr 6: 263-71.
Obermeier A (1980) Zur Analytik der Ginseng- und Eleutherococcusdroge. Dissertation Ludwig Maximilians- Universitat, Munich.
Palmer BV, Montgomery ACV, Monteiro JCMP (1978) Ginseng and mastalgia. Brit Med J 1: 284 (let ter).
Pichler WJ, Emmendorfer A, Peter HH et al. (1985) Analyse von T-Zell-Subpopulationen. Pathophysiologisches Konzept und Bedeutung für die Klinik. Schweiz med Wschr 115: 534-55
Piscoya J, Rodriguez Z, Bustamante SA, Okuhama NN, Miller MJS, and Sandoval (2001) Efficacy and safety of freeze-dried cat's claw in osteoarthritis of the knee: mechanisms of action of the species Uncaria guianensis. Inflammation Research 50:442-448
Ploss E (1988) Panax ginseng C.A. Meyer. Scientific report. Kooperation Phytopharmaka, Cologne.
Proksch A (1982) Über ein immunstimulierendes Wirkprinzip aus Echinacea purpurea. Disserta tion, Ludwig-Maximilians-Universitat, Munich.
Rabbani GH, Butler T, Knight et al. (1987) Randomized controlled clinical trial for diarrhea due to enterotoxigenic Escherichia coli and Vibrio cholerae. J Infect Dis 155: 979-984
Reinhard K-H (1997) Uncaria tomentosa (Willd.) DC. - cat's claw, un-a de gato oder Katzenkralle. Z Phytother 18: 112-121.
Ro HS, Lee SY, Han BH (1977) Studies on the lignan glycoside of Acanthopanax cortex. J Pharm Korea 21: 81-86.
Schmidt CH (1977) Unspezifische Steigerung der Phagozytoseaktivitaten von Peritoneal-Makro phagen nach oraler Gabe verschiedener Hefepraparationen. Dissertation, Freie Universität Berlin.
Schmidt U, Albrecht M, Schenk N (1990) Pflanzliches Immunstimulans senkt Häufigkeit grippaler Infekte. Plazebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit einem kombinierten Echinacea-Präparat mit 646 Studenten der Kölner Universität. Natur- und Ganzheitsmedizin 3: 277-282.
Schole J, Harisch G, Sallmann HP (1978) Belastung, Ernahrung und Resistenz. Parey, Hamburg Berlin.
Selye H (1946) The general adaptation syndrome and the disease of adaptation. J Clin Endocrinol 6: 117-130.
Sheng Y, Li L, Pero RW (2001) DNA repair enhancement of aqueous extracts of Uncaria tomentosa in a human volunteer study. Phytomedicine 8:275-282.
Shideman FE (1950) A review of the pharmacology and therapeutics of Hydrastis and its alka- loids, hydrastine, berberine, and canadine. Comm Nat Form Bull 18(102): 3-19.
Siegel RK (1979) Ginseng abuse syndrome: Problems with the panacea. JAMA 341:1614-5.
Siegel RK (1980) Ginseng and high blood pressure. J Am Med Assoc. 243: 32.
Sinai Y, Kaplan A, Hai Y et al. (1974) Enhancement of resistance to infectious disease by oral admi nistration of brewer's yeast. Infection Immunol. 9: 781-787.
Sonnenborn U, Proppert Y (1990) Ginseng (Panax ginseng C.A. Meyer). Z Phytotherapie 11: 35-49·
Spasov AA, Wikman GK, Mandrikov VB, Mironova IA, Neumoin VV (2000) A double-blind, placebo-controlled pilot study of the stimulating and adaptogenic effect of Rhodiola rosea SHR-5 extract on the fatigue of students caused by stress during an examination period with a repeated low-dose regimen. Phytomed 7: 85-89.
Steuer-Vogt MK, Bonkowsky V, Ambrosch P et al. (2001) The effect of an adjuvant mistletoe treat ment programme in resected head and neck cancer patients: a randomized controlled clinical trial. Eur J Cancer 37: 23-31.
Stimpel M, Proksch A, Wagner H et al (1984) Macrophage activation and induction of macrophage cytotoxicity by purified polysaccharide fractions from the plant Echinacea purpurea. Infect Immunity 46: 845-849.
Taylor JA, Weber W, Standish L, et al. (2003) Efficacy and safety of Echinacea in treating upper res piratory tract infections in children. JAMA 290:2824-30.
Upton R, Petrone C (eds) (1999) Astragalus Root: Analytical, quality control, and therapeutic monograph. American Herbal Pharmacopoeia, Santa Cruz, CA.
Upton R, Petrone C (eds) (2000) Ashwagandha Root: Analytical, quality control, and therapeutic monograph. American Herbal Pharmacopoeia, Santa Cruz, CA.
Upton R. (ed.) (2004). Echinacea purpurea Root (Echinacea purpurea (L.) Moench). Analytical, quality control, and therapeutic monograph. American Herbal Pharmacopoeia, Santa Cruz, CA.
Vogler BK, Pittler MH, Ernst E (1999) The efficacy of ginseng. A systematic review of randomised clinical trials. Eur J Clin Pharmacol 55: 567-75.
Wagner H, Jordan E (1986) Structure and properties of polysaccharides from Viscum album (L.) Oncology (Suppl 1): 8-15.
Wagner H, Jurcic K (1991) Immunologische Untersuchungen von pflanzlichen Kombinationspräparaten. Arzneim. Forsch (Drug Res) 41: 1072-1076.
Wagner H, Norr H, Winterhoff H (1994) Plant adaptogens. Phytomed 1: 63-76.
WHO monographs on selected medicinal plants, Vol.I. World Health Organisation, Geneva 1999, pp 168-82.
Williams M (1995) Immuno-protection against herpes simplex type II infection by eleutherococ cus root extract. Int J Altern Compl Med 13: 9-12.
Winther K, Ranlov C, Rein E, Mehlsen J (1997) Russian root (Siberian Ginseng) improves cogni tive functions in middle-aged people, whereas Ginkgo biloba seems effective only in the eld erly. J Neurol Sciences 150: S90.
Youn YS (1987) Analytisch vergleichende Untersuchungen von Ginsengwurzeln verschiedener Provenienzen. Dissertation, Freie Universität Berlin.
Zhang Z, Huang W, Liao S, Li J, Lui J, Leng F, Gong W, Zhang H, Wan L, Wu R, Li S, Luo H, Zhu F (1995) Clinical and laboratory studies of JingShuiBao in scavenging oxygen free radicals in eld erly senescent XuZheng patients. J Adm Chin Med 5 (Suppl.): 14-18.
Zhu J-S, Halpern GM, Jones K (1998) The scientific rediscovery of an ancient Chinese herbal med icine: Cordyceps sinensis part 1. J Alt Comp Med 4: 289-303.
Zorikow PS, Lyapustina TA (1974) Change in a concentration of protein and nitrogen in the repro ductive organs of hens under the effect of Eleutherococcus extract. Deposited DOC VINI, 732-774,58-63, ref Chem Abstracts 86 (1977) 119-732.
Bản PDF bên dưới là bản số hóa toàn văn của ấn bản 5, giữ nguyên bảng biểu, hình và các bảng liều.
Nguồn: Schulz, V., Hänsel, R., Blumenthal, M. (eds). Rational Phytotherapy: A Reference Guide for Physicians and Pharmacists, 5th ed. Springer, 2004. Bản dịch tiếng Anh: Terry C. Telger.
Về trang này: toàn văn chín chương được dịch từ bản tiếng Anh ấn bản 5; phần thân bài của mỗi chương được dịch trọn, danh mục tài liệu dẫn giữ nguyên tiếng Anh. Phần bình luận là chú giải của TaichiNOW, không thuộc về các tác giả. Các chương chưa hoàn tất được đánh dấu tường minh.
Miễn trừ y khoa: thông tin liều và chỉ định trong sách chỉ dành cho người có chuyên môn. Không tự dùng thảo dược theo liều trong sách mà không có thầy thuốc theo dõi.